Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety
Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety
Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

mg/160 mg/12,5 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas), valsartanum 160 mg
a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
mg/160 mg/25 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas), valsartanum 160 mg
a hydrochlorothiazidum 25 mg.
10 mg/160 mg/12,5 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas), valsartanum 160 mg
a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
10 mg/160 mg/25 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas), valsartanum 160 mg
a hydrochlorothiazidum 25 mg.
10 mg/320 mg/25 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas), valsartanum 320 mg
a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

mg/160 mg/12,5 mg:
Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým znakem K1 na jedné straně tablety,
rozměry přibližně 13 × 8 mm.
mg/160 mg/25 mg:
Světle žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým znakem K3 na jedné straně tablety,
rozměry přibližně 13 × 8 mm.
10 mg/160 mg/12,5 mg:
Růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým znakem K2 na jedné straně tablety, rozměry
přibližně 13 × 8 mm.
10 mg/160 mg/25 mg:
Hnědo-žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým znakem K4 na jedné straně tablety,
rozměry přibližně 13 × 8 mm.
10 mg/320 mg/25 mg:
Hnědo-červené, oválné, bikonvexní potahované tablety, rozměry přibližně 18 × 9 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE




4.1 Terapeutické indikace

Substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak je uspokojivě
kontrolován kombinací amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu (HCT), podávanou pomocí
jednosložkových přípravků, nebo pomocí dvousložkového a jednosložkového přípravku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Valtricom je jedna tableta denně, užívaná nejlépe ráno.

Před převedením na přípravek Valtricom mají být pacienti kompenzováni na stálých dávkách
monokomponentních přípravků užívaných ve stejný čas. Dávka přípravku Valtricom má být stanovena na
základě dávek jednotlivých složek kombinace v době převádění.

Maximální doporučená dávka přípravku Valtricom je 10 mg/320 mg/25 mg.

Speciální populace

Porucha funkce ledvin

S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Valtricom kontraindikován u pacientů s anurií
(viz bod 4.3) a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (hodnota glomerulární filtrace (GFR)
< 30 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava počáteční dávky
(viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

S ohledem na obsah valsartanu je přípravek Valtricom kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy je
maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg, a proto není přípravek Valtricom pro tuto skupinu
pacientů vhodný (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater
nebyla stanovena doporučená dávka amlodipinu. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí
(viz bod 4.1) s poruchou funkce jater na přípravek Valtricom musí být podán kombinovaný přípravek
s nejnižší dostupnou dávkou amlodipinu.

Srdeční selhání a ischemická choroba srdeční

Existuje omezená zkušenost s užíváním přípravku Valtricom, zvláště v maximální dávce, u pacientů se
srdečním selháním nebo ischemickou chorobou srdeční. U pacientů se srdečním selháním a ischemickou
chorobou srdeční se doporučuje opatrnost, především při užití maximální dávky přípravku Valtricom,
10 mg/320 mg/25 mg.

Starší pacienti (65 let nebo více)

U starších pacientů je doporučena opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, především při
užití maximální dávky přípravku Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg, protože dostupná data pro tuto skupinu
pacientů jsou omezená. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na přípravek
Valtricom musí být podán kombinovaný přípravek s nejnižší dostupnou dávkou amlodipinu.

Pediatrická populace

Užívání přípravku Valtricom u pediatrické populace (pacienti mladší 18 let) v indikaci esenciální



hypertenze není relevantní.

Způsob podání
Perorální podání.

Přípravek Valtricom je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.

Tablety se polykají celé, zapíjejí se trochou vody, a to ve stejný čas každý den, nejlépe ráno.

4.3 Kontraindikace

- Hypersensitivita na léčivé látky, jiné deriváty sulfonamidů, dihydropyridinové deriváty, nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.
- Těžká porucha funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m2), anurie a dialyzovaní pacienti.
- Souběžné užití amlodipinu/valsartanu/hydrochlorothiazidu s přípravky obsahujícími aliskiren
u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73m2)
(viz body 4.5 a 5.1).
- Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie.
- Těžká hypotenze.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce levokomorového odtoku (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a aortální
stenóza vysokého stupně).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí objemu
Nadměrná hypotenze, včetně ortostatické hypotenze, byla v kontrolované studii na pacientech se středně
těžkou až těžkou nekomplikovanou hypertenzí pozorována u 1,7 % pacientů léčených maximální dávkou
amlodipinu/valsartanu/hydrochlorothiazidu (10 mg/320 mg/25 mg) ve srovnání s 1,8 % pacientů
léčených kombinací valsartan/hydrochlorothiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % léčených kombinací
amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) a 0,2 % léčených kombinací hydrochlorothiazid/amlodipin
(25 mg/10 mg).

U pacientů s deplecí sodíku a/nebo u pacientů s hypovolemií, jako například pacienti dostávající vysoké
dávky diuretik, se může vyskytnout symptomatická hypotenze po zahájení léčby
amlodipinem/valsartanem/hydrochlorothiazidem. Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid má být
užíván pouze po úpravě hladiny sodíku a/nebo hypovolemie.

Jestliže se u pacienta užívajícího amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid objeví nadměrná hypotenze,
má být uložen do polohy vleže, a pokud je to nutné, má dostat intravenózní infuzi fyziologického
roztoku. Jakmile je krevní tlak stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.

Změny sérových elektrolytů

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

V kontrolované studii amlodipinu/valsartanu/hydrochlorothiazidu se u mnoha pacientů opačné účinky
320 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu na sérovou hladinu draslíku přibližně vyrovnaly.
U jiných pacientů mohl být dominantní jeden či druhý účinek. Pravidelné stanovení sérových elektrolytů
má být prováděno ve vhodných intervalech k detekci elektrolytové nerovnováhy.




Pravidelné stanovení elektrolytů a především draslíku v séru má být prováděno ve vhodných intervalech
tak, aby byla detekována možná elektrolytová nerovnováha, a to zvláště u pacientů s jinými rizikovými
faktory, jako jsou zhoršená funkce ledvin, léčba jinými léčivými přípravky nebo anamnéza elektrolytové
nerovnováhy v minulosti.

