Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Sylviane 0,03 mg/3 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje ethinylestradiolum 0,030 mg a drospirenonum 3 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: laktosa 46 mg (jako mohohydrát laktosy 48,17 mg)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety
Potahované tablety – kulaté bikonvexní světle žluté potahované tablety, na jedné straně vyznačen
pravidelný šestiúhelník, uvnitř něj vyznačeno „DO“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Perorální kontracepce.
Rozhodnutí předepsat přípravek Sylviane by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných
rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je
riziko VTE u přípravku Sylviane v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).
4.2 Dávkování a způsob podání
Způsob podání
Perorální podání.
Dávkování
Jak se Sylviane užívá
Tablety se musí užívat každý den přibližně ve stejnou dobu a zapíjejí se podle potřeby tekutinou. Užívají
se v pořadí vyznačeném na blistru. Během 21 po sobě následujících dnů se užívá jedna tableta denně.
Užívání z každého nového blistru začíná po sedmidenním intervalu bez užívání tablet, během kterého
dojde ke krvácení z vysazení, které se objeví zhruba za 2 - 3 dny po užití poslední tablety a nemusí být
ukončeno před zahájením užívání z dalšího blistru.
Jak začít Sylviane užívat
• Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce (v předchozím měsíci)
Užívání tablet se zahájí 1. den přirozeného cyklu ženy (tedy v první den menstruačního krvácení).
• Přechod z kombinované hormonální kontracepce (kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC),
vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti)
Žena by měla zahájit užívání Sylviane nejlépe v den po užití poslední aktivní tablety (poslední tableta
obsahující léčivé látky) svého předchozího COC, ale nejpozději v den následující po obvyklém intervalu
bez užívání tablet nebo po intervalu placebo tablet předchozího COC. V případě předchozího použití
vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti by měla žena zahájit užívání Sylviane nejlépe v den
jejich odstranění, ale nejpozději v den, kdy by mělo dojít k jejich další aplikaci.
• Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (pilulka s progestagenem, injekce,
implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)
Žena může být převedena z pilulky s progestagenem kdykoliv (z implantátu nebo z IUS v den jeho
vyjmutí, z injekcí v den, kdy by měla být aplikována další injekce), ale ve všech těchto případech je třeba
doporučit použít navíc po dobu prvních 7 dnů užívání tablet bariérovou metodu kontracepce.
• Užívání po potratu v prvním trimestru
Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření.
• Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru
Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém
trimestru. Pokud užívání zahájí později, je třeba jí doporučit současné používání některé bariérové
kontracepční metody po dobu prvních 7 dní od začátku užívání tablet. Pokud však již předtím došlo
k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena
vyčkat na první menstruační krvácení.
Kojící ženy viz bod 4.6.
Postup při vynechání tablet
Pokud se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin, není kontracepční ochrana narušena. Žena musí užít
tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.
Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Další opatření
se pak mohou řídit následujícími základními pravidly:
1) užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.
2) k dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného
užívání tablet.
V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:
• 1. týden
Žena musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo
užití 2 tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba používat
v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako např. kondom. Pokud během předchozích
dní došlo k pohlavnímu styku, je třeba zvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím
blíže byly tyto tablety k pravidelnému intervalu bez užívání, tím vyšší je riziko otěhotnění.
• 2. týden
Žena musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo
užití 2 tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud byly během 7 dní
předcházejících opomenutí tablety užívány správně, není nutno podnikat další kontracepční opatření.
Pokud došlo k opomenutí více než 1 tablety, doporučuje se použití další kontracepční metody, a to po
sedm dní.
• 3. týden
Riziko selhání antikoncepce je bezprostřední vzhledem k blížícímu se 7dennímu intervalu bez užívání
tablet. Přesto však upravením schématu užívání lze předejít snížení kontracepční ochrany. Bude-li se žena
řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další kontracepční opatření za
předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila všechny tablety správně.
Pokud nikoli, měla by žena použít první ze dvou uvedených metod a zároveň použít další kontracepční
metodu, a to následujících 7 dní.
1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to
znamenalo užití 2 tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Užívání
z následujícího blistru pak zahájí okamžitě po využívání předchozího, tzn. mezi blistry není žádná
přestávka. Krvácení z vysazení se pravděpodobně nedostaví do využívání druhého blistru, ale během
užívání tablet může dojít ke špinění nebo krvácení z průniku.
2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze současného blistru a zahájila interval 7 dnů bez
užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a poté začala užívání z dalšího blistru.
Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním normálním
intervalu bez užívání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.
Postup v případě gastrointestinálních poruch
V případě závažných gastrointestinálních poruch (tj. zvracení nebo průjmu) nemusí dojít k úplnému
vstřebání a je třeba dalších kontracepčních opatření. Dojde-li ke zvracení během 3 – 4 hodin po užití
tablety, je třeba co nejdříve užít novou (náhradní). Novou tabletu je třeba, pokud možno, užít do 12 hodin
od obvyklého času. Pokud uplynulo více než 12 hodin, lze aplikovat postup při vynechání tablety
uvedený v bodě 4.2 „Postup při vynechání tablet“. Pokud žena nechce změnit obvyklý způsob užívání
tablet, musí si vzít potřebné tablety navíc z dalšího blistru.
Jak oddálit krvácení z vysazení
Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Sylviane bez
obvyklého intervalu bez užívání tablet. Tak lze pokračovat podle potřeby až do využívání druhého blistru.
Během této doby může žena pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. Po sedmidenním intervalu bez
užívání tablet pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Sylviane.
Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu
užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval bez užívání tablet o tolik dnů, o kolik si přeje.
Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet
během užívání z následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při oddálení
periody).
Další informace o použití u zvláštních skupin pacientek
Pediatrická populace
Přípravek Sylviane je indikován pouze po menarche. Na základě epidemiologických údajů u více než
2000 dospívajících dívek ve věku do 18 let, nejsou známy údaje, které by naznačovaly, že bezpečnost a
účinnost v této mladé věkové skupině jsou odlišné, než jaké jsou známy pro ženy nad 18 let věku.
Starší pacientky
Přípravek Sylviane není indikován po menopauze.
Pacientky s poruchou funkce jater
Přípravek Sylviane je kontraindikován u žen s těžkými jaterními onemocněními. Viz také body 4.3 a 5.2.
Pacientky s poruchou funkce ledvin
Přípravek Sylviane je kontraindikován u žen s těžkou poruchou funkce ledvin nebo akutním renálním
selháním. Viz také body 4.3 a 5.2.
4.3 Kontraindikace
Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) se nemá používat u následujících stavů. Pokud se některý
z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání CHC, užívání přípravku je třeba okamžitě ukončit.
• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
o žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií)
nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE])
o známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na
APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S
o velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4)
o vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz
bod 4.4);
• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
o arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního
tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris);
o cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové
příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);
o známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je
hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus
antikoagulans);
o anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;
o vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz
bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:
• diabetes mellitus s cévními příznaky;
• závažná hypertenze;
• závažná dyslipoproteinémie.
• Těžké jaterní onemocnění stávající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních funkcí
k normálu.
• Závažná renální insuficience nebo akutní renální selhání.
• Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní).
• Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (tj. pohlavních orgánů nebo prsů) nebo
podezření na ně.
• Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Přípravek Sylviane je kontraindikovaný při současném užívání léčivých přípravků obsahujících
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir nebo léčivých přípravků obsahujících
glekaprevir/pibrentasvir (viz body 4.4 a 4.5)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Upozornění
• Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být
vhodnost přípravku Sylviane s ženou prodiskutována.
• V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by
mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání
přípravku Sylviane ukončit.
• V případě podezření nebo potvrzení žilního tromboembolismu (VTE) nebo arteriálního
tromboembolismu (ATE) musí být přerušeno užívání kombinované hormonální antikoncepce
(CHC). V případě, že je antikoagulační léčba zahájena, měla by být užívána adekvátní
alternativní antikoncepce a to z důvodu teratogenních účinků antikoagulační léčby (kumariny).
• Cirkulační poruchy
Riziko žilního tromboembolismu (VTE)
Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu
(VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo
norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako je přípravek Sylviane
mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten,
který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí
riziku VTE u přípravku Sylviane, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a
že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je
zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.
U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U
každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových
faktorech (viz níže).
Odhaduje se,1 že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující drospirenon se u 9 až 12 žen vyvine VTE
během jednoho roku; v porovnání s přibližně 62 případy u žen, které používají CHC obsahující
levonorgestrel.
V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po
porodu.
VTE může být fatální v 1-2 % případů.
Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé přípravky ve
srovnání s CHC obsahující levonorgestrel.
Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti
jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,
Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních,
mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.
Rizikové faktory VTE
Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy,
která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).
Přípravek Sylviane je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují
vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že
zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové
riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz
bod 4.3).
Tabulka: Rizikové faktory VTE
Rizikový faktor Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další
rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký
chirurgický zákrok, jakýkoli
chirurgický zákrok na nohách a pánvi,
neurochirurgický zákrok nebo větší
trauma.
Poznámka: dočasná imobilizace,
včetně cestování letadlem > 4 hodiny
může být také rizikovým faktorem
VTE, zvláště u žen s dalšími
rizikovými faktory
V těchto situacích je doporučeno ukončit užívání
pilulky (v případě plánovaného chirurgického výkonu
minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat užívání do
dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Měla by se
použít další antikoncepční metoda pro zabránění
nechtěnému těhotenství.
Antitrombotická léčba by měla být zvážena, pokud
přípravek Sylviane nebyl předem vysazen.
Pozitivní rodinná anamnéza (žilní
tromboembolismus kdykoli u
sourozence nebo rodiče, zvláště v
relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by
být žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC
odeslána k odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE Zhoubné onemocnění, systémový lupus erytematodes,
hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé
onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní
kolitida) a srpkovitá anémie
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní
trombózy.
Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro
informaci o „Těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).
Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.
Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:
- jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;
- bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo
při chůzi;
- zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.
Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:
- náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;
- náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;
- ostrou bolest na hrudi;
- těžké točení hlavy nebo závrať;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.
Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně
interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).
Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.
Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které
může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.
Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu
(infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková
příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.
Rizikové faktory ATE
Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se
zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Sylviane je kontraindikován, pokud má žena
jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální
trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je
vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je
poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).
Tabulka: Rizikové faktory ATE
Rizikový faktor Poznámka
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Kouření Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud
chce používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které
dále kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby
používaly jinou metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální
tromboembolismus kdykoli u
sourozence nebo rodiče, zvláště v
relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by
být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před
rozhodnutím o používání jakékoli CHC
Migréna Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během
používání CHC (což může být prodromální známka
cévní mozkové příhody) může být důvodem
okamžitého ukončení léčby
Další onemocnění související s
nežádoucími cévními příhodami
Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémie, chlopenní
srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinémie a
systémový lupus erytematodes.
Příznaky ATE
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.
Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:
- náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;
- náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;
- náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;
- náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;
- náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;
- ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.
Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).
Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:
- bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod
hrudní kostí;
- nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;
- pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;
- pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;
- extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.
