Takhzyro

Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního
angioedému, ATC kód: B06AC05.
Mechanismus účinku
Lanadelumab je plně lidská monoklonální protilátka inhibuje proteolytickou aktivitu aktivního plazmatického kalikreinu. Zvýšená aktivita plazmatického
kalikreinu vede u pacientů s HAE k atakám angioedému prostřednictvím proteolýzy kininogenu s
vysokou molekulovou hmotností Lanadelumab poskytuje trvalou kontrolu aktivity plazmatického kalikreinu a tím omezuje tvorbu
bradykininu u pacientů s HAE.
Farmakodynamické účinky
Inhibice plazmatického kalikreinu závislá na koncentraci, měřená jako snížení hladin cHMWK, byla
prokázána po subkutánním podávání přípravku TAKHZYRO 150 mg každé 4 týdny, 300 mg každé týdny nebo 300 mg každé 2 týdny u subjektů s HAE.
PK-PD vztah mezi přípravkem TAKHZYRO a cHMWK je popsán farmakologickým modelem
nepřímé expoziční odezvy. Rychlost tvorby cHMWK byla maximálně snížena o 53,7 %, s IC 50 ve
výši 5705 ng/ml.
Klinická účinnost a bezpečnost
Studie HELP
Studie HELP byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s
paralelními skupinami u 125 typu I nebo II. Subjekty byly randomizovány do 1 ze 4 paralelních léčebných ramen, stratifikovaných
podle četnosti atak ve výchozím stavu v poměru 3:2:2:2 [q4wks], lanadelumab 300 mg každé 4 týdny [q4wks] nebo lanadelumab 300 mg každé 2 týdny
[q2wks] subkutánní injekcíMedián 88 56 % byla průměrná míra atak 3,7 atak/měsíc, přičemž 52 % Všechna léčebná ramena užívající přípravek TAKHZYRO vykazovala statisticky významné snížení
střední míry četnosti atak HAE ve srovnání s placebem ve všech primárních a sekundárních cílových
parametrech v populaci zařazené do studie Tabulka 2. Výsledky primárních a sekundárních ukazatelů účinnosti – populace ITT
Statistika cílových parametrůaPlacebo Lanadelumab
150 mg
q4wks
300 mg
q4wks
300 mg
q2wks
Primární cílový parametr – počet atak HAE ode dne 0 do LS průměr měsícb
1,97 2,0,48 0,0,53 0,0,26 0,% snížení vzhledem k placebu LS průměr měsícb
1,64 2,0,31 0,0,42 0,0,21 0,% snížení vzhledem k placebu LS průměr měsícb
1,22 1,0,36 0,0,32 0,0,20 0,% snížení vzhledem k placebu a Výsledky jsou z Poissonova regresního modelu, který bere v úvahu nadměrný rozptyl s fixními
účinky pro léčebnou skupinu období, jako proměnnou nástupu v modelu.
b Četnost atak HAE během léčebného období na základě modelu c % snížení vzhledem k placebu odpovídá 100 % * HAE během léčebného období na základě modelu.
d Upravené p-hodnoty pro více testů.
Průměrné snížení četnosti atak HAE bylo konzistentně vyšší v léčebných ramenech užívajících
přípravek TAKHZYRO oproti placebu bez ohledu na anamnézu LTP, laryngeálních atak nebo četnost
atak během počátečního období. Procento subjektů, které byly bez atak, je uvedeno v tabulce 3.
Tabulka 3. Procento subjektů, které byly během období léčby bez atak
Kritéria Placebo
Lanadelumab
150 mg
q4wks
300 mg
q4wks
300 mg
q2wks
Léčebné období n 41 28 29 Bez atak 2 % 39 % 31 % 44 %
Procento pacientů, kteří byli bez atak po dobu uplynulých 16 týdnů skupině 300 mg q2wks, v porovnání se 3 % pacientů ve skupině užívající placebo.
100 % subjektů užívajících 300 mg q2wks nebo q4wks a 89 % užívajících 150 mg q4wks dosáhlo
nejméně 50% snížení míry atak HAE oproti počátečnímu období.
Kvalita života související se zdravím
Ve všech skupinách léčených přípravkem TAKHZYRO bylo pozorováno zlepšení celkového skóre a
doménového skóre s angioedémem pozorováno ve skóre fungování, jak ukazuje tabulka 4. Za klinicky významné zlepšení se považuje
snížení o 6 bodů. Procento pacientů, kteří dosáhli klinicky významného zlepšení celkového skóre
v dotazníku AE-QoL, bylo 65 % 8,1]300 mg q4wks a 300 mg q2wks v uvedeném pořádí, oproti 37 % u pacientů ve skupině užívající
placebo.
Tabulka 4 Změna skórea v dotazníku AE-QoL – placebo vs. TAKHZYRO v týdnu 26 ve studii
HELP.
LS průměrná změna výchozímu stavu Placebo
TAKHZYRO
celkem
Celkové skóre v dotazníku AE-QoL -4,7 Skóre fungování -5,4 Skóre únavy/nálady -1,8 Skóre strachu/studu -9,0 Skóre výživy 0,5 Poznámka: AE-QoL = Kvalita života s angioedémem; LS = nejmenší čtverce; SD = směrodatná
odchylka.
a Nižší skóre znamená nižší zhoršení Prodloužená studie HELP
Dlouhodobá bezpečnost a účinnost, farmakokinetika zdravím v otevřené nekontrolované prodloužené studii HELP.
V této studii dostalo celkem 212 dospělých a dospívajících HAE typu I nebo II alespoň jednu dávku lanadelumabu 300 mg každé dva týdny, včetně 109 subjektů,
které přešly ze studie HELP. Subjekty, které přešly ze studie HELP, bez ohledu na randomizační
skupinu ve studii HELP, dostaly při vstupu do studie jednorázovou dávku 300 mg lanadelumabu
a nedostaly další léčbu, dokud nenastala ataka HAE. Po první atace HAE dostali všichni pacienti
otevřenou léčbu lanadelumabem 300 mg každé 2 týdny. Studie také zahrnovala 103 nových subjektů
nebo subjektů, které nepřešly ze studie HELP historickou výchozí četnost atak ≥ 1 ataka za 12 týdnů. Subjekty, které nepřešly ze studie HELP,
dostaly při vstupu do studie lanadelumab 300 mg každé 2 týdny. Po aplikaci prvních 2 dávek
zdravotnickým pracovníkem na klinice a absolvování příslušného školení si subjekty mohly začít
aplikovat dávky samostatně.
Většina subjektů Průměrná lanadelumab podávala sama Během prodloužené studie HELP došlo k dlouhodobému snížení četnosti atak ve srovnání s výchozí
hodnotou, přičemž podobná reakce na přípravek TAKHZYRO byla pozorována u skupin, které přešly
ze studie HELP byla 87,4 %. Ačkoli rozsah snížení četnosti atak ve studii HELP omezil potenciál pro další snížení
v rozšířené studii HELP, průměrné četnosti atak u subjektů, které přešly ze studie HELP, se v době
konečné analýzy dále snížily a pohybovaly se od 0,08 do 0,26 atak za měsíc. Kromě toho bylo
průměrné 12 měsíců a více pak tento podíl byl 68,9 %.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem TAKHZYRO u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při prevenci atak
hereditárního angioedému.