Valsartan

Souběžné použití s doplňky stravy obsahující kalium, kalium šetřícími diuretiky, náhražkami soli
obsahujícími kalium nebo jinými léčivými přípravky, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.),
není doporučeno. Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby.

Hydrochlorothiazid

Léčba amlodipinem/valsartanem/hydrochlorothiazidem má být zahájena pouze po úpravě hypokalemie
a hypomagnesemie. Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hypokalemie nebo zhoršit již existující
hypokalemii. U pacientů se zvýšenou ztrátou draslíku, například s nefropatiemi se ztrátami solí a prerenální
(kardiogenní) poruchou funkce ledvin, má být podávána thiazidová diuretika s opatrností. Pokud se během
léčby hydrochlorothiazidem vyvine hypokalemie, má být podávání kombinace
amlodipinu/valsartanu/hydrochlorothiazidu přerušeno až do dosažení stabilní korekce hladiny draslíku.

Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hyponatremie a hypochloremické alkalózy nebo zhoršit již
existující hyponatremii. Byla pozorována hyponatremie doprovázená neurologickými příznaky (nauzea,
progresivní dezorientace, apatie). Léčba hydrochlorothiazidem má být zahájena pouze po úpravě již
existující hyponatremie. V případě závažné nebo rychlé hyponatremie, vyvíjející se během léčby kombinací
amlodipinu/valsartanu/hydrochlorothiazidu, má být léčba přerušena, dokud nedojde k normalizaci natremie.

U všech pacientů léčených thiazidovými diuretiky má být pravidelně monitorována hladina elektrolytů,
zejména draslíku, sodíku a hořčíku.

Porucha funkce ledvin

Thiazidová diuretika mohou u pacientů s chronickým onemocněním ledvin vyvolat azotemii. Při léčbě
kombinací amlodipinu/valsartanu/hydrochlorothiazidu je u pacientů s poruchou funkce ledvin doporučeno
pravidelné monitorování sérových elektrolytů (včetně draslíku), kreatininu a kyseliny močové. Kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin,
anurií nebo u pacientů podstupujících dialýzu (viz bod 4.3).

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) není nutná úprava
dávky kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid.

Stenóza renální arterie

Kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid má být používána s opatrností při léčbě hypertenze
u pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie
u solitérní ledviny, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů může dojít k nárůstu hladiny močoviny v krvi
a kreatininu v séru.

Transplantace ledvin

Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
pacientům po nedávné transplantaci ledvin.

Porucha funkce jater

Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu



a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší, doporučená dávka u těchto pacientů nebyla stanovena.
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka
80 mg valsartanu, z tohoto důvodu není kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid vhodná pro tuto
skupinu pacientů (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Angioedém

U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který způsobuje
obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto pacientů již
prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně ACE inhibitorů. Pokud se objeví angioedém, léčba
kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid má být okamžitě přerušena a přípravek nemá být znovu
podáván.

Srdeční selhání a ischemická choroba srdeční/stav po infarktu myokardu

U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice renin- angiotensin-
aldosteronového systému. Léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotensinových receptorů byla u pacientů
s těžkým srdečním selháním, jejichž funkce ledvin závisí na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového
systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotémií a (vzácně) akutním selháním ledvin a/nebo
úmrtím. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem. Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po
infarktu myokardu má vždy zahrnovat posouzení funkce ledvin.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním
neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association Classification) byl amlodipin
spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory nesignifikantnímu rozdílu v incidenci zhoršení
srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se srdečním
selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Opatrnost se doporučuje u pacientů se srdečním selháním a ischemickou chorobou srdeční, především při
použití maximální dávky kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid, 10 mg/320 mg/25 mg,
protože pro tuto skupinu pacientů jsou dostupná jen omezená data.

Stenóza aortální a mitrální chlopně

Jako u všech ostatních vasodilatačních přípravků je u pacientů s mitrální stenózou nebo signifikantní aortální
stenózou, která není vysokého stupně, zapotřebí zvláštní opatrnosti.

Těhotenství

Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není
pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující
těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní
profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů
receptoru angiotensinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby
(viz body 4.3 a 4.6).

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nemají být léčeni valsartanem, antagonistou angiotensinu II,
protože jejich renin-angiotensinový systém není aktivován. Proto není užívání kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid u této skupiny pacientů doporučeno.

Systémový lupus erythematodes




U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace či aktivace systémového
lupus erythematodes.

Jiné metabolické poruchy

Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukosovou toleranci a zvýšit sérové
hladiny cholesterolu, triacylglycerolů a kyseliny močové. U diabetických pacientů může být zapotřebí
úprava dávek insulinu či perorálních antidiabetik.

S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
kontraindikována u symptomatické hyperurikemie. Hydrochlorothiazid může zvýšit sérové hladiny
kyseliny močové v důsledku snížené clearance kyseliny močové a může způsobit nebo zhoršit hyperurikemii
stejně jako vyvolat dnu u vnímavých pacientů.

Thiazidy snižují exkreci vápníku močí a mohou způsobovat intermitentní a mírnou elevaci sérových hladin
vápníku bez přítomnosti známých poruch metabolismu vápníku. Kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid je kontraindikována u pacientů s hyperkalcemií a má být užívána
pouze po úpravě již existující hyperkalcemie. Podávání kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
má být přerušeno, pokud se během léčby vyvine hyperkalcemie. Sérové hladiny vápníku mají být během
léčby thiazidy pravidelně monitorovány. Výrazná hyperkalcemie může být průkazem skryté
hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.

Fotosenzitivita

Při léčbě thiazidovými diuretiky byly popsány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během léčby
kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid objeví fotosenzitivita, doporučuje se léčbu přerušit.
Pokud je opětovné podání diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před
sluncem a umělým UVA zářením.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální
efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky
zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během hodin až týdnů po
zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární
léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je
třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního
glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Obecné

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu k jiným antagonistům receptoru
pro angiotensin II. Hypersenzitivní reakce vůči hydrochlorothiazidu je pravděpodobnější u pacientů
s alergiemi a astmatem.

