Tadard

Jak je popsáno níže, interakční studie byly provedeny s dávkou 10 mg a/nebo 20 mg tadalafilu. Na
základě těchto interakčních studií s dávkou pouze 10 mg nelze úplně vyloučit klinicky relevantní
interakce při vyšším dávkování.

Účinky jiných látek na tadalafil

Inhibitory cytochromu PTadalafil je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4. Selektivní inhibitor CYP3A4,
ketokonazol (200 mg denně), zvýšil expozici (AUC) tadalafilu (10 mg) dvojnásobně a Cmax o 15 % v
porovnání s hodnotami AUC a Cmax pro samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denně) zvýšil expozici
(AUC) tadalafilu (20 mg) čtyřnásobně a Cmax o 22 %. Inhibitor proteázy ritonavir (200 mg 2x denně),
který je inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozici (AUC) tadalafilu (mg) dvojnásobně bez změny Cmax. Ačkoli nebyly studovány specifické interakce, některé inhibitory
proteázy jako sachinavir a jiné inhibitory CYP3A4 jako erythromycin, klarithromycin, itrakonazol a
grapefruitová šťáva se mají s tadalafilem používat opatrně, jelikož lze předpokládat, že budou zvyšovat
plazmatické koncentrace tadalafilu (viz bod 4.4).
Následkem toho může dojít ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků popsaných v bodu 4.8.

Transportéry
Úloha transportérů (např. p-glykoproteinu) při distribuci tadalafilu není známa.
Proto existuje potenciál lékových interakcí zprostředkovaných inhibicí transportérů.

Induktory cytochromu PRifampicin, induktor CYP3A4, snížil AUC tadalafilu o 88 %, ve srovnání s hodnotami AUC samostatně
podaného tadalafilu (10 mg). Dá se předpokládat, že tato snížená expozice sníží účinek tadalafilu, rozsah
tohoto snížení účinku není známý. Další induktory CYP3A4 jako fenobarbital, fenythoin a
karbamazepin mohou rovněž snížit plazmatickou koncentraci tadalafilu.

Účinky tadalafilu na jiné léky

Nitráty
Tadalafil (5, 10 a 20 mg) vykázal v klinických studiích schopnost posilovat hypotenzní účinek nitrátů.
Použití přípravku Tadard u pacientů používajících organické nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno (viz bod 4.3). Dle výsledků klinické studie, ve které 150 subjektů užívalo po dobu dní v různých časech denní dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublinguálního nitroglycerinu, bylo zjištěno,
že interakce přetrvávala po dobu delší než 24 hodin, ale nebyla již zaznamenána po uplynutí 48 hodin
od poslední dávky tadalafilu. Proto u pacienta užívajícího jakoukoli dávku přípravku Tadard (2,5 mg -
20 mg), kde se v život ohrožující situaci jeví podání nitrátů z medicínského hlediska nezbytné, má před
podáním nitrátů uplynout od užití poslední dávky přípravku Tadard alespoň 48 hodin. Za těchto
okolností lze nitráty aplikovat, avšak pouze pod přímým lékařským dohledem a za náležitého
monitorování hemodynamických funkcí.

Antihypertenziva (včetně blokátorů kalciového kanálu)
Současné podání doxazosinu (4 a 8 mg denně) a tadalafilu (5 mg denně a 20 mg podaných jednorázově)
zvyšuje významným způsobem účinek tohoto alfablokátoru na snížení krevního tlaku.
Tento efekt přetrvává nejméně dvanáct hodin a může být symptomatický, včetně synkopy. Z tohoto
důvodu se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4).
Ve studiích interakcí provedených na omezeném počtu zdravých dobrovolníků nebyly tyto účinky
hlášeny u alfuzosinu nebo tamsulosinu. Při použití tadalafilu u pacientů léčených jakýmkoli
alfablokátorem je nicméně zapotřebí zvýšené opatrnosti, zejména u starších pacientů. Léčba má být
zahájena nejmenší dávkou a upravována postupně.

