Talzenna

Expozice talazoparibu se obecně zvyšovala úměrně kdávcevrozsahu 0,025mg až 2mg při
každodenním podávání vícenásobných dávek. Při opakovaném každodenním podávání 1mg
talazoparibu pacientům byl geometrický průměr závislosti plazmatické koncentrace na času 208 stavu byla 11 plazmatické koncentrace talazoparibu ustáleného stavu do 2 až 3týdnů. Medián akumulačního poměru
talazoparibu po opakovaném perorálním podávání 1mg jednou denně byl vrozsahu 2,3 až 5,2.
Talazoparib je substrátemtransportérů P-gpaBCRP.
Absorpce
Po perorálním podání talazoparibu byl medián doby do dosažení Cmax2hodinami po dávce. Studie absolutní biologické dostupnosti učlověka nebyla provedena. Na základě
údajů oexkreci močí je absolutní biologická dostupnost nejméně 41% aabsorbovaná frakce je
nejméně 69% pH od 1 do 6,8se neočekává žádný významný účinek kyseliny redukujících látek na expozici
talazoparibu. Dvacet osm procent zejména inhibitory protonové pumpy.
Účinek jídla
Příjem jídla snižoval rychlost, ale ne rozsahabsorpce talazoparibu. Po jedné perorální dávce
talazoparibu podané sjídlem svysokým obsahem tuku akalorií průměrná Cmaxtalazoparibu snížila opřibližně 46%, medián Tmaxse prodloužil z1 na 4hodiny
aAUCinfzůstalo nezměněno. Na základě těchto výsledků lze přípravek Talzenna podávat sjídlem
ibez jídla Distribuce
Populační průměrnýzdánlivýdistribuční objem přibližně ze 74% váže na proteiny plazmy bez závislosti na koncentraci vrozsahu koncentrace
0,01μM až 1μM.Nezdáse, že by porucha funkce ledvin nebo jater měla vliv navazbu talazoparibu
na proteiny, protože při zhoršování renálních funkcí nebo hepatálních funkcí nedocházelo kžádné
zjevné změně průměrnéfrakcenevázanéhotalazoparibu Biotransformace
Talazoparib prochází učlověka jaterním metabolismem minimálně. Po perorálním podání jedné 1mg
dávky [14C]talazoparibu lidem nebyly vplazmě detekovány žádné hlavní cirkulující metabolity
atalazoparib byl jedinou zjištěnou cirkulující látkou odvozenou od léčivého přípravku. Vmoči ani ve
stolici nebyly nalezeny žádné metabolity, které by samy osobě představovaly více než 10% podané
dávky.
In vitronebyl talazoparib při klinicky relevantních koncentracích inhibitorem cytochromuCYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5 ani není induktorem CYP1A2,
CYP2B6 či CYP3ATalazoparib in vitroneinhiboval žádný zhlavních membránových transportérů ve střevech, játrech či
vledvinách transportér organických kationtů [OCT]1, OCT2, transportér organických aniontů [OAT]1, OAT3,
exportní pumpa žlučových solí [BSEP], protein multilékovéatoxinové extruze [MATE]1 aMATEKTalazoparib in vitroneinhiboval žádnou zhlavních izoforem uridin-difosfátglukuronosyltransferázy
Eliminace
Hlavní cestou eliminace talazoparibuje vyloučení nezměněného léku ledvinami aaktivní sekreceprůměrnápacientů 6,5 vprůměru 69% stolici. Vylučování nezměněného talazoparibu močí představovalo hlavní cestu eliminace;takto bylo
vyloučeno 55% podané dávky, zatímco stolicí bylo vyloučeno 14% nezměněného talazoparibu.
Věk, pohlaví atělesná hmotnost
Svyužitím údajů od 490onkologických pacientů byla provedena populační FK analýza kvyhodnocení
vlivu věku35,7kg až 162kgneměly klinicky relevantní vliv na FK talazoparibu.
Rasa
Na základě populační FK analýzy, která zahrnovala 490pacientů, přičemž 41pacientů byli Asiaté
a449pacientů bylo jiné rasy talazoparibu vyšší uasijských pacientů vporovnání sneasijskými pacienty, což odpovídá o19% nižší
expozici Pediatrická populace
Farmakokinetika talazoparibu nebyla upacientů ve věku <18let hodnocena.
Porucha funkce ledvin
Údaje zfarmakokinetické studieupacientů spokročilým nádorovým onemocněním srůzným stupněm
poruchy funkce ledvin ukázaly, že celková expozice talazoparibu dávek jednou denně vzrostla o92% upacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin spacienty snormální funkcí ledvin se středně těžkou poruchou funkce ledvin ao107% upacientů stěžkou poruchou funkce ledvin
vporovnání spacienty snormální funkcí ledvin. Expozice talazoparibu byla podobná upacientů
slehkou poruchou funkce ledvin Na základě populační FK analýzy zahrnující 490pacientů, znichž 132mělo lehkouporuchu funkce
ledvin byl CL/F talazoparibu snížen o14% upacientů slehkouporuchou funkce ledvin, což odpovídá 17%
zvýšení vAUC,ao 37% upacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, což odpovídá 59%
zvýšení vAUC,vporovnání spacienty snormální funkcí ledvin nebyla zkoumánaupacientů vyžadujících hemodialýzuPorucha funkce jater
Na základě populační FK analýzy, která zahrnovala 490pacientů, znichž 118pacientů mělo lehkou
poruchu funkce jater 1,5 ×ULN ajakákoli ASTtalazoparibu upacientů snormální funkcí jater, lehkou poruchou funkce jater, středně těžkou poruchou
funkce jaterjaterPopulační FK analýza, která používalaúdaje ztéto farmakokinetické studie,ukázala, že lehká, středně
těžká ani těžká poruchafunkce jater neměla žádný významný vliv na FK talazoparibu