Starší osoby (65 let a starší)

U starších jedinců je doporučena opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, a to především
při použití maximální dávky kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid, 10 mg/320 mg/25 mg,
protože dostupná data v této skupině pacientů jsou omezená.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že souběžné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin).
Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro



angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. ACE
inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů s diabetickou
nefropatií.

Nemelanomové kožní nádory

Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy
(SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotosenzitivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporučena
možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření a v případě
expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně
histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří
v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně
syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až
hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení funkce plic
a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Valtricom vysadit a podat vhodnou
léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu
vyskytl ARDS.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pro kombinaci amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid nebyly provedeny žádné formální studie interakcí
s jinými léčivými přípravky. V tomto bodu jsou proto uvedeny pouze informace o interakcích s jinými
léčivými přípravky, které jsou známé pro jednotlivé léčivé látky přípravku.

Je nicméně důležité vzít v potaz, že kombinaci amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid může zvyšovat
hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.

Souběžné podávání se nedoporučuje

Jednotlivá složka
kombinace
amlodipin/valsartan
/hydrochlorothiazid
Známá interakce
s následujícími
látkami
Vliv interakce s jinými léčivými přípravky

Valsartan and HCT Lithium Při souběžném podávání lithia s ACE inhibitory,
antagonisty receptorů pro angiotensin II včetně
valsartanu nebo thiazidů, bylo popsáno
reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru



a jeho toxické účinky. Riziko toxicity s kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid může být
pravděpodobně dále zvýšeno tím, že thiazidy
snižují renální clearance lithia. Při souběžném
užívání se proto doporučuje pečlivé sledování
hladiny lithia.
Valsartan Kalium šetřící
diuretika, doplňky
stravy obsahující
kalium, náhražky
solí obsahující
kalium a jiné látky,
které mohou
zvyšovat hladiny
draslíku
Jestliže je považováno za nezbytné předepisovat
léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny draslíku,
v kombinaci s valsartanem, doporučuje se časté
monitorování hladin draslíku v plazmě.
Amlodipin Grapefruit nebo
grapefruitová šťáva
Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo
grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože
u některých pacientů může být zvýšena biologická
dostupnost, což vede k zvýšení účinku snižování
krevního tlaku.

Souběžné podávání, které vyžaduje opatrnost

Jednotlivá složka
kombinace
amlodipin/valsartan
/hydrochlorothiazid
Známá interakce
s následujícími
látkami
Vliv interakce s jinými léčivými přípravky
Amlodipin Inhibitory
CYP3A4 (např.
ketokonazol,
itrakonazol,
ritonavir)
Souběžné podávání amlodipinu se silnými nebo
středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako
erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může významně zvýšit expozici
amlodipinu. Klinické důsledky těchto
farmakokinetických odchylek mohou být výraznější
u starších jedinců. Může být proto nutné pacienty
klinicky sledovat a dávku upravit.
Induktory CYP3A(antiepileptika,
[např.
karbamazepin,
fenobarbital,
fenytoin,
fosfenytoin,
primidon],
rifampicin, třezalka
tečkovaná
[Hypericum
perforatum])
Při souběžném podávání se známými induktory
CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné
léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat
krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.
Simvastatin Souběžné podávání opakovaných dávek 10 mg
amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77%
zvýšení expozice simvastatinu oproti podávání
samotného simvastatinu. U pacientů léčených
amlodipinem se doporučuje omezit dávky
simvastatinu na 20 mg denně.
Dantrolen (infuze) U zvířat byly po podání verapamilu



a intravenózního dantrolenu pozorovány letální
ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps
v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného
rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů
náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během
léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému
podání blokátorů kalciového kanálu jako je
amlodipin.
Valsartan a HCT Nesteroidní
protizánětlivé
přípravky
(NSAID), včetně
selektivních
inhibitorů
cyklooxygenázy (COX-inhibitorů),
acetylsalicylová
kyselina (> g/den), neselektivní
NSAID
NSAID mohou oslabit antihypertenzní účinek
antagonistů angiotensinu II a hydrochlorothiazidu,
jestliže jsou podávány souběžně. Navíc souběžné
podání kombinace
amlodipinu/valsartanu/hydrochlorothiazide a
NSAID může vést ke zhoršení renálních funkcí a ke
zvýšení hladiny draslíku v séru. Z tohoto důvodu se
na začátku léčby doporučuje monitorování
renálních funkcí, stejně jako adekvátní hydratace
pacienta.
Valsartan Inhibitory
membránového
přenašeče (rifampicin,
cyklosporin) nebo
efluxního transportéru
(ritonavir)
Výsledky z in vitro studie na lidské jaterní tkáni
naznačují, že valsartan je substrátem jaterního
přenašeče OATP1B1 a jaterního efluxního
transportéru MRP2. Souběžné podávání inhibitorů
přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního
transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou
expozici k valsartanu.
HCT Alkohol, barbituráty
nebo narkotika
Souběžné podávání thiazidových diuretik s látkami,
které mají vliv na snížení krevního tlaku (např.
snížením činnosti sympatické centrální nervové
soustavy nebo přímou vasodilatací) může
potencovat ortostatickou hypotenzi.
Amantadin Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou
zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu.
Anticholinergní
látky a jiné léčivé
přípravky
ovlivňující motilitu
žaludku
Biologická dostupnost thiazidových diuretik může
být zvýšena anticholinergními látkami (např.
atropin, biperiden), zřejmě v důsledku snížené
gastrointestinální motility a rychlosti
vyprazdňování žaludku. Naopak se přepokládá, že
prokinetika, jako je cisaprid, mohou snížit
biologickou dostupnost thiazidových diuretik.
Antidiabetika (např.
insulin a perorální
antidiabetika)
Thiazidy mohou změnit glukosovou toleranci.
Úprava dávky antidiabetika může být nezbytná.
Metformin Metformin má být používán pouze s opatrností
kvůli riziku laktázové acidózy vyvolané možným
funkčním renálním selháním spojeným
s hydrochlorothiazidem.
Betablokátory a
diazoxid
Souběžné použití thiazidových diuretik, včetně
hydrochlorothiazidu, s betablokátory může zvýšit
riziko hyperglykemie. Thiazidová diuretika, včetně
hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat
hyperglykemizující účinek diazoxidu.
Cyklosporin Souběžná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko



hyperurikemie a komplikací typu dny.
Cytotoxické látky Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou
snižovat renální exkreci cytotoxických látek (např.
cyklofosfamid, methotrexát) a potencovat tak jejich
myelosupresivní účinek.
Digitalisové glykosidy Thiazidy indukovaná hypokalemie či
hypomagnezemie se mohou objevit jako nežádoucí
účinky zvyšující výskyt srdečních arytmií
způsobených digitalisem.
Jodové kontrastní
látky
V případě diuretiky indukované dehydratace
existuje zvýšené riziko akutního renálního selhání,
především u vysokých dávek jodových přípravků.
Pacienti mají být před podáním rehydratováni.
Iontoměniče Absorpce thiazidových diuretik, zahrnujících
hydrochlorothiazid je snížena kolestyraminem nebo
kolestipolem. To by mohlo vést k subterapeutickým
účinkům thiazidových diuretik. Nicméně střídání
dávek hydrochlorothiazidu a pryskyřice tak, že
hydrochlorothiazid je podán minimálně 4 hodiny
před a 4 - 6 hodin po podání pryskyřic, má
teoreticky minimalizovat interakci.
Léčivé přípravky
ovlivňující sérovou
hladinu draslíku
Hypokalemizující účinky hydrochlorothiazidu
mohou být zesíleny souběžným podáním kalium-
deplečních diuretik, kortikosteroidů, laxativ,
adrenokortikotropního hormonu (ACTH),
amfotericinu, karbenoxolonu, penicilinu G
a derivátů kyseliny salicylové nebo antiarytmik.
Pokud jsou tyto léčivé přípravky předepisovány
spolu s kombinací amlodipin /valsartan
/hydrochlorothiazid, doporučuje se monitorování
sérových hladin draslíku.
Léčivé přípravky
ovlivňující sérovou
hladinu sodíku
Hyponatremické účinky diuretik mohou být zesíleny
souběžným podáním léčivých přípravků, jako jsou
antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika, atd.
Opatrnost se doporučuje při dlouhodobém podávání
těchto léčivých přípravků.
Léčivé přípravky,
které mohou
vyvolat torsades de
pointes
Vzhledem k riziku hypokalemie má být
hydrochlorothiazid podáván s opatrností se
souběžným podáváním léčivých přípravků, které
mohou vyvolat torsades de pointes, zejména
antiarytmik třídy Ia a III a některých antipsychotik.
Léčivé přípravky
používané k léčbě
dny (probenecid,
sulfinpyrazon a
allopurinol)
Může být zapotřebí úprava dávky urikosurik,
protože hydrochlorothiazid může zvyšovat sérové
hladiny kyseliny močové. Zvýšení dávky
probenecidu a sulfinpyrazonu může být též
zapotřebí.
Souběžné podávání thiazidových diuretik, včetně
hydrochlorothiazidu, může zvýšit incidenci
hypersenzitivity k allopurinolu.
Metyldopa Existují izolovaná hlášení výskytu hemolytické
anemie vyskytující se při souběžném podávání
hydrochlorothiazidu a metyldopy.
Nedepolarizující
periferní
myorelaxancia
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, potencují
účinek derivátů kurare.




(např. tubokuranin)
Další
antihypertensiva
Thiazidy zvyšují antihypertenzní účinky dalších
antihypertenziv (např. guanetidinu, methyldopy,
betablokátorů, vasodilatancií, blokátorů kalciových
kanálů, ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro
angiotensin (ARB) a přímých reninových inhibitorů
(DRI).
Vasopresorické aminy
(např. noradrenalin,
adrenalin)
Hydrochlorothiazid může snížit účinky
vazopresorických aminů jako je norandrenalin.
Klinický význam tohoto účinku je nejasný a není
dostatečný k vyloučení jejich užití.
Vitamín D a soli
vápníku
Podávání thiazidových diuretik, včetně
hydrochlorothiazidu, spolu s vitamínem D nebo
solemi vápníku může potencovat vzestup sérových
hladin vápníku. Souběžné podávání thiazidových
diuretik může vést k hyperkalcemii u pacientů se
sklonem k hyperkalcemii (např. u hyperparatyreózy,
malignity nebo vitamínem D zprostředkovaných
stavů) zvýšením tubulární reabsorpce vápníku.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) pomocí ARB, ACE inhibitorů nebo
aliskirenu

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu je spojena
s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu během těhotenství nebyla u lidí stanovena. Ve studiích na zvířatech byla při
vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Užívání v těhotenství se doporučuje
pouze tehdy, pokud neexistuje bezpečnější alternativa a pokud samotné onemocnění nese větší riziko pro
matku a plod.

Valsartan

Podávání antagonistů receptoru angiotensinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod
4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotensinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je
kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotensinu
II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru
angiotensinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou
léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání
v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu
II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotensinu II během druhého a třetího trimestru vede



u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké
toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotensinu II od druhého trimestru těhotenství,
doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotensinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid

K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství, především
v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.

