Tivicay

Farmakokinetika dolutegraviru je podobná u zdravých osob a jedinců infikovaných HIV. Variabilita
farmakokinetiky dolutegraviru je nízká až střední. Ve studiích fáze I u zdravých dobrovolníků byly CVb%
mezi jedinci u AUC a Cmax mezi ~ 20 až 40 % a u Cτ mezi 30 až 65 % ve všech studiích. Variabilita
farmakokinetiky dolutegraviru mezi jedinci byla vyšší u jedinců infikovaných HIV oproti zdravým
dobrovolníkům. Variabilita u jedné osoby
Potahované a dispergovatelné tablety nemají stejnou biologickou dostupnost. Relativní biologická
dostupnost dispergovatelných tablet je přibližně 1,6krát vyšší než u potahovaných tablet. Dávka 50 mg
dolutegraviru podávaná v potahovaných tabletách vyvolá tudíž podobnou expozici jako 30mg dávka
dolutegraviru podávaná ve formě šesti 5mg dispergovatelných tablet. Obdobně 40mg dávka dolutegraviru
podávaná jako čtyři 10mg potahované tablety vyvolá expozici srovnatelnou s 25mg dávkou dolutegraviru
podávanou ve formě pěti 5mg dispergovatelných tablet.

Absorpce

Dolutegravir se po perorálním podání potahovaných nebo dispergovatelných tablet rychle absorbuje
s mediánem Tmax po podání dávky tablet 1 až 3 hodiny.

Potrava zvyšuje míru a zpomaluje rychlost absorpce dolutegraviru. Biologická dostupnost dolutegraviru
závisí na složení potravy: u potahovaných tablet potrava s nízkým obsahem tuku zvyšuje AUCdolutegraviru o 33 %, zvyšuje Cmax o 46 % a prodlužuje Tmax na 3 hodiny oproti 2 hodinám nalačno; potrava
se středním obsahem tuku zvyšuje AUChodiny a potrava s vysokým obsahem tuku zvyšuje AUCa prodlužuje Tmax na 5 hodin. Tato zvýšení mohou být klinicky významná v přítomnosti určité rezistence ke
třídě inhibitorů integrázy. Proto se u pacientů infikovaných HIV s rezistencí ke třídě inhibitorů integrázy
doporučuje užívat Tivicay s jídlem
Absolutní biologická dostupnost dolutegraviru nebyla stanovena.

Distribuce

Dolutegravir se podle in vitro údajů vysoce váže farmakokinetiky v populaci je zdánlivý distribuční objem u pacientů infikovaných HIV 17 l až 20 l. Vazba
dolutegraviru na bílkoviny v plazmě není závislá na koncentraci dolutegraviru. Podíly koncentrace celkové
radioaktivity v plné krvi a plazmě spojené s léčivem byly mezi 0,441 až 0,535, což ukazuje na minimální
spojení radioaktivity s krevními buněčnými komponentami. Volná frakce dolutegraviru v plazmě se zvyšuje
při nízkých hladinách sérového albuminu poruchou funkce jater.

Dolutegravir je přítomen v mozkomíšním moku dolutegravir a abakavir/lamivudin byly koncentrace dolutegraviru v CSF průměrně 18 ng/ml s koncentrací volné složky v plazmě a nad IC50
Dolutegravir je přítomen v mužském i ženském genitálním traktu. AUC v cervikovaginální tekutině,
cervikální tkáni a vaginální tkáni byly 6–10 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu. AUC
v semeni byla 7 % a v rektální tkáni 17 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu.

Biotransformace

Dolutegravir je primárně metabolizován glukuronidací prostřednictvím UGT1A1 s nízkým podílem CYP3A.
Dolutegravir je hlavní cirkulující složkou v plazmě; eliminace nezměněné léčivé látky ledvinami je nízká
je to částečně nebo úplně způsobeno díky neabsorbované léčivé látce nebo díky biliární exkreci
glukuronidového konjugátu, který se ve střevním luminu může rozložit na původní látku. Třicet dva procent
celkové perorální dávky se vyloučí močí, reprezentováno buď glukuronidem dolutegraviru dávkybenzylovém uhlíku
Lékové interakce

In vitro dolutegravir nevykázal přímou inhibici nebo vykázal jen slabou inhibici cytochromu P450 uridindifosfátglukuronosyltransferázy OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4. In vitro neindukoval dolutegravir CYP1A2,
CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval
farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty důležitých enzymů nebo transportérů
In vitro nebyl dolutegravir substrátem OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT 1.

