Vedida

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2krát denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně) byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti jako rychlá a pravidelná absorpce, akumulace a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.
Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální
dávky z 200 mg 2krát denně na 300 mg 2krát denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUCτ).
Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se
dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací
dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné
expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů
nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému
stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění
při podávání dávky 2krát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se
u většiny jedinců dosáhne ke dni 6.
Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1–2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34% a AUCτ o 24 %.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.
Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky mozkomíšního
moku osmi pacientů v programu podávání v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (compassionate
use) prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů.
Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.
Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
Studie in vivo ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15–20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol metabolizovat slabě. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým
metabolismem vorikonazolu 3–5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že
expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4krát vyšší než
u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní
extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru 2krát vyšší expozici vorikonazolu, než jejich homozygotní
protějšky s extenzivním metabolismem.
Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.
Eliminace
Vorikonazol se metabolizuje v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě
močí.
Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.
Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce 200 mg dosahuje přibližně
hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem
hromadění ani vylučování vorikonazolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 %
a AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18–45). V téže studii nebyly mezi zdravými
staršími muži a zdravými staršími ženami (≥65 let) pozorovány významné rozdíly v hodnotách Cmax
a AUCτ.
V klinickém programu se neprováděly úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti
a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Úprava dávek podle pohlaví proto není nutná.
Starší pacienti
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥65 let) hodnota Cmax
o 61 % a hodnota AUCτ o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18–45 let). Mezi zdravými
staršími ženami (≥65 let) a zdravými mladými ženami (18–45 let) nebyly pozorovány žádné významné
rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ.
V terapeutických studiích se neprováděly úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah mezi
plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších pacientů
byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné úpravy dávek.
Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze
údajů získaných od 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let
a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní
dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2krát denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2krát denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2krát denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2krát denně byly hodnoceny
v jedné farmakokinetické studii s dospívajícími. U pediatrických pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.
Ze srovnání farmakokinetických údajů pediatrické a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná
celková expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná
s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové
expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2krát denně byly srovnatelné
s expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2krát denně. Předpokládaná
celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2krát denně byla
srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2krát denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg
poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Vyšší udržovací i.v. dávka u pediatrických pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační
kapacitu u pediatrických pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální
biologická dostupnost však může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou
tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.
Systémové expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než
u dospívajících/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy 12 až 14letí dospívající
s tělesnou hmotností méně než 50 kg mají užívat dětské dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (koncentrace kreatininu v séru
>2,5 mg/dl), dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A a B podle Childovy-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců
s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.
Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Childovy-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg
2krát denně, a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2krát denně, podobná.
Farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater nejsou k dispozici (stupeň C podle
Childovy-Pughovy klasifikace, viz body 4.2 a 4.4).