Hydrochlorothiazid přechází přes placentu. Na základě farmakologického mechanismu působení
hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit feto-placentární perfuzi
a vést k fetálním či neonatálním účinkům, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy
a trombocytopenie.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Zkušenosti s podáním kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid těhotným ženám nejsou
k dispozici. Na základě dostupných dat vztahujících se k jednotlivým složkám se nedoporučuje použití
kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid během prvního trimestru těhotenství a je
kontraindikována během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Amlodipin je vylučován do lidského mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má
odhad interkvartilního rozpětí 3 - 7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý. Nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení. Hydrochlorothiazid je vylučován
do lidského mateřského mléka v malém množství. Thiazidy podávané ve vysokých dávkách způsobující
intenzivní diurézu mohou inhibovat tvorbu mateřského mléka. Používání kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid během kojení se nedoporučuje. Pokud je kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid používána během kojení, dávky mají být co možná nejnižší.
Je vhodnější zvolit jinou léčbu s lépe prověřeným bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během
kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné klinické studie vlivu kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid na
fertilitu.

Valsartan

Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až
200 mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem dávky maximální doporučené pro člověka počítáno v mg/m(výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).

Amlodipin

Reverzibilní biochemické změny v hlavičkách spermií byly hlášeny u některých pacientů léčených
blokátory kalciových kanálů. Klinická data ohledně potenciálního vlivu amlodipinu na fertilitu jsou
nedostatečná. V jedné studii u potkanů se objevily nežádoucí účinky na samčí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje




Pacienti užívající kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid mají při řízení nebo obsluze strojů
myslet na to, že se příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo slabost.

Amlodipin může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti užívající
kombinaci amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid a řídí nebo obsluhují stroje, musí vzít na vědomí, že
mohou příležitostně trpět závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou, a tudíž může být schopnost jejich
reakce zhoršena.

4.8 Nežádoucí účinky

- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Bezpečnostní profil kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid uvedený níže je založen na
klinických studiích prováděných s kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid a na známém
bezpečnostním profilu jednotlivých složek - amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu.

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid byla hodnocena v její maximální dávce
10 mg/320 mg/25 mg v jedné kontrolované krátkodobé (8týdenní) studii zahrnující 2 271 pacientů, z nichž
582 užívalo valsartan v kombinaci s amlodipinem a hydrochlorothiazidem. Nežádoucí účinky byly obecně
mírné a přechodné a jen zřídka vyžadovaly přerušení léčby. V této studii s aktivní kontrolou byly
nejčastějšími důvody přerušení léčby kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid točení hlavy
a hypotenze (0,7 %).

V této 8týdenní kontrolované studii nebyly pozorovány při léčbě trojkombinací žádné nové nebo
neočekávané nežádoucí účinky ve srovnání se známými účinky monoterapie či duální terapie jednotlivými
složkami.

V této 8týdenní kontrolované studii byly laboratorní změny pozorované při léčbě kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid mírné a v souladu s farmakologickým účinkem jednotlivých
složek. Přítomnost valsartanu v trojité kombinaci snižovala hypokalemický účinek hydrochlorothiazidu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, uvedené dle tříd orgánových systémů a četnosti MedDRA, se týkají
kombinace amlodipin/valsartan/HCT a amlodipinu, valsartanu a HCT samostatně.

Třída
orgánových
systémů podle
MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin/
Valsartan/H
CT
Amlodipin Valsartan HCT
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(včetně cyst a
polypů)
Nemelanomový kožní
nádor (karcinom
bazálních buněk a
karcinom dlaždicových
buněk
- - - Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
Agranulocytóza,
selhání kostní dřeně
- - - Velmi
vzácné



systému Pokles hodnot
hemoglobinu a
hematokritu
- - Není známo -
Hemolytická anemie - - - Velmi
vzácné Leukopenie - Velmi
vzácné
- Velmi
vzácné Neutropenie - - Není známo
známoznámo
-
Trombocytopenie,
občas s purpurou
- Velmi
vzácné
Není známo Vzácné
Aplastická anemie - - - Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita - Velmi
vzácné
Není známo Velmi
vzácné
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Méně časté - - -
Hyperkalcemie Méně časté - - Vzácné
Hyperglykemie - Velmi
vzácné
- Vzácné
Hyperlipidemie Méně časté - - -
Hyperurikemie Méně časté - - Časté
Hypochloremická
alkalóza
- - - Velmi
vzácné
Hypokalemie Časté - - Velmi časté
Hypomagnesemie - - - Časté
Hyponatremie Méně časté - - Časté
Zhoršení
metabolického stavu
diabetiků
- - - Vzácné
Psychiatrické
poruchy
Deprese - Méně časté - Vzácné
Insomnie/poruchy
spánku
Méně časté Méně časté - Vzácné
Změny nálady - Méně časté -
Zmatenost - Vzácné - -
Poruchy
nervového
systému
Abnormální koordinace Méně časté - - -
Závrať Časté Časté - Vzácné
Posturální závrať,
závrať při námaze
Méně časté - - -
Dysgeusie Méně časté Méně časté - -
Extrapyramidový
syndrom
- Není známo - -
Bolest hlavy Časté Časté - Vzácné
Hypertonie - Velmi
vzácné
Letargie Méně časté - - -
Parestezie Méně časté Méně časté - Vzácné
Periferní neuropatie,
neuropatie
Méně časté Velmi
vzácné
Somnolence Méně časté Časté - -
Synkopa Méně časté Méně časté - -
Třes - Méně časté - -
Hypestezie - Méně časté - -
Poruchy oka Akutní glaukom s
uzavřeným úhlem
- - - Není známo
Porucha zraku - Méně časté - -
Postižení zraku Méně časté Méně časté - Vzácné
Choroidální efuze - - - Není známo
Poruchy ucha a Tinitus - Méně časté - -