Eliminace

Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Podle analýzy farmakokinetiky v populaci je u pacientů
infikovaných HIV zdánlivá clearance
Linearita/nelinearita

Linearita farmakokinetiky dolutegraviru je závislá na dávce a lékové formě. Po perorálním podávání lékové
formy potahovaných tablet vykázal dolutegravir obecně nelineární farmakokinetiku s nižšími než na dávce
závislými nárůsty plazmatické expozice od 2 do 100 mg; pro lékovou formu potahovaných tablet se však
nárůsty expozic dolutegraviru jeví jako úměrné dávce od 25 mg do 50 mg. Při podání 50mg potahované
tablety dvakrát denně byla expozice během 24 hodin přibližně dvojnásobná ve srovnání s 50mg potahovanou
tabletou jednou denně.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

V randomizované studii s různými dávkami se u pacientů infikovaných HIV-1 léčených dolutegravirem
v monoterapii s průměrným poklesem HIV-1 RNA 2,5 log10 v den 11. Tato antivirová odpověď se ve skupině užívající
50mg potahované tablety udržela po 3 až 4 dny po podání poslední dávky.

PK/PD modelování používající souhrnné údaje z klinických studií u pacientů rezistentních k inhibitorům
integrázy ukazuje, že zvýšení dávky z 50mg potahované tablety dvakrát denně na dávku 100 mg ve formě
potahovaných tablet dvakrát denně může zvýšit účinnost dolutegraviru u pacientů s integrázovou rezistencí
a omezenými možnostmi léčby kvůli pokročilé rezistenci k více třídám. Předpokládá se, že podíl
odpovídajících ≥ 2 sekundárními mutacemi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Ačkoli tyto simulované výsledky nebyly
potvrzeny v klinických studiích, lze tuto vysokou dávku zvážit u pacientů s celkově omezenými možnostmi
léčby kvůli rezistenci k více třídám a v přítomnosti Q148 + ≥ 2 sekundárních mutací z G140A/C/S,
E138A/K/T, L74I. Pro dávkování 100 mg ve formě potahovaných tablet dvakrát denně nejsou dostupné
žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti. Současná léčba atazanavirem významně zvyšuje expozici
dolutegraviru, proto se kombinace nemá používat spolu svysokou dávkou, protože bezpečnost pro výslednou
expozici dolutegraviru nebyla stanovena.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Farmakokinetika dolutegraviru ve formě potahovaných a dispergovatelných tablet podávaných jednou denně
u kojenců, dětí a dospívajících infikovaných HIV-1 ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let byla hodnocena ve dvou
probíhajících studiích v rovnovážném stavu při dávkách podávaných jednou denně podle hmotnostního rrozmezí jsou shrnuty
v tabulce 12.

Tabulka 12: Shrnutí simulovaných farmakokinetických parametrů dolutegraviru podávaného jednou
denně v dávkách podle hmotnostního rozmezí u pediatrických pacientů infikovaných HIV-Hmotnostní
rozmezí Forma
dávkování
dolutegravirua
Dávkování
jednou denně
Farmakokinetický parametr
Geometrický průměr Cmax
AUC0-24h
C24h
až < 6 DT 5 4,49,až <10b DT 10 5,67,až <10c DT 15 6,68,10 až < 14 DT 20 6,63,14 až < 20 DT

FCT

7,6,69,72,20 až < 25 DT

FCT

7,7,72,78,25 až < 30 FCT 50 6,71,30 až < 35 FCT 50 6,66,≥35 FCT 50 4,54,Cíl: geometrický průměr 46 DT = dispergovatelná tableta
FCT = potahovaná tableta
a. Biologická dostupnost dolutegraviru ve formě dispergovatelných tablet činí ~1,6násobek dolutegraviru ve formě
potahovaných tablet..
b. věk < 6 měsíců
c. věk ≥
Simulované plazmatické expozice v rovnovážném stavu při dávkách podávaných dvakrát denně podle
hmotnostního rozmezí jsou shrnuty v tabulce 13. Na rozdíl od dávek podávaných jednou denně se
v klinických studiích nepotvrdily simulovaná data pro alternativní dávkování dvakrát denně.

