Thyrogen

Farmakoterapeutická skupina: Hormony a analoga hypofýzy a hypotalamu, a hormony a analoga
předního laloku hypofýzy, ATC kód thyrotropinu alfa: H01AB
Mechanismus účinku
Thyrotropin alfa vyráběný rekombinantní DNA technologií. Je složený ze dvou nekovalentně spojených podjednotek.
cDNA kódují pro alfa podjednotku rezidua 92 aminokyselin, které obsahují dvě N-spojená místa
glykosylace, a beta podjednotku rezidua 118 aminokyselin, které obsahují jedno N-spojené místo
glykosylace. Má srovnatelné biochemické vlastnosti jako přirozený lidský thyreotropní hormon Vazba thyrotropinu alfa na receptory TSH na epiteliálních buňkách štítné žlázy stimuluje absorpci a
organifikaci jódu a syntézu a uvolňování thyreoglobulinu, trijódothyroninu
U pacientů s dobře diferencovaným karcinomem štítné žlázy se provede subtotální nebo totální
thyreoidektomie. K optimalizaci diagnózy zbytků štítné žlázy nebo karcinomu zobrazovací metodou s
použitím radiojódu nebo vyšetřením hladiny thyreoglobulinu a k terapii zbytků štítné žlázy s použitím
radiojódu je nutná vysoká hladina TSH, která by stimulovala buď absorpci radiojódu a/nebo sekreci
thyreoglobulinu. Standardní přístup k získání vysokých hladin TSH je vysadit pacientům hormonální
supresi štítné žlázy použití přípravku Thyrogen se dosáhne stimulace TSH potřebné pro vychytávání radiojódu a
uvolňování thyroglobulinu, avšak pacient zůstává euthyreoidní při THST, a tím se zabrání morbiditě
spojené s hypothyreózou.

Klinická účinnost a bezpečnost
Diagnostické použití
Účinnost a bezpečnost přípravku Thyrogen při použití se zobrazovacím vyšetřením pomocí radiojódu
spolu s vyšetřením hladiny thyreoglobulinu k diagnóze zbytků štítné žlázy a karcinomu byly
prokázány ve dvou studiích. V jedné studii byly hodnoceny dva dávkovací režimy: 0,9 mg
intramuskulárně každých 24 hodin celkem ve dvou dávkách každých 72 hodin celkem ve 3 dávkách se nelišily od vysazení hormonů štítné žlázy při stimulaci absorpce radiojódu pro diagnostické
zobrazovací vyšetření. Oba dávkovací režimy zlepšily senzitivitu, přesnost a negativní prediktivní
hodnotu přípravkem Thyrogen stimulovaného thyreoglobulinu samotného nebo v kombinaci se
zobrazovacím vyšetřením pomocí radiojódu v porovnání s vyšetřením provedeným u pacientů, kterým
byly ponechány hormony štítné žlázy.

V klinických studiích hodnotících detekci zbytků štítné žlázy nebo karcinomu u pacientů po ablaci
štítné žlázy pomocí analýzy thyreoglobulinu s nižším limitem detekce 0,5 ng/ml, hladiny přípravkem
Thyrogen stimulovaného thyreoglobulinu 3 ng/ml, 2 ng/ml a 1 ng/ml odpovídaly hladinám
thyreoglobulinu po vysazení hormonů štítné žlázy 10 ng/ml, 5 ng/ml, resp. 2 ng/ml. V těchto studiích
bylo zjištěno, že vyšetření hladin thyreoglobulinu při podání přípravku Thyrogen bylo senzitivnější
než vyšetření hladin thyreoglobulinu při TSHT. Konkrétně ve studii fáze III, které se zúčastnilo pacientů, se poměr detekce tkáně štítné žlázy po vyšetření hladiny thyreoglobulinu po podání
přípravku Thyrogen pohybovala mezi 73–87 %, zatímco při vyšetření hladiny thyreoglobulinu u
pacientů na TSHT byl tento poměr mezi 42–62 %, při stejných limitních hodnotách a srovnatelných
referenčních standardech.

Metastázy byly potvrzeny u 35 pacientů skenem po léčbě nebo biopsii mízních uzlin. U všech pacientů byly hladiny přípravkem Thyrogen stimulovaného thyreoglobulinu nad 2 ng/ml, zatímco
hladiny thyreoglobulinu u pacientů na TSHT byly nad 2 ng/ml u 79 % těchto pacientů.

Předterapeutická stimulace
Ve srovnávací studii zahrnující 60 zhodnotitelných pacientů, byly výsledky úspěšné ablace reziduální
tkáně štítné žlázy pomocí 100 mCi/3,7 GBq karcinomem štítné žlázy po thyreoidektomii srovnatelné u pacientů léčených po vysazení hormonů
štítné žlázy v porovnání s pacienty léčenými po aplikaci přípravku Thyrogen. Pacienti zahrnutí do
studie byli dospělí folikulárním karcinomem štítné žlázy, včetně papilárně-folikulární varianty, charakterizovaným ve
většině případů žlázy byl posuzován pomocí zobrazování s použitím radiojódu a testováním sérového thyroglobulinu
za 8±1 měsíců po léčbě. Všech 28 pacientů radiojódu v lůžku štítné žlázy nebo, pokud byla viditelná, byla adsorpce v lůžku štítné žlázy < 0,1%
podané dávky aktivity radiojódu. Úspěch ablace zbytků štítné žlázy byl tedy posuzován podle kritéria
přípravkem Thyrogen stimulované hladiny Tg v séru < 2 ng/ml osm měsíců po ablaci, avšak pouze u
pacientů, u kterých byl negativní nález interferujících protilátek anti-Tg. Při použití tohoto Tg kritéria
došlo u 18 pacientů z 21 po léčbě přípravkem Thyrogen k úspěšné ablaci zbytků štítné žlázy.

