Vargatef

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz,ATC kód:L01EXMechanismus účinku
Nintedanib je trojitý inhibitor angiokináz, který blokuje aktivitu kináz receptorů vaskulárního
endoteliálního růstového faktoru fibroblastového růstového faktoru těchto receptorůpro adenosintrifosfát proliferaci a přežití endoteliálních stejně jako perivaskulárních buněk svalovinytyrosinkinázy specifické pro lymfocyty Farmakodynamické účinky
Nádorová angiogeneze je klíčovým rysem, který přispívá k růstu nádorů, jejich progresi a tvorbě
metastáz, přičemž k jejímu spuštění dochází převážně uvolněním proangiogenních faktorů
vylučovaných nádorovou buňkou perivaskulární buňky hostitele podporovaly dodávání kyslíku a živin cévním systémem hostitele.
Vpředklinických modelech onemocnění nintedanib, použitý samostatně, účinně narušil tvorbu a
udržování cévního systému nádoru, což vedlo k inhibici růstu a následně zastavení růstu nádoru.
Obzvláště léčba xenograftů nádorů nintedanibem vedla k rychlému poklesu hustoty mikrocév
vnádoru, poklesu pokrytí cév pericytya poklesu perfuze nádoru.
Měření pomocí dynamické kontrastní magnetické rezonance účinek nintedanibu u lidí. Nebyl zřetelně závislý na dávce, avšak většina odpovědí byla zjištěna při
dávce ≥200mg. Logistická regrese odhalila statisticky významnou souvislost mezi antiangiogenním
účinkem a expozicí nintedanibu. Účinky na DCE-MRI byly zřetelné 24-48 hodin po užití první dávky
léčivého přípravkua při kontinuální léčbě po dobu několika týdnů přetrvávaly nebo došlo i k jejich
nárůstu. Nebyla zjištěna korelace mezi DCE-MRI odpovědí a následným klinicky významným
snížením velikosti cílové leze, avšak DCE-MRI odpověď byla spojená se stabilizací onemocnění.
Klinická účinnost abezpečnost
Účinnost v pivotnístudii fáze 3 LUME-LungÚčinnost a bezpečnost přípravku Vargatefbyla zjišťována u 1314 dospělých pacientů s lokálně
pokročilým, metastatickým nebo rekurentním NSCLC po jedné předchozí linii chemoterapie.
„Lokálně rekurentní“ bylo definováno jako lokální rekurence nádoru bez metastáz při vstupu do
klinického hodnocení.Do studie bylo zařazeno 658 pacientů Pacienti byli randomizováni vkombinaci se 75mg/m2docetaxelu intravenózněkaždých 21 dnů dvakrát denně v kombinaci se 75mg/m2docetaxelu každých 21 dnů stratifikována dle výkonnostního indexuEastern Cooperative Oncology Grouppředléčby bevacizumabem Charakteristiky pacientů byly mezi oběma léčebnými rameny vyvážené jak v celé populaci, tak
vpodskupinách dle histologie. 72,7% pacientův celé populacibyli muži. Většina pacientů byla jiné
než asijské rasy nebo 1 vstupu do klinického hodnocenístabilní mozkové metastázy a 3,8% bylo po předchozí léčbě
bevacizumabem.
Stadium onemocnění pacientů zařazených do studie LUME-Lung1 bylo určeno v době diagnózy za
použití 6. nebo 7. vydání Union Internationale Contre le Cancer on Cancer pacientů ve stadiu onemocnění IIIB a 61,6% pacientů ve stadiu onemocnění IV. 9,2% pacientů
vstoupilo dle výchozího hodnocení do klinického hodnocenís lokálně rekurentním stadiem
onemocnění. V celkové populaci bylo 15,8% pacientů ve stadiu onemocnění < IIIB/IV, 15,2%
pacientů ve stadiu onemocnění IIIB a 69,0% pacientů ve stadiu onemocnění IV.
5,8% pacientů s adenokarcinomem vstoupilo dle výchozího hodnocení do klinického hodnocení
slokálně rekurentním stadiem onemocnění.
Primárním cílovým parametrembylo přežití bez progrese onemocnění PFSsekundárním cílovým parametrem. Dalšími účinnostními cíli byla objektivní odpověď,kontrola
onemocnění, změna velikosti nádoru a se zdravím spojená kvalita života.