• Nádory
V některých epidemiologických studiích bylo hlášeno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla při
dlouhodobém užívání COC (déle než 5 let), ale stále pokračují spory o tom, do jaké míry tento nález
souvisí s dalšími zjištěnými faktory v oblasti sexuálního chování a dalšími faktory, jako například
lidským papilloma virem (HPV).
Meta-analýza 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během
10 let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení
počtu diagnostikovaných případů u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu
k celkovému riziku onemocnění. Tyto studie nepřinášejí důkaz o příčinném vztahu. Zjištěný rizikový
trend může být způsoben časnější diagnostikou nádoru u uživatelek COC, biologickými účinky COC či
kombinací obou faktorů. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo minulých uživatelek bývá
klinicky méně pokročilý než karcinom u žen, které COC nikdy neužívaly.
Ve vzácných případech byly u uživatelek COC diagnostikovány benigní jaterní tumory a ještě vzácněji
maligní jaterní tumory. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu
krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy
užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.
Při užívání vysokodávkovaných COC (50 μg ethinylestradiolu) je sníženo riziko karcinomu endometria a
ovarií. Zda toto platí i pro nízkodávkovaná COC, musí být ještě potvrzeno.
• Ostatní stavy
Progestagenní složka přípravku Sylviane je antagonistou aldosteronu s draslík šetřícími vlastnostmi. Ve
většině případů se neočekává zvýšení hladiny draslíku. V klinické studii však u některých pacientek
s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin a současným užíváním draslík šetřících léčivých
přípravků došlo během užívání drospirenonu k mírnému, ale ne signifikantnímu zvýšení hladiny draslíku
v séru. Proto se doporučuje kontrolovat sérové koncentrace draslíku během prvního užívacího cyklu u
pacientek s renální nedostatečností a tam kde je předchozí sérová koncentrací draslíku v horní části
referenčního rozsahu, a zvláště pak při současné aplikaci draslík šetřících přípravků. Viz také bod 4.5.
Ženy s projevem či rodinou anamnézou hypertriglyceridémie mohou mít při užívání COC zvýšené riziko
pankreatitidy.
Přestože bylo u řady žen užívajících COC hlášeno mírné zvýšení krevního tlaku, klinicky významný
vzestup krevního tlaku je vzácný. Pouze v těchto vzácných případech je odůvodněno okamžité vysazení
COC. Pokud se při použití COC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty nebo
významný vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu, COC je nutno vysadit.
Uzná-li lékař za vhodné, COC lze opět nasadit, jestliže lze antihypertenzní terapií dosáhnout normálních
hodnot krevního tlaku.
Zhoršení nebo první projev následujících stavů byl hlášen v souvislosti s těhotenstvím i užíváním COC,
spojitost s COC však nebyla prokázána: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou, žlučové
kameny, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko uremický syndrom, Sydenhamova
chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou.
U žen s vrozeným angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat symptomy
angioedému.
Přerušení užívání COC může být nevyhnutelné při akutních a chronických poruchách jaterních funkcí,
než se markery jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání COC rovněž vyžaduje
recidiva cholestatické žloutenky a/nebo s cholestázou souvisejícího pruritu, které se poprvé objevily
v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních steroidů.
Přestože COC mohou mít vliv na periferní rezistenci na inzulín a na glukózovou toleranci, neexistuje
důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková COC (< 0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné změnit
terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky užívající COC musí být pečlivě
sledovány, zvláště na začátku jejich užívání.
V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy.
Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz
bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a sebevražd.
Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na svého lékaře, a to
včetně období krátce po zahájení léčby.
Občas se může vyskytnout chloazma, zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy se sklony
k chloazmatu by se měly během užívání COC vyhýbat expozici slunečnímu a ultrafialovému záření.
Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg laktosy v jedné tabletě. Pacientky se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy nebo galaktosy,
které jsou na bezlaktosové dietě, musí toto množství vzít v úvahu.
Zvýšení hladiny ALT
Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými přípravky
obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu, došlo
k zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) výrazně
častěji u žen, které užívaly přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální
kontraceptiva (CHC). Zvýšení aminotransferázy (ALT) bylo navíc také pozorováno u pacientek léčených
glekaprevirem/pibrentasvirem, a to zejména u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující
ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC), (viz body 4.3 a 4.5).
Lékařské vyšetření / konzultace
Před prvním zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Sylviane by měla být získána kompletní
anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a
mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4).
Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku
Sylviane v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla
dělat v případě suspektní trombózy.
Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby
dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených
postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.
Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími
sexuálně přenosnými chorobami.
Snížení účinnosti
Účinnost COC může být snížena například při vynechání tablet (viz bod 4.2), v případě
gastrointestinálních poruch (viz bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5).
Snížení kontroly cyklu
Při užívání všech kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) může dojít k nepravidelnému krvácení
(špinění či krvácení z průniku), zvláště během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny
nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.
Pokud nepravidelnosti v krvácení trvají či se vyskytnou po dosud pravidelných cyklech, je třeba zvážit
jiné než hormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignit nebo
těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.
U některých žen nemusí dojít během intervalu bez užívání tablet ke krvácení. Pokud byly tablety užívány
podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je otěhotnění ženy nepravděpodobné. Pokud však kontraceptivum
před absencí prvního pravidelného krvácení nebylo používáno podle pokynů, či pokud dojde k vynechání
dvou krvácení po sobě, před dalším užíváním přípravku je třeba vyloučit možnost těhotenství.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Poznámka: prostudujte si příbalové informace současně užívaných léků, zda neobsahují zmínku o
potenciálních interakcích.