V průběhu klinických farmakologických studií byla zkoumána schopnost tadalafilu zesilovat hypotenzní
účinek antihypertenziv. Byly zkoumány hlavní skupiny antihypertenziv, zahrnující blokátory
kalciového kanálu (amlodipin), ACE inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (enalapril),
blokátory beta-adrenergních receptorů (metoprolol), thiazidová diuretika (bendrofluazid), a blokátory
receptorů pro angiotensin II (různé typy a dávky, podávané samostatně nebo v kombinaci s thiazidovými
diuretiky, blokátory kalciového kanálu, beta-blokátory, a/nebo alfa-blokátory). Tadalafil (v dávce mg kromě studií s blokátory receptorů angiotensinu II a amlodipinem, kde byla použita dávka 20 mg),
nevykázal s žádnou z těchto skupin jakoukoli klinicky významnou interakci. V jiné klinicko-
farmakologické studii byl zkoumán tadalafil (20 mg) v kombinaci s až 4 antihypertenzivy z různých
tříd. U jedinců užívajících více antihypertenziv byly změny krevního tlaku při ambulantních kontrolách
ve vztahu ke stupni kompenzace hypertenze. Účastníci studie, jejichž hypertenze byla dobře
kontrolována terapií, vykazovali pouze minimální pokles krevního tlaku, podobný snížení
pozorovanému u zdravých osob. U subjektů ve studii, u nichž krevní tlak nebyl korigován, bylo
pozorováno větší snížení krevního tlaku, které však u většiny subjektů nebylo spojeno s příznaky
hypotenze. U pacientů, kteří zároveň užívají antihypertenziva, může tadalafil v dávce 20 mg způsobit
snížení krevního tlaku, které (s výjimkou alfa-blokátorů-viz výše) je všeobecně mírné a je
nepravděpodobné, že bude klinicky významné. Rozbor údajů získaných ve fázi 3 klinických studií
rovněž nepotvrdil žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u pacientů užívajících tadalafil samostatně
nebo s antihypertenzivy. Pacienti, kteří užívají antihypertenziva, však mají být náležitě upozorněni na
možné snížení krevního tlaku.

Riocigvát
Preklinické studie ukázaly aditivní účinek kombinace inhibitorů PDE5 s riocigvátem na snížení
systémového krevního tlaku. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát zvyšuje hypotenzní
účinek inhibitorů PDE5. Ve studované populaci nebyly pozorovány žádné známky příznivého
klinického účinku této kombinace. Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně tadalafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory 5-alfa reduktázy
V klinické studii srovnávající podávání tadalafilu 5 mg současně s finasteridem 5 mg a finasteridu 5 mg
současně s placebem na zlepšení symptomů BPH nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.
Vzhledem k tomu, že ale nebyla provedena formální studie lékových interakcí hodnotící účinky
tadalafilu a inhibitorů alfa-reduktázy, je nicméně zapotřebí zvýšené opatrnosti při podávání tadalafilu
společně s inhibitory alfa-reduktázy.

Substráty CYP1A2 (např. theofylin)
Při podání tadalafilu 10 mg s theofylinem (neselektivní inhibitor fosfodiesterázy) nebyla v klinicko-
farmakologické studii zjištěna žádná farmakokinetická interakce. Jediným farmakodynamickým
účinkem bylo malé (3,5 úderu/min) zvýšení tepové frekvence. Přestože byl tento účinek slabý a klinicky
nevýznamný, má být při společném podání těchto léčivých přípravků vzat v úvahu.

Ethinylestradiol a terbutalin
Bylo prokázáno, že tadalafil způsobuje zvýšení biologické dostupnosti ethinylestradiolu po perorálním
podání. Při perorálním podání terbutalinu se dá očekávat podobné zvýšení, avšak klinický následek
tohoto zvýšení je nejistý.

Alkohol
Hladiny alkoholu v krvi (průměrná maximální koncentrace alkoholu v krvi 0,08 %) nebyly ovlivněny
současným podáním tadalafilu (10 mg nebo 20 mg). Kromě toho nebyly pozorovány žádné změny v
koncentraci tadalafilu po 3 hodinách při současném užití s alkoholem. Alkohol byl podáván za podmínek
maximalizujících rychlost jeho vstřebávání (ráno nalačno a bez jídla ještě 2 hodiny po požití alkoholu).

Tadalafil (20 mg) nezesiloval průměrné snížení krevního tlaku způsobené alkoholem (0,7 g/kg, tj.
přibližně 180 ml 40% alkoholu [vodky] pro 80 kg muže), u některých osob však byly pozorovány
posturální závratě a ortostatická hypotenze. Pokud byl tadalafil podán s nižší dávkou alkoholu (0,g/kg), hypotenze nebyla pozorována a výskyt závratí měl podobnou frekvenci jako po alkoholu
samotném. Tadalafil (10 mg) nezesiloval vliv alkoholu na kognitivní funkce.

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem PNepředpokládá se, že by přípravek Tadard vyvolával klinicky významnou inhibici nebo indukci
clearance léčivých přípravků metabolizovaných izoformami CYP450. Studie potvrdily, že tadalafil
neinhibuje ani neindukuje isoformy CYP450 včetně CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2Ca CYP2C19.

Substráty CYP2C9 (např.R- warfarin)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) neměl žádný klinicky významný účinek na expozici (AUC) S-warfarinu nebo
R-warfarinu (substrát CYP2C9), ani neovlivnil změny protrombinového času vyvolané warfarinem.

Kyselina acetylsalicylová
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti způsobené kyselinou
acetylsalicylovou.

Antidiabetika
Specifické interakční studie s antidiabetiky nebyly provedeny.