Přidánínintedanibu k docetaxelu vedlo v celkové populaci ke statisticky významnému snížení rizika
progrese nebo úmrtí stanoveného nezávislou posuzovací komisío 21% PFS v době závěrečné analýzy OS. Analýzacelkového přežití v celkové populaci nedosáhla statistické
významnosti Je třeba vzít v úvahu, že předem naplánované analýzy podle histologie prokázaly statisticky významný
rozdíl v celkovém přežití mezi léčebnými rameny pouzeu populace s adenokarcinomem Jak je uvedeno v tabulce 4, přidání nintedanibu k docetaxelu vedlo v celkové populaci ke statisticky
významnému snížení rizika progrese nebo úmrtí, a to o 23% u populace s adenokarcinomem 0,77; 95% CI: 0,62-0,96změna velikosti nádoru, došlo v souladu s tímto pozorováním k významnému zlepšení.
Tabulka 4:Výsledky účinnosti klinického hodnoceníLUME-Lung1 pro pacienty s histologicky
potvrzeným adenokarcinomem
Vargatef+DocetaxelPlacebo+Docetaxel
Přežití bez progrese onemocnění Počet pacientů Počet úmrtí nebo progresí Počet pacientů Počet úmrtí nebo progresí 2D.ÁDOŘ t+gSCSSSI
2D.ÁDOŘ t+SC/≥≥S
0UHÁýHÁú ÁZ.DÍT Б+ъ°o≥C≥koSC-≥ 2D.ÁDOŘ t°SCSSSe
Celkové přežití Počet pacientů Počet úmrtí* Primární analýza PFS na základě 713 zjištěných PFS příhod dle hodnocení IRC vcelkové ITT
populaci**Stratifikováno podle výchozího indexu ECOG PS období ***Analýza OS a následná analýza PFS provedená poté, co sev celkové ITT populacivyskytlo případů úmrtí +Odds ratio a hodnota p byly získányz logistického regresního modelu upraveného dle výchozího
indexu ECOG °Upravený průměr nejlepší % změny od výchozího stavu a hodnota p vycházející z ANOVA
modelu upraveného dle výchozího indexu ECOG PS výchozím období U pacientů s adenokarcinomem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch léčby
nintedanibem s docetaxelem se 17% snížením rizika úmrtí OS 2,3 měsíce Obrázek 1:Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s histologicky potvrzeným
adenokarcinomem dle léčebné skupiny ve studii LUME-LungPředem definovanéhodnocení bylo provedeno u populace pacientů s adenokarcinomem, kteří
vstoupili do klinickéhohodnocenís obzvláště špatnou prognózou léčby, konkrétně pacientů, u kterých
došlo v průběhu nebo krátce po léčbě 1. linie, podané před vstupem do klinického hodnocení,
kprogresi. Do této populace patřili pacienti s adenokarcinomem, u kterých byla ve výchozím období
identifikována progrese, a kteří vstoupili do klinického hodnoceníméně než 9 měsíců od zahájení
léčby první linie. Léčba těchto pacientů nintedanibem v kombinaci s docetaxelem snížila riziko úmrtí
o 25% v porovnání s placebem s docetaxelem se zlepšil o 3 měsíce sadenokarcinomem, kteří progredovali a vstoupili do klinického hodnocení≥ 9měsíců od zahájení
první linie léčby, nedosáhl rozdíl statistické významnosti Podíl pacientů s adenokarcinomem ve stadiu < IIIB/IV při diagnóze byl nízký a mezi léčebnými
skupinami vyvážený OS byl u těchto pacientů 1,24 nicméně malý, nebyla přítomna žádnávýznamná interakce a CI byl široký a zahrnoval HR pro OS
celkovépopulace s adenokarcinomem.
Kvalita života
Léčba nintedanibemvýznamně nezměniladobu do zhoršení předdefinovaných příznaků kašle,
dušnosti a bolesti, ale vedlak významnému zhoršení na škále příznaků průjmu. Celkový přínos léčby
nintedanibem však neměl negativní vliv na kvalitu života hodnocenou pacienty.
Vliv na QT interval
QT/QTc byl měřen a analyzován ve specifickém klinickém hodnocenísrovnávajícímmonoterapii
nintedanibem s monoterapií sunitinibem u pacientů s karcinomem ledvinové buňky. V tomto
klinickém hodnoceníneprodlužovaly jednotlivé perorální dávky 200mgnintedanibu ani opakované
perorální dávky 200mgnintedanibu podávané dvakrát denně po dobu 15dnů QTcF interval. Nebyla
Počet pacientů v riziku
Me
diá
n M
edi
án
ěsí
ce)
Placebo
Nintedanib
B%
&/B'
.6C$*P
Q&6 MFB63+$PB2:$Placebo
Nintedanib
52,7 %
44,7 %
25,7 %
19,1 %
ČasMedián P
av
děp
od
ob
no
st p
řež
ití
)
však provedena žádná důkladná studie QT intervalu s nintedanibem podávaným v kombinaci
sdocetaxelem.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Vargatef uvšech podskupin pediatrické populace unemalobuněčného karcinomu plic