• Účinky jiných léčivých přípravků na Sylviane
Interakce se mohou objevit s léky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek
zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce.
Postup
Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po
dobu okolo 4 týdnů.
Krátkodobá léčba
Ženy, které se léčí některým z enzymy indukujících léků, by měly přechodně používat navíc k COC
bariérovou kontracepční metodu nebo použít jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda musí být
používána po celou dobu léčby souběžně podávaným lékem a dalších 28 dní po ukončení léčby.
Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání tablet COC ze stávajícího blistru, pak by další blistr
COC měl být načat ihned po předchozím bez obvyklého intervalu bez užívání tablet.
Dlouhodobá léčba
Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivou látkou, která indukuje jaterní enzymy, doporučuje se používat
jinou spolehlivou nehormonální kontracepci.
V literatuře byly popsány následující interakce.
Látky zvyšující clearance COC (snižují účinnost COC enzymovou indukcí) například:
barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky na HIV infekci ritonavir,
nevirapin a efavirenz a zřejmě také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a přípravky obsahující
třezalku tečkovanou (hypericum perforatum).
Látky s různým účinkem na clearance COC:
Při současném podávání společně s COC mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových
inhibitorů reverzní transkriptázy včetně kombinací s HCV inhibitory může snižovat nebo zvyšovat
plazmatickou koncentraci estrogenu nebo progestinů. Účinek těchto změn může být v některých
případech klinicky významný.
Proto by měly být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly
identifikovány možné interakce, a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochyb by ženy, které
jsou na léčbě inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, měly navíc
použít bariérovou kontracepční metodu.
Látky snižující clearance COC (enzymové inhibitory):
Klinický význam potenciálních interakcí s enzymovými inhibitory zůstává neznámý.
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit plasmatickou koncentraci estrogenu nebo
progestinu nebo obou hormonů.
Ve studii s opakovanými dávkami kombinace drospirenon (3 mg denně)/ ethinylestradiol (0,02 mg
denně), souběžné podání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu po dobu 10 dní zvýšilo AUC(0-hod) drospirenonu a ethinylestradiolu 2,7krát a 1,4krát.
Bylo zjištěno, že etorikoxib v dávkách 60 až 120 mg denně zvyšuje plasmatickou koncentraci
ethinylestradiolu 1,4 až 1,6krát, zejména, je-li užíván současně s kombinovanými hormonálními
kontraceptivy obsahujícími 0,035 mg ethinylestradiolu.
• Účinky Sylviane na jiné léčivé přípravky
Kombinovaná perorální kontraceptiva (COC) mohou ovlivnit metabolismus jiných léčivých látek. Mohou
jejich plazmatické a tkáňové koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporinu), nebo snižovat (např.
lamotriginu).
Na základě studií interakcí in vivo na dobrovolnicích, které užívaly omeprazol, simvastatin nebo
midazolam jako substrát, se ukázalo, že klinicky významná interakce drospirenonu v dávce 3 mg
s metabolismem jiných léčivých látek zprostředkovaným cytochromem P450 je nepravděpodobná.
Klinické údaje ukazují, že ethinylestradiol inhibuje clearance substrátů CYP1A2, což vede k mírnému
(např. theofylin) nebo střednímu (např. tizanidin) vzestupu jejich plasmatických koncentrací.
• Farmakodynamické interakce
Současné podávání s léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir
s ribavirinem nebo bez ribavirinu nebo léčivými přípravky obsahujícími glekaprevir/pibrentasvir může
zvýšit riziko zvýšení hladiny ALT (viz body 4.3 a 4.4).
Proto je třeba uživatelky přípravku Sylviane před zahájením léčby tímto kombinovaným léčebným
režimem převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepci obsahující jen gestagen nebo
nehormonální metody antikoncepce). Přípravek Sylviane je možné znovu začít užívat 2 týdny po
ukončení léčby tímto kombinovaným léčebným režimem.
U pacientek bez renální nedostatečnosti současné užívání drospirenonu a inhibitorů ACE nebo
nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nemělo významný vliv na hladinu sérového draslíku.
Současné užívání Sylviane s antagonisty aldosteronu nebo s draslík šetřícími diuretiky však nebylo
ověřováno. Při uvedené kombinaci léků má být provedeno vyšetření sérového draslíku během prvního
léčebného cyklu. Viz také bod 4.4.
• Jiné formy interakce
Laboratorní vyšetření
Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně
biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin
proteinů (vazebných) např. transkortinu (CBG) a lipid/lipoproteinové frakce, parametrů sacharidového
metabolismu, koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle zůstávají v normálním rozsahu laboratorních
referenčních hodnot. Drospirenon způsobuje zvýšení plasmatické aktivity reninu a plasmatického
aldosteronu svoji mírnou antimineralokortikoidní aktivitou.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Přípravek Sylviane není indikován během těhotenství.
Pokud během užívání Sylviane dojde k otěhotnění, jeho další užívání musí být ihned ukončeno. Rozsáhlé
epidemiologické studie však nezaznamenaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám
užívajícím COC před otěhotněním, ani teratogenní vliv COC neúmyslně užívaných v časném těhotenství.
Studie na zvířatech ukázaly nežádoucí účinek během těhotenství a kojení (viz bod 5.3). Na základě těchto
údajů získaných na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální působení léčivých látek. Všeobecné
zkušenosti s užíváním COC během těhotenství však neprokázaly žádný konkrétní nežádoucí účinek u
člověka.
Údaje týkající se užívání Sylviane v těhotenství jsou příliš omezené, než aby bylo možno udělat závěry o
jeho negativním vlivu na těhotenství, zdraví plodu nebo novorozence. Doposud nejsou k dispozici žádné
relevantní epidemiologické údaje.
Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání
přípravku Sylviane (viz bod 4.2 a 4.4).
Kojení
Laktace může být ovlivněna kombinovanými perorálními kontraceptivy, která mohou snižovat množství a
měnit složení mateřského mléka. Z toho důvodu se užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv
obecně nedoporučuje, dokud matka dítě zcela neodstaví. Během užívání COC malé množství
kontracepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů může být vylučováno do mléka. Tato množství mohou
mít vliv na dítě.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Žádné účinky na
schopnost řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje nebyly u uživatelek COC pozorovány.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním COC viz také bod 4.4.
Během užívání přípravku Sylviane byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
Třída orgánových
systémů
(MedDRA)
Frekvence nežádoucích účinků
Časté
≥1/100 až
≥1/10 000 až
Hypersenzitivita
Astma
Psychiatrické poruchy Depresivní nálada Zvýšení libida,
Snížení libida
Poruchy nervového
systému
Bolesti hlavy
Třída orgánových
systémů
(MedDRA)
Frekvence nežádoucích účinků
Časté
≥1/100 až
≥1/10 000 až
Hypoakuzie
Cévní poruchy Migréna Hypertenze
Hypotenze
Žilní
tromboembolismus
(VTE)
Arteriální
tromboembolismus
(ATE)
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea Zvracení
Průjem
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné
Ekzém
Pruritus
Alopecie
Erythema nodosum
Erythema
multiforme
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Menstruační
poruchy,
Intermenstruační
krvácení,
Bolest prsů,
Napětí prsů,
Vaginální výtok,
Vulvovaginální
kandidóza
Zvětšení prsů
Vaginální infekce
Výtok z prsu
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Retence tekutin
zvýšení tělesné
hmotnosti
snížení tělesné
hmotnosti
Popis vybraných nežádoucích účinků
U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a
tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních
ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.
Následující závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u žen užívajících COC, které jsou podrobněji
uvedeny v bodě 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití:
- venózní tromboembolické poruchy;
- arteriální tromboembolické poruchy;
- hypertenze;
- tumory jater;
- výskyt nebo zhoršování stavů, kde spojitost s COC není jasná: Crohnova choroba, ulcerózní kolitida,
epilepsie, děložní myom, porfyrie, systémový lupus erythematodes, herpes gestationis, Sydenhamova
chorea, hemolyticko-uremický syndrom, cholestatická žloutenka;
- chloazma;
- akutní nebo chronické poruchy funkce jater si mohou vyžádat přerušení užívání COC, dokud se
hodnoty ukazatelů jaterní funkce nevrátí do normálních hodnot.
- u žen s vrozeným angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat symptomy
angioedému.
U uživatelek kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) je lehce zvýšena frekvence diagnózy
rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je vzácná u žen pod 40 let věku, počet případů navíc je malý ve
vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah ke kombinovaným perorálním kontraceptivům
není znám. Další informace viz body 4.3 a 4.4.
Interakce
Následkem interakcí jiných léků (enzymových induktorů) s perorální kontracepcí může být krvácení z
průniku a/nebo selhání kontracepčního účinku (viz bod 4.5).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
S předávkováním přípravkem Sylviane nejsou dosud žádné zkušenosti. Na základě zkušeností s ostatními
perorálními kombinovanými kontraceptivy by se v tomto případě mohly vyskytnout tyto příznaky:
nauzea, zvracení a krvácení z vysazení. Krvácení z vysazení se může objevit i u mladých dívek, které
ještě nemají menstruaci, a které náhodně užily tento přípravek. Antidotum neexistuje a další léčba by
měla být symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina (ATC): Gestageny a estrogeny, fixní kombinace
ATC kód: G03AAPearl index selhání metody: 0,09 (horní hranice 95 % intervalu spolehlivosti: 0,32).
Celkový Pearl index (selhání metody + selhání pacientky): 0,57 (horní hranice 95 % intervalu
spolehlivosti: 0,90).
Antikoncepční účinek Sylviane je založen na spolupůsobení různých faktorů. Nejdůležitější z nich je
inhibice ovulace a změny endometria.
Sylviane je kombinované perorální kontraceptivum obsahující ethinylestradiol a gestagen drospirenon.
V terapeutických dávkách má drospirenon také antiandrogenní a mírné antimineralokortikoidní vlastnosti.
Nemá estrogenní, glukokortikoidní ani antiglukokortikoidní aktivitu. Tím má drospirenon farmakologický
profil výrazně podobný přirozenému hormonu progesteronu.
Z klinických studií vyplynulo, že slabé antimineralokortikoidní vlastnosti přípravku Sylviane mají za
následek jeho mírný antimineralokortikoidní účinek.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
• Drospirenon
Absorpce
Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace látky v séru –
asi 38 ng/ml – je dosaženo přibližně za 1 – 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je
76 – 85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.
Distribuce
Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin. Drospirenon je
vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikosteroidy
vážící globulin (CBG). Jen 3 – 5 % celkové sérové koncentrace účinné látky je přítomno ve formě
volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu drospirenonu na
sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.
Biotransformace
Drospirenon je po perorálním podání z velké části metabolizován. Nejdůležitějšími metabolity v plazmě
jsou kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát,
tvořené redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je také předmětem oxidativního metabolismu
katalyzovaného CYP3A4.
In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy CYP1A1, CYP2C9, CYP2Ca CYP3A4 cytochromu P450.
Eliminace
Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován
v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Metabolity drospirenonu jsou vylučovány stolicí a
močí v poměru 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.
