Vedida

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové deriváty.
ATC kód: J02AC03.
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické
14α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok
v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu
v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu.
Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým
enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.
Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům rodu Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata
a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současným antimykotickým
přípravkům omezená.
Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy rodu
Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy rodu Candida, včetně
C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C.
inconspicua a C. guilliermondii, druhy rodu Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a
druhy rodu Fusarium.
Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované případy
infekcí druhy rodu Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, druhy rodu
Cladosporium., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum
rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
druhy rodu Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a
druhy rodu Trichosporon, včetně T. beigelii.
In vitro aktivita vůči klinickým izolátům byla pozorována u druhů rodů Acremonium, Alternaria,
Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici
při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.
Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
rodů Curvularia a Sporothrix.
Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.
Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.
Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům rodu Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu proporcionálně vyšší než hodnoty
u izolátů k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle
hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).
EUCAST hraniční hodnoty
Candida a Aspergillus spp.
Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
≤S (citlivé) ˃R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh rodu Candida3 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh6 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy
jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů k
antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické
odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC
byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů a
jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých
klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je
zajištěna jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.
Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.
Infekce druhy Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům rodu Aspergillus. Účinnost a přínos
vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní
aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii u 277 pacientů s poruchou
imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací
dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg
každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce
200 mg každých 12 hodin. Medián délky trvání léčby vorikonazolem i.v. byl 10 dnů (rozmezí 2–dnů). Medián délky trvání léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou
vorikonazolu byl 76 dnů (rozmezí 2–232 dnů).
Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických nebo bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacientů
léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně
vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch
vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.
Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek
u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100%
mortalitou).
Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy
u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.
Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů
ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián délky trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze
byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC - Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací kandid z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby (EOT - End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení
léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva
pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.
V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT -
ukončení léčby nebo 2, 6 nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u vorikonazolu
a 71 % v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu.
Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna
v následující tabulce.
Časový okamžik Vorikonazol (n=248) Amfotericin B → flukonazol
(n=122)
EOT - ukončení léčby 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po EOT 104 (42 %) 51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy rodu Candida
Studie byly provedena u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem rodu
Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla předchozí
antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšnou odpověď zaznamenalo 24 pacientů (případů úplné odpovědi, 9 případů částečné). U druhů rezistentních na flukonazol jiných než C. albicans
byl pozorován úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C. krusei (úplná odpověď) a u 6/8 vyvolaných
C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch klinické účinnosti hovořilo i omezené
množství údajů o citlivosti.
Infekce způsobené druhy rodů Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:
Druhy rodu Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u (6 úplných, 10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum a u 2 (obě
částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů s infekcí způsobenou více než jedním mikroorganismem včetně
druhů Scedosporium.
Druhy rodu Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno
vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin, a 3 měli
diseminované infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika
mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou.
Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď netolerovala nebo byla vůči ní refrakterní.
Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii u dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned
po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.
V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cílové parametry studie:
Cílové parametry studie Vorikonazol
n = Itrakonazol
n = Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
P-hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %; 25,1 %)** 0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %; 24,2 %)** 0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů
profylaxe hodnoceným
lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %; 23,5 %) 0,Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %; 7,4 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne
(1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %; 1,6 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne
(0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %; 1,3 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %; 0,2 %) 0,* Primární cíl studie
** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci
V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cílový parametr
studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML respektive myeloablativními přípravnými režimy:
AML
Cílové parametry studie Vorikonazol
(n = 98)
Itrakonazol
(n = 109)
Rozdíl v procentuálních podílech
a 95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %; 2,4 %) **
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***
* Primární cílový parametr studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci
Myeloablativní přípravné režimy
Cíle studie Vorikonazol
(n=125)
Itrakonazol
(n=143)
Rozdíl v procentuálních podílech a 95%
interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %; 2,7 %) **
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %; 31,7 %)***
* Primární cílový parametr studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití 5% hladiny
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci
Sekundární profylaxe IMI - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
u dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po
HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu,
kandidózu a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace
MITT 95,5 dní.
Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.
Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo
o relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce
činila 70,0 % (28/40).
Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž
164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.
Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení účinku na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu
a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty od výchozí hodnoty v QTc po 800,
1200 a 1600 mg dávce vorikonazolu byly 5,1; 4,8 respektive 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu
ms. Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl
zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.
Pediatrická populace
Ve dvou prospektivních otevřených nesrovnávacích multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 do <18 let. Jedna studie zahrnovala
31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující
buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů
s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve
věku od 2 do <12 let činila 40 % (2/5) a u dospívajících ve věku od 12 do <18 let 77,8 % (7/9). U pacientů
s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální
odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí
ve věku od 2 do <12 let a 62,5 % (5/8) u dospívajících ve věku od 12 do <18 let.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
V 10 terapeutických studiích byl medián průměrných a maximálních plazmatických koncentrací
u jednotlivých subjektů ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 4380 ng/ml)
respektive 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml). Pozitivní souvislost mezi
středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností
v terapeutických studiích nebyla nalezena a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán.
Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.