Tabulka 13: Shrnutí simulovaných farmakokinetických parametrů dolutegraviru podávaného dvakrát
denně v dávkách podle hmotnostního rozmezí u pediatrických pacientů infikovaných HIV-Hmotnostní
rozmezí Forma
dávkování
dolutegravirua
Dávkování
dvakrát
denně Farmakokinetický parametr
Geometrický průměr Cmax
AUC0-12h
C12h
až <10b DT 5 4,31,až <10c DT 10 6,19
43,10 až < 14 DT 10 4,30,14 až < 20 DT

FCT

5,4.39,35,20 až < 25 DT

FCT

5,5,34,39,690
040
25 až < 30 DT

FCT

4,4,32,35,30 až < 35 FCT 25 4,33,≥35 FCT 25 3,26,DT = dispergovatelná tableta
FCT = potahovaná tableta
a. Biologická dostupnost dolutegraviru ve formě dispergovatelných tablet činí ~1,6násobek dolutegraviru ve formě
potahovaných tablet..
b. věk < 6 měsíců
c. věk ≥
Starší pacienti
Analýza farmakokinetiky dolutegraviru v populaci s použitím údajů od dospělých infikovaných HIV-ukazuje, že věk neměl klinicky významný vliv na expozici dolutegraviru.

Údaje o farmakokinetice dolutegraviru u osob ve věku > 65 let jsou omezené.

Porucha funkce ledvin
Renální clearance nezměněné léčivé látky je minoritní cestou vylučování dolutegraviru. Studie
farmakokinetiky jedné 50mg dávky dolutegraviru v potahovaných tabletách byla provedena u osob s těžkou
poruchou funkce ledvin funkce ledvin byla expozice dolutegraviru snížena o přibližně 40 %. Mechanismus tohoto snížení není znám.
U pacientů s poruchou funkce ledvin se úprava dávkování nepovažuje za nutnou. Tivicay nebyl studován
u pacientů na dialýze.

Porucha funkce jater
Dolutegravir je primárně metabolizován a vylučován játry. Osmi pacientům se středně těžkou poruchou
funkce jater 50 mg dolutegraviru ve formě potahovaných tablet. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě
byla podobná, bylo u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými kontrolami
pozorováno 1,5 až 2násobné zvýšení expozice nevázanému dolutegraviru. U pacientů s lehkou až středně
těžkou poruchou funkce jater se úprava dávkování nepovažuje za nutnou. Vliv těžké poruchy funkce jater na
farmakokinetiku přípravku Tivicay nebyl studován.

Polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivo
Není průkaz toho, že by obecný polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivo měnil farmakokinetiku
dolutegraviru klinicky významným způsobem. V metaanalýze užívající farmakogenomické vzorky získané
v klinických studiích se zdravými dobrovolníky měli jedinci s genotypem UGT1A1 špatnému metabolismu dolutegraviru o 32 % nižší clearance dolutegraviru a o 46 % vyšší AUC ve srovnání
s jedinci s genotypem spojeným s normálním metabolismem prostřednictvím UGT1A1
Pohlaví
Analýza farmakokinetiky v populaci s použitím sdružených farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázala žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici dolutegraviru.

Rasa
Analýza farmakokinetiky v populaci s použitím sdružených farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázala žádný klinicky významný vliv rasy na expozici dolutegraviru.
Farmakokinetika dolutegraviru po jednorázovém perorálním podání Japoncům se při pozorování zdá
podobná jako u západní populace
Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Analýza farmakokinetiky v populaci naznačuje, že infekce virem hepatitidy C nemá klinicky významný vliv
na expozici dolutegraviru. Pro osoby se současnou infekcí virem hepatitidy B jsou omezené údaje.