Rovnovážný stav
Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml
dosaženo přibližně po 8 dnech léčby. Hladiny drospirenonu se akumulují přibližně faktorem 3 v důsledku
poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.
Zvláštní populace
Vliv poruchy funkce ledvin
Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu
CLcr 50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně
těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37 % vyšší
ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky
významný účinek na koncentrace draslíku v séru.
Vliv poruchy funkce jater
U dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater byl po jednorázovém podání pozorován asi 50 %
pokles perorální clearance ve srovnání s ženami s normální funkcí jater. Pozorovaný pokles clearance
drospirenonu u dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými se
neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru. Dokonce ani za přítomnosti diabetes a
konkomitantní léčby spironolaktonem (dvou faktorů, které predisponují pacienta k hyperkalémii), nebyl
pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot. Závěrem lze říci, že u pacientek
s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byl drospirenon dobře tolerován.
Etnické skupiny
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice drospirenonu nebo
ethinylestradiolu mezi Japonkami a bílými ženami.
• Ethinylestradiol
Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Po podání 30 μg je dosaženo
nejvyšší sérové koncentrace 100 pg/ml za 1 – 2 hodiny po požití. Ethinylestradiol podléhá extenzivnímu
first-pass efektu, který vykazuje velkou interindividuální variabilitu. Absolutní biologická dostupnost je
okolo 45%.
Distribuce
Ethinylestradiol má zjevný distribuční objem 5 l/kg a váže se asi z 98% na plazmatické bílkoviny.
Ethinylestradiol indukuje syntézu SHBG a kortikoid vázajícího globulinu (CBG). Během léčby 30 μg
ethinylestradiolu stoupají plazmatické koncentrace SHBG ze 70 na 350 nmol/l. Ethinylestradiol je
v malých množstvích vylučován do mateřského mléka (0,02% dávky).
Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo
jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je kolem 5 ml/min/kg.
In vitro je ethinylestradiol reversibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně vázaný inhibitor
CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.
Eliminace
Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity
ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.
Eliminační poločas je 20 hodin.
Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny
ethinylestradiolu se kumulují faktorem od 1,4 do 2,1.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
U laboratorních zvířat byly účinky drospirenonu a ethinylestradiolu omezeny na ty, které jsou spojeny
s jejich známým farmakologickým působením. Zejména studie reprodukční toxicity odhalily u zvířat
embryotoxické a fetotoxické účinky, které jsou považovány za druhově specifické. Při expozici
drospirenonu v dávkách vyšších, než jaké jsou u uživatelek přípravku Sylviane, byly pozorovány účinky
na diferenciaci pohlaví u plodů potkanů, ale nikoliv u plodů opic. Studie posuzující riziko pro životní
prostředí ukázaly, že ethinylestradiol a drospirenon mají potenciál představovat riziko pro vodní prostředí
(viz bod 6.6).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Polyvidon Magnesium-stearát
Obal tablety:
Hypromelosa Makrogol Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/PVC blistr
Velikosti balení:
21 tablet
x 21 tablet
x 21 tablet
13 x 21 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
17/264/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
6. 4. 2011 / 9. 5. 10. DATUM REVIZE TEXTU
14. 3.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Sylviane 0,03 mg/3 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje ethinylestradiolum 0,030 mg a drospirenonum 3 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: laktosa 46 mg (jako mohohydrát laktosy 48,17 mg)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety
Potahované tablety – kulaté bikonvexní světle žluté potahované tablety, na jedné straně vyznačen
pravidelný šestiúhelník, uvnitř něj vyznačeno „DO“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Perorální kontracepce.
Rozhodnutí předepsat přípravek Sylviane by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných
rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je
riziko VTE u přípravku Sylviane v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).
4.2 Dávkování a způsob podání
Způsob podání
Perorální podání.
Dávkování
Jak se Sylviane užívá
Tablety se musí užívat každý den přibližně ve stejnou dobu a zapíjejí se podle potřeby tekutinou. Užívají
se v pořadí vyznačeném na blistru. Během 21 po sobě následujících dnů se užívá jedna tableta denně.
Užívání z každého nového blistru začíná po sedmidenním intervalu bez užívání tablet, během kterého
dojde ke krvácení z vysazení, které se objeví zhruba za 2 - 3 dny po užití poslední tablety a nemusí být
ukončeno před zahájením užívání z dalšího blistru.
Jak začít Sylviane užívat
• Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce (v předchozím měsíci)
Užívání tablet se zahájí 1. den přirozeného cyklu ženy (tedy v první den menstruačního krvácení).
• Přechod z kombinované hormonální kontracepce (kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC),
vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti)
Žena by měla zahájit užívání Sylviane nejlépe v den po užití poslední aktivní tablety (poslední tableta
obsahující léčivé látky) svého předchozího COC, ale nejpozději v den následující po obvyklém intervalu
bez užívání tablet nebo po intervalu placebo tablet předchozího COC. V případě předchozího použití
vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti by měla žena zahájit užívání Sylviane nejlépe v den
jejich odstranění, ale nejpozději v den, kdy by mělo dojít k jejich další aplikaci.
• Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (pilulka s progestagenem, injekce,
implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)
Žena může být převedena z pilulky s progestagenem kdykoliv (z implantátu nebo z IUS v den jeho
vyjmutí, z injekcí v den, kdy by měla být aplikována další injekce), ale ve všech těchto případech je třeba
doporučit použít navíc po dobu prvních 7 dnů užívání tablet bariérovou metodu kontracepce.
• Užívání po potratu v prvním trimestru
Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření.
• Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru
Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém
trimestru. Pokud užívání zahájí později, je třeba jí doporučit současné používání některé bariérové
kontracepční metody po dobu prvních 7 dní od začátku užívání tablet. Pokud však již předtím došlo
k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena
vyčkat na první menstruační krvácení.
Kojící ženy viz bod 4.6.
Postup při vynechání tablet
Pokud se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin, není kontracepční ochrana narušena. Žena musí užít
tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.
Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Další opatření
se pak mohou řídit následujícími základními pravidly:
1) užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.
2) k dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného
užívání tablet.
V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:
• 1. týden
Žena musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo
užití 2 tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba používat
v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako např. kondom. Pokud během předchozích
dní došlo k pohlavnímu styku, je třeba zvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím
blíže byly tyto tablety k pravidelnému intervalu bez užívání, tím vyšší je riziko otěhotnění.
• 2. týden
Žena musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo
užití 2 tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud byly během 7 dní
předcházejících opomenutí tablety užívány správně, není nutno podnikat další kontracepční opatření.
Pokud došlo k opomenutí více než 1 tablety, doporučuje se použití další kontracepční metody, a to po
sedm dní.
• 3. týden
Riziko selhání antikoncepce je bezprostřední vzhledem k blížícímu se 7dennímu intervalu bez užívání
tablet. Přesto však upravením schématu užívání lze předejít snížení kontracepční ochrany. Bude-li se žena
řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další kontracepční opatření za
předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila všechny tablety správně.
Pokud nikoli, měla by žena použít první ze dvou uvedených metod a zároveň použít další kontracepční
metodu, a to následujících 7 dní.
1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to
znamenalo užití 2 tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Užívání
z následujícího blistru pak zahájí okamžitě po využívání předchozího, tzn. mezi blistry není žádná
přestávka. Krvácení z vysazení se pravděpodobně nedostaví do využívání druhého blistru, ale během
užívání tablet může dojít ke špinění nebo krvácení z průniku.
2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze současného blistru a zahájila interval 7 dnů bez
užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a poté začala užívání z dalšího blistru.
Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním normálním
intervalu bez užívání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.
Postup v případě gastrointestinálních poruch
V případě závažných gastrointestinálních poruch (tj. zvracení nebo průjmu) nemusí dojít k úplnému
vstřebání a je třeba dalších kontracepčních opatření. Dojde-li ke zvracení během 3 – 4 hodin po užití
tablety, je třeba co nejdříve užít novou (náhradní). Novou tabletu je třeba, pokud možno, užít do 12 hodin
od obvyklého času. Pokud uplynulo více než 12 hodin, lze aplikovat postup při vynechání tablety
uvedený v bodě 4.2 „Postup při vynechání tablet“. Pokud žena nechce změnit obvyklý způsob užívání
tablet, musí si vzít potřebné tablety navíc z dalšího blistru.
Jak oddálit krvácení z vysazení
Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Sylviane bez
obvyklého intervalu bez užívání tablet. Tak lze pokračovat podle potřeby až do využívání druhého blistru.
Během této doby může žena pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. Po sedmidenním intervalu bez
užívání tablet pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Sylviane.
Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu
užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval bez užívání tablet o tolik dnů, o kolik si přeje.
Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet
během užívání z následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při oddálení
periody).
Další informace o použití u zvláštních skupin pacientek
Pediatrická populace
Přípravek Sylviane je indikován pouze po menarche. Na základě epidemiologických údajů u více než
2000 dospívajících dívek ve věku do 18 let, nejsou známy údaje, které by naznačovaly, že bezpečnost a
účinnost v této mladé věkové skupině jsou odlišné, než jaké jsou známy pro ženy nad 18 let věku.
Starší pacientky
Přípravek Sylviane není indikován po menopauze.
Pacientky s poruchou funkce jater
Přípravek Sylviane je kontraindikován u žen s těžkými jaterními onemocněními. Viz také body 4.3 a 5.2.
Pacientky s poruchou funkce ledvin
Přípravek Sylviane je kontraindikován u žen s těžkou poruchou funkce ledvin nebo akutním renálním
selháním. Viz také body 4.3 a 5.2.
4.3 Kontraindikace
Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) se nemá používat u následujících stavů. Pokud se některý
z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání CHC, užívání přípravku je třeba okamžitě ukončit.
• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
o žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií)
nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE])
o známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na
APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S
o velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4)
o vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz
bod 4.4);
• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
o arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního
tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris);
o cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové
příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);
o známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je
hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus
antikoagulans);
o anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;
o vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz
bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:
• diabetes mellitus s cévními příznaky;
• závažná hypertenze;
• závažná dyslipoproteinémie.
• Těžké jaterní onemocnění stávající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních funkcí
k normálu.
• Závažná renální insuficience nebo akutní renální selhání.
• Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní).
• Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (tj. pohlavních orgánů nebo prsů) nebo
podezření na ně.
• Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Přípravek Sylviane je kontraindikovaný při současném užívání léčivých přípravků obsahujících
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir nebo léčivých přípravků obsahujících
glekaprevir/pibrentasvir (viz body 4.4 a 4.5)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Upozornění
• Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být
vhodnost přípravku Sylviane s ženou prodiskutována.
• V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by
mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání
přípravku Sylviane ukončit.
• V případě podezření nebo potvrzení žilního tromboembolismu (VTE) nebo arteriálního
tromboembolismu (ATE) musí být přerušeno užívání kombinované hormonální antikoncepce
(CHC). V případě, že je antikoagulační léčba zahájena, měla by být užívána adekvátní
alternativní antikoncepce a to z důvodu teratogenních účinků antikoagulační léčby (kumariny).