labyrintu Vertigo Méně časté - Méně časté -
Srdeční poruchy Palpitace - Časté - -
Tachykardie Méně časté - - -
Arytmie (včetně
bradykardie, komorové
tachykardie a fibrilace
síní)
- Velmi
vzácné
- Vzácné
Infarkt myokardu - Velmi
vzácné
Cévní poruchy Zarudnutí - Časté - -
Hypotenze Časté Méně časté - -
Ortostatická hypotenze Méně časté - - Časté
Flebitida,
tromboflebitida
Méně časté - - -
Vaskulitida - Velmi
vzácné
Není známo -
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel Méně časté Velmi
vzácné
Méně časté -
Dyspnoe Méně časté Méně časté - -
Respirační
nedostatečnost, plicní
edém, pneumonitida
- - - Velmi
vzácné
Rinitida - Méně časté - -
Podráždění hrdla Méně časté - - -
Syndrom akutní
respirační tísně
(ARDS) (viz bod 4.4)
- - - Velmi
vzácné
Gastrointestináln
í poruchy
Abdominální
dyskomfort či bolest v
horní části břicha
Méně časté Časté Méně časté Vzácné
Zápach dechu Méně časté - - -
Změna vyprazdňování - Méně časté - -
Zácpa - - - Vzácné
Snížená chuť k jídlu - - - Časté
Průjem Méně časté Méně časté - Vzácné
Sucho v ústech Méně časté Méně časté - -
Dyspepsie Časté Méně časté - -
Gastritida - Velmi
vzácné
Hyperplazie dásní - Velmi
vzácné
Nauzea Méně časté Časté - Časté
Pankreatitida - Velmi
vzácné
- Velmi
vzácné Zvracení Méně časté Méně časté - Časté
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální jaterní
funkční testy, včetně
nárůstu hladiny
bilirubinu v krvi
Hepatitida - Velmi
vzácné
Intrahepatální
cholestáza, žloutenka
- Velmi
vzácné
- Vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie - Méně časté -
Angioedém - Velmi
vzácné
Není známo -
Bulózní dermatitida - - Není známo -



Kožní reakce podobné
lupusu erythematodes,
reaktivace kožního
lupus erythematodes
- - - Velmi
vzácné
Erythema multiforme - Velmi
vzácné
- Není známo
Exantém - Méně časté - -
Hyperhidróza Méně časté Méně časté - -
Fotosenzitivní reakce* - Velmi
vzácné
Purpura - Méně časté - Vzácné
Vyrážka - Méně časté Není známo Časté
Odlišné zbarvení kůže - Méně časté - -
Kopřivka a další formy
vyrážky
- Velmi
vzácné
- Časté
Nekrotizující
vaskulitida a toxická
epidermální nekrolýza
- Není známo - Velmi
vzácné
Exfoliativní dermatitida - Velmi
vzácné
Stevensův-Johnsonův
syndrom
- Velmi
vzácné
Quinckeho edém - Velmi
vzácné
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie - Méně časté - -
Bolest zad Méně časté Méně časté - -
Otok kloubů Méně časté - - -
Svalové křeče Méně časté Méně časté - Není známo
Svalová slabost Méně časté - - -
Myalgie Méně časté Méně časté Není známo -
Bolest končetin Méně časté - - -
Otok kotníku - Časté - -
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Méně časté - Není známo -
Poruchy močení Méně časté
Nykturie - Méně časté - -
Polakisurie Časté Méně časté
Dysfunkce ledvin - - - Není známo
Akutní renální selhání Méně časté - - Není známo
Renální selhání a
porucha funkce ledvin
- - Není známo Vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Impotence Méně časté Méně časté - Časté
Gynekomastie Méně časté - -
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Abázie, porucha chůze Méně časté - - -
Astenie Méně časté Méně časté - Není známo
Nepříjemný pocit,
malátnost
Méně časté Méně časté - -
Únava Časté Časté Méně časté -
Nekardiální bolest na
hrudi
Méně časté Méně časté - -
Edém Časté Časté - -
Bolest - Méně časté - -



Horečka - - - Není známo
Vyšetření Zvýšená hladina lipidů - Velmi časté
Zvýšení hladiny urey Méně časté - - -
Zvýšená hladina
kyseliny močové
Méně časté - -
Glykosurie Vzácné
Snížená hladina
draslíku v krvi
Méně časté - - -
Zvýšená hladina
draslíku v krvi
- - Není známo -
Zvýšení tělesné
hmotnosti
Méně časté Méně časté - -
Snížení tělesné
hmotnosti
- Méně časté - -
* Viz bod 4.4 Fotosenzitivita
** Nejčastěji odpovídající cholestáze

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že
byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body
4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Dosud nejsou zkušenosti s předávkováním kombinací amlodipin/valsartan/HCTZ. Hlavním příznakem
předávkování valsartanem je možná výrazná hypotenze se závratěmi. Předávkování amlodipinem může mít
za následek excesivní periferní vasodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. U amlodipinu byla
hlášena výrazná dlouhodobá systémová hypotenze, včetně šoku, s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Klinicky významná hypotenze po předávkování kombinací amlodipin/valsartan/HCTZ vyžaduje aktivní
kardiovaskulární podporu, zahrnující časté monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin,
sledování cirkulačního objemu a objemu moči. Pomocí pro obnovení vaskulárního tonu a krevního tlaku
může být podání vasokonstrikčních přípravků, pokud nejsou tyto přípravky kontraindikovány. Intravenózní
podání kalcium-glukonátu může být přínosné pro zvrácení účinků blokátorů kalciových kanálů.




Amlodipin

Pokud je doba od požití léku krátká, lze zvážit indukci zvracení nebo výplach žaludku. Podání aktivního uhlí
zdravým dobrovolníkům bezprostředně nebo nejdéle za dvě hodiny po požití amlodipinu signifikantně
snížilo absorpci amlodipinu.

Je nepravděpodobné, že by byl amlodipin odstraněn hemodialýzou.

Valsartan

Je nepravděpodobné, že by byl valsartan odstraněn hemodialýzou.

Hydrochlorothiazid

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie)
a hypovolemií v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější známky a příznaky předávkování jsou nauzea
a somnolence. Hypokalemie může vést ke křečím svalů a/nebo zvýraznit arytmie spojené se souběžným
podáváním digitalisových glykosidů a některých antiarytmik.

Míra odstranění hydrochlorothiazidu hemodialýzou nebyla stanovena.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém; antagonisté angiotensinu II,
jiné kombinace, ATC kód: C09DX01.