Kvalita života byla po vysazení hormonů štítné žlázy významně snížená, zůstávala však stejná při
obou dávkovacích režimech s přípravkem Thyrogen v obou indikacích.

U pacientů, kteří dokončili úvodní studii, byla provedena následná studie; údaje jsou k dispozici pro
51 pacientů. Hlavním cílem následné studie bylo potvrdit stav ablace zbytků štítné žlázy s použitím
statického zobrazování krku radiojódem se stimulací přípravkem Thyrogen po průměrné době 3,7 let
stimulaci přípravkem Thyrogen.

Ablace byla u pacientů ještě považována za úspěšnou, pokud na snímku nebylo viditelné vychytávání
v lůžku štítné žlázy nebo pokud viditelné bylo, ale bylo menší než 0,1 %. U všech pacientů, u kterých
se mělo v úvodní studii za to, že u nich došlo k ablaci, byla ablace potvrzena v následné studii. Kromě
toho nedošlo u žádného pacienta během následného období 3,7 let k definitivní rekurenci. U celkem
48 z 51 pacientů zjištěna možná rekurence karcinomu rekurenci nebo o perzistentní tumor z místa onemocnění zaznamenaného na počátku původní studiepacienty nebylo možné posuzovat.

Celkově lze uvést, že v pivotní a následné studii nebyly dosažené výsledky zvýšení hladin TSH pro
předterapeutickou stimulaci v kombinaci s radiojódem pro postchirurgickou ablaci reziduální tkáně
štítné žlázy při podávání přípravku Thyrogen horší, než při vysazení hormonů štítné žlázy.

Metodu ablace reziduální tkáně štítné žlázy u pacientů s různým typem karcinomu štítné žlázy, kterým
byla provedena thyreoidektomie, porovnávaly dvě velké prospektivní randomizované studie, studie
HiLo do 1 ze 4 léčebných skupin: Thyrogen + 30 mCi 131I, Thyrogen + 100 mCi 131I, vysazení hormonů
štítné žlázy + 30 mCi 131I nebo vysazení hormonů štítné žlázy + 100 mCi 131I. Pacienti byli
vyhodnocováni o 8 měsíců později. Ve studii HiLo bylo randomizováno 438 pacientů T1-T3, Nx, N0 a N1, M0hladin Tg Všechny 95% konfidenční intervaly pro rozdíly byly v rozsahu ± 10 procentních bodů, což vypovídá
především o noninferioritě nízké až vysoké aktivity radiojódu. Analýzy pacientů T3 a N1 ukázaly, že
tyto podskupiny měly stejně dobrou míru úspěšnosti ablace, jako pacienti s nižším rizikem. Studie
ESTIMABL1 randomizovala 752 pacientů s rakovinou štítné žlázy s nízkým rizikem pT1 < 1 cm a N1 nebo Nx, pT1 >1-2 cm a jakékoliv stádium N nebo pT2 N0, všichni pacienti s M0ve 24 centrech. Na základě 684 pacientů, kteří byli vyhodnoceni, byla celková míra úspěšnosti ablace
pomocí ultrazvuku krku a stimulovaných hladin Tg stanovena na 92 %, bez statisticky významného
rozdílu mezi čtyřmi skupinami.

Ve studii ESTIMABL1 bylo 726 onemocnění. Medián doby sledování byl 5,4 let
Níže uvedené tabulky poskytují informace o dlouhodobém sledování ve studiích ESTIMABL1 a HiLo

Tabulka 1. Míra rekurence ve studii ESTIMABL1 u pacientů, kteří dostávali nízkou nebo
vysokou dávku RAI a kterým byl podán přípravek Thyrogen nebo u kterých došlo k vysazení
hormonů štítné žlázy Thyrogen Celkový počet pacientů s rekurencí Nízká aktivita RAI Vysoká aktivita RAI
Ve studii HiLo bylo sledováno 434 Medián doby sledování byl 6,5 roku
Tabulka 2. Míra rekurence ve studii HiLo u pacientů, kteří dostávali nízkou nebo vysokou
dávku RAI
Nízká aktivita dávky RAI
Vysoká aktivita dávky RAI
Celkový počet pacientů s rekurencí 11 Míra rekurence Míra rekurence Míra rekurence HR: 1,10 [95% CI 0,47 – 2,59]; p=0,
Tabulka 3. Míra rekurence ve studii HiLo u pacientů, kterým byl podán přípravek Thyrogen
nebo u kterých došlo k vysazení hormonů štítné žlázy
Thyrogen Vysazení hormonů štítné žlázy
Celkový počet pacientů s rekurencí 13 Míra rekurence Míra rekurence Míra rekurence HR: 1,62 [95% CI 0,67 – 3,91], p=0.
Data o dlouhodobém sledování ze studií ESTIMABL1 a HiLo potvrdila podobné výsledky u pacientů
ve všech čtyřech léčebných skupinách.

V souhrnu tyto studie podporují účinnost nízké aktivity radiojódu plus thyrotropinu alfa expozicí radiaciradiojódem pro postchirurgickou ablaci reziduální tkáně štítné žlázy při podávání thyrotropinu alfa
horší, než při vysazení hormonů štítné žlázy.