Mechanismus účinku

Přípravek Valtricom kombinuje tři antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku na
úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů
kalcia, a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II a hydrochlorothiazid patřící do třídy
thiazidových diuretik. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Klinická účinnost a bezpečnost
Kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid byla studována ve dvojitě zaslepené studii s aktivní
kontrolou sledující pacienty s hypertenzí. Celkem 2 271 pacientů se středně těžkou až těžkou hypertenzí
(průměrná výchozí hodnota systolického/diastolického krevního tlaku byla 170/107 mmHg) bylo léčeno
kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/320 mg/25 mg,
valsartan/hydrochorothiazid v dávce 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan v dávce 10 mg/320 mg nebo
hydrochlorothiazid/amlodipin v dávce 25 mg/10 mg. Při zahájení studie byla pacientům podávána nižší
dávka jejich kombinace a do 2. týdne byla titrována do plné léčebné dávky.

V 8. týdnu bylo průměrné snížení systolického/diastolického krevního tlaku 39,7/24,7 mmHg při léčbě
kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid, 32,0/19,7 mmHg při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid, 33,5/21,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/valsartan a 31,5/19,5 mmHg
při léčbě kombinací amlodipin/hydrochlorothiazid. Léčba trojkombinací byla statisticky nadřazena každé
z dvojkombinací ve snižování jak systolického, tak diastolického krevního tlaku. Snížení
systolického/diastolického tlaku při léčbě kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid bylo
o 7,6/5,0 mmHg vyšší než u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, o 6,2/3,3 mmHg vyšší než
u kombinace amlodipin/valsartan a o 8,2/5,3 mmHg vyšší než u kombinace amlodipin/hydrochlorothiazid.
Plného antihypertenzního účinku bylo dosaženo po dvou týdnech užívání maximální dávky kombinace



amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid. Statisticky významně větší podíl pacientů dosáhl kompenzace
krevního tlaku (<140/90 mmHg) při léčbě kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid (71 %) ve
srovnání s duálními kombinačními terapiemi (45–54 %) (p < 0,0001).

V podskupině 283 pacientů zaměřené na ambulantní monitorování krevního tlaku bylo pozorováno klinicky
a statisticky lepší snížení 24hodinových systolických a diastolických krevních tlaků při léčbě trojkombinací
ve srovnání s kombinacemi valsartan/hydrochlorothiazid, valsartan/amlodipin
a hydrochlorothiazid/amlodipin.

Amlodipin

Mechanismus účinku

Amlodipinová složka kombinace amlodipin/valsartan inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do
srdečního a cévního hladkého svalstva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý
relaxační účinek na hladké svalstvo, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím i krevního
tlaku.

Farmakodynamické účinky

Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na
nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé na
přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke snížení
krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání doprovázeny
významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působily terapeutické dávky amlodipinu snížení renální
vaskulární rezistence a zvýšení glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami bez změny
filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce
v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální
ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu na
dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích nebyl
amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí terapeutických dávek
zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem souběžně podáván s betablokátory.

Amlodipin nezpůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých
zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s betablokátory
pacientům s hypertenzí nebo anginou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na
elektrokardiografické parametry.

Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou
a angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.

Klinická účinnost a bezpečnost

Podávání u pacientů s hypertenzí

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive and
Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání dvou
novějších možností léčby lehké až středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5–10 mg/den (blokátor



kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/den (ACE-inhibitor) jako terapií první linie namísto podávání
thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5–25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni
průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor koronárního
srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (> 6 měsíců před
vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu (celkem
51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu < 35 mg/dl nebo < 0,906 mmol/l (11,6 %),
hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %)
nebo kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo nefatální
infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou
na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR) 0,98 95% CI (0,90–1,07)
p = 0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání (součást složeného
kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině
léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p < 0,001). V mortalitě z důvodu
všech kauzalit však nebyl zjišťen významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou
na chlorthalidonu RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p = 0,20.

Valsartan

Mechanismus účinku

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí selektivně
na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II.

Klinická účinnost a bezpečnost

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek během hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává
po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku s jakoukoli
dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů.

Hydrochlorothiazid
Mechanismus účinku

Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že
v renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová
diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku thiazidů spočívá
v inhibici Na+Cl- symportéru pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž ovlivňuje reabsorpci
elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a nepřímo svým diuretickým
účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické reninové aktivity, sekrece
aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid u všech podskupin pediatrické populace v případě
esenciální hypertenze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Další: duální blokáda renin-angiotensin-aldosteronu (RAAS)




Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem receptorů pro
angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou
tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
souběžně (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější
ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné
nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině
s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor

Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi
HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená
ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám
v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou
mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI:
3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě
BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ:
633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru
z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6),
která vzrostla na 3,9 (3,0–4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší
kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita

Amlodipin, valsartan a hydrochlorothiazid mají lineární farmakokinetiku.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Po perorálním podání kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid běžným zdravým dospělým je
maximálních plazmatických hladin amlodipinu dosaženo během 6–8 hodin, valsartanu během 3 hodin
a hydrochlorothiazidu během 2 hodin. Míra a rozsah vstřebávání amlodipinu, valsartanu
a hydrochlorothiazidu z kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid jsou stejné jako při
samostatném podávání.

Amlodipin




Absorpce

Po perorální aplikaci terapeutických dávek samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové koncentrace
amlodipinu v plazmě za 6–12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla mezi 64 % a 80 %.
Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Distribuce

Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že u pacientů je přibližně
97,5 % cirkulujícího léku vázáno na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Amlodipin je z velké míry (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní metabolity.

Eliminace

Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30 až
50 hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po dobu 7–8 dnů. Močí je
vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.

Valsartan

Absorpce

Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosaženo za 2–4 hodiny.
Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici valsartanu (stanoveno pomocí
AUC) přibližně o 40 % a maximální koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, ačkoliv přibližně za
hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu u najedené skupiny a u skupiny nalačno
podobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením terapeutického účinku,
a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Distribuční objem valsartanu je v rovnovážném stavu po intravenózním podání přibližně 17 litrů, což
naznačuje, že valsartan není extenzivně distribuován do tkání. Valsartan je silně vázán na proteiny séra (97 %), převážně na albumin.

Biotransformace

Valsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky bylo detekováno ve formě
metabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC valsartanu) nalezen jeho hydroxy
metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.

Eliminace

Valsartan vykazuje multiexponenciální eliminaci (t½α < 1 hod. a t½ß cca 9 hod.). Valsartan je vylučován
především stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně v nezměněné formě.
Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/hod a jeho renální clearance je
0,62 l/hod (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.

Hydrochlorothiazid
Absorpce

Absorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (tmax okolo 2 hod.). Zvýšení průměrné AUC



je lineární a v terapeutickém rozmezí závislé na dávce.

Vliv jídla na absorpci hydrochlorothiazidu, pokud existuje, má minimální klinický význam. Absolutní
biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je 70 % po perorálním podání.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem je 4–8 l/kg. Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny (40–%), především sérový albumin. Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v koncentraci přibližně
3× vyšší, než je koncentrace v plazmě.

Biotransformace

Hydrochlorothiazid je eliminován převážně v nezměněné podobě.

Eliminace

Hydrochlorothiazid je eliminován z plazmy s poločasem průměrně 6–15 hodin v konečné eliminační fázi.
Při opakovaném podávání nedochází k žádné změně v kinetice hydrochlorothiazidu, a pokud je podáván
jednou denně, je akumulace minimální. Více než 95 % absorbované dávky je vyloučeno jako nezměněná
látka močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.

Speciální populace

Pediatrická populace (věk do 18 let)

U této skupiny pacientů nejsou farmakokinetické údaje dostupné.

Starší osoby (věk 65 let a více)

Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě je podobná u mladých i starších jedinců.
U starších jedinců je tendence k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod křivkou
(AUC) a eliminačního poločasu. Střední systémová expozice AUC valsartanu je u starších jedinců o 70 %
vyšší ve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.

Systémová expozice valsartanu je mírně zvýšena u starších jedinců ve srovnání s mladými, ale nebylo
prokázáno, že by to mělo klinický význam.

Omezená data naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak
u hypertenzních starších jedinců ve srovnání s mladými dobrovolníky.

Protože všechny tři složky jsou tolerovány stejně u mladších i starších jedinců, doporučují se normální
dávkovací režimy (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin. Jak je možné očekávat pro
látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla pozorována
souvztažnost mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.

Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin mohou tedy užívat obvyklé úvodní dávky (viz
body 4.2 a 4.4).

Při poruše funkce ledvin je zvýšená průměrná maximální plazmatická hladina a hodnoty AUC
hydrochlorothiazidu a exkrece močí je snížena. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin bylo pozorováno 3násobné zvýšení hodnoty AUC hydrochlorothiazidu.



Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin,
anurií nebo u pacientů podstupující dialýzu (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. U pacientů
s poruchou funkce jater je snížena clearance amlodipinu, což má za následek zvýšení AUC přibližně o 60 %. U pacientů s lehkou až středně těžkou chronickou poruchou funkce jater byla v průměru expozice
k valsartanu (měřeno hodnotami AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých dobrovolníků (upraveno na věk,
pohlaví a tělesnou hmotnost). S ohledem na obsah valsartanu je kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid kontraindikována u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.a 4.3).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

V řadě studií hodnotících preklinickou bezpečnost amlodipinu, valsartanu, hydrochlorothiazidu, kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid, amlodipin/valsartan a amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid na několika
zvířecích druzích nebyly prokázány žádné známky systémové nebo cílené orgánové toxicity, které by
negativně ovlivnily vývoj kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid pro použití u lidí.

Preklinické studie bezpečnosti trvající až 13 týdnů byly provedeny s kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid na potkanech. Kombinace vedla k očekávanému snížení objemu
červené krevní řady (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit a retikulocyty), zvýšení sérové urey, zvýšení
sérového kreatininu, zvýšení sérového draslíku, juxtaglomerulární (JG) hyperplazii v ledvinách a fokálním
erozím v glandulárním žaludku potkanů. Všechny tyto změny byly reverzibilní po 4týdenní zotavovací fázi
a byly považovány za zvýrazněné farmakologické účinky.

Kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid nebyla zkoumána s ohledem na genotoxicitu
a kancerogenitu, protože neexistují důkazy pro jakoukoli interakci mezi těmito látkami, které jsou na trhu
již dlouhou dobu. Nicméně amlodipin, valsartan i hydrochlorothiazid byly zkoumány samostatně s ohledem
na genotoxicitu a kancerogenitu s negativními výsledky.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití
mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.

Zhoršení fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po
dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8×* vyšší než je maximální doporučená dávka
u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipin-besylátem po
dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené
plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu
zralých spermií a Sertoliho buněk.


Kancerogeneze/mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby
odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě
amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená



klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv
u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly ke
snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření ušního
kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně osmnáctinásobkem
maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku
320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné
hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly
prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi a hyperplazie
ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně šesti
až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá
perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především
v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšením hladiny dusíku močoviny v krvi a kreatininu.

Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny jsou
způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi, především
u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie juxtaglomerulárních
buněk ledvin žádnou relevanci.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Povidon KSodná sůl kroskarmelosy
Natrium-lauryl-sulfát
Mannitol
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva
Polyvinylalkohol
Makrogol Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Červený oxid železitý (E 172) – pouze pro 10 mg/160 mg/12,5 mg a 10 mg/320 mg/25 mg
Žlutý oxid železitý (E 172) – pouze pro 5 mg/160 mg/25 mg a 10 mg/160 mg/25 mg




6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al fólie): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1,
30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1 a 100 × 1 potahovaných tablet, v krabičce.

Blistr (OPA/Al/PVC//Al fólie), kalendářní balení: 7, 14, 28, 56, 84, 98, 7 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 56 × 1, 84 × a 98 × 1 potahovaných tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/589/17-C
Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety: 58/591/17-C
Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/590/17-C
Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety: 58/592/17-C
Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety: 58/593/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 8.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).