• Cirkulační poruchy
Riziko žilního tromboembolismu (VTE)
Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu
(VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo
norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako je přípravek Sylviane
mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten,
který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí
riziku VTE u přípravku Sylviane, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a
že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je
zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.
U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U
každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových
faktorech (viz níže).
Odhaduje se,1 že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující drospirenon se u 9 až 12 žen vyvine VTE
během jednoho roku; v porovnání s přibližně 62 případy u žen, které používají CHC obsahující
levonorgestrel.
V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po
porodu.
VTE může být fatální v 1-2 % případů.
Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé přípravky ve
srovnání s CHC obsahující levonorgestrel.
Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti
jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,
Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních,
mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.
Rizikové faktory VTE
Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy,
která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).
Přípravek Sylviane je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují
vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že
zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové
riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz
bod 4.3).
Tabulka: Rizikové faktory VTE
Rizikový faktor Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další
rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký
chirurgický zákrok, jakýkoli
chirurgický zákrok na nohách a pánvi,
neurochirurgický zákrok nebo větší
trauma.
Poznámka: dočasná imobilizace,
včetně cestování letadlem > 4 hodiny
může být také rizikovým faktorem
VTE, zvláště u žen s dalšími
rizikovými faktory
V těchto situacích je doporučeno ukončit užívání
pilulky (v případě plánovaného chirurgického výkonu
minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat užívání do
dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Měla by se
použít další antikoncepční metoda pro zabránění
nechtěnému těhotenství.
Antitrombotická léčba by měla být zvážena, pokud
přípravek Sylviane nebyl předem vysazen.
Pozitivní rodinná anamnéza (žilní
tromboembolismus kdykoli u
sourozence nebo rodiče, zvláště v
relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by
být žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC
odeslána k odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE Zhoubné onemocnění, systémový lupus erytematodes,
hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé
onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní
kolitida) a srpkovitá anémie
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní
trombózy.
Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro
informaci o „Těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).
Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.
Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:
- jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;
- bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo
při chůzi;
- zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.
Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:
- náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;
- náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;
- ostrou bolest na hrudi;
- těžké točení hlavy nebo závrať;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.
Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně
interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).
Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.
Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které
může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.
Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu
(infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková
příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.
Rizikové faktory ATE
Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se
zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Sylviane je kontraindikován, pokud má žena
jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální
trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je
vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je
poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).
Tabulka: Rizikové faktory ATE
Rizikový faktor Poznámka
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Kouření Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud
chce používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které
dále kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby
používaly jinou metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální
tromboembolismus kdykoli u
sourozence nebo rodiče, zvláště v
relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by
být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před
rozhodnutím o používání jakékoli CHC
Migréna Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během
používání CHC (což může být prodromální známka
cévní mozkové příhody) může být důvodem
okamžitého ukončení léčby
Další onemocnění související s
nežádoucími cévními příhodami
Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémie, chlopenní
srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinémie a
systémový lupus erytematodes.
Příznaky ATE
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.
Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:
- náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;
- náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;
- náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;
- náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;
- náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;
- ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.
Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).
Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:
- bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod
hrudní kostí;
- nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;
- pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;
- pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;
- extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.
• Nádory
V některých epidemiologických studiích bylo hlášeno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla při
dlouhodobém užívání COC (déle než 5 let), ale stále pokračují spory o tom, do jaké míry tento nález
souvisí s dalšími zjištěnými faktory v oblasti sexuálního chování a dalšími faktory, jako například
lidským papilloma virem (HPV).
Meta-analýza 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během
10 let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení
počtu diagnostikovaných případů u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu
k celkovému riziku onemocnění. Tyto studie nepřinášejí důkaz o příčinném vztahu. Zjištěný rizikový
trend může být způsoben časnější diagnostikou nádoru u uživatelek COC, biologickými účinky COC či
kombinací obou faktorů. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo minulých uživatelek bývá
klinicky méně pokročilý než karcinom u žen, které COC nikdy neužívaly.
Ve vzácných případech byly u uživatelek COC diagnostikovány benigní jaterní tumory a ještě vzácněji
maligní jaterní tumory. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu
krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy
užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.
Při užívání vysokodávkovaných COC (50 μg ethinylestradiolu) je sníženo riziko karcinomu endometria a
ovarií. Zda toto platí i pro nízkodávkovaná COC, musí být ještě potvrzeno.
• Ostatní stavy
Progestagenní složka přípravku Sylviane je antagonistou aldosteronu s draslík šetřícími vlastnostmi. Ve
většině případů se neočekává zvýšení hladiny draslíku. V klinické studii však u některých pacientek
s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin a současným užíváním draslík šetřících léčivých
přípravků došlo během užívání drospirenonu k mírnému, ale ne signifikantnímu zvýšení hladiny draslíku
v séru. Proto se doporučuje kontrolovat sérové koncentrace draslíku během prvního užívacího cyklu u
pacientek s renální nedostatečností a tam kde je předchozí sérová koncentrací draslíku v horní části
referenčního rozsahu, a zvláště pak při současné aplikaci draslík šetřících přípravků. Viz také bod 4.5.
Ženy s projevem či rodinou anamnézou hypertriglyceridémie mohou mít při užívání COC zvýšené riziko
pankreatitidy.
Přestože bylo u řady žen užívajících COC hlášeno mírné zvýšení krevního tlaku, klinicky významný
vzestup krevního tlaku je vzácný. Pouze v těchto vzácných případech je odůvodněno okamžité vysazení
COC. Pokud se při použití COC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty nebo
významný vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu, COC je nutno vysadit.
Uzná-li lékař za vhodné, COC lze opět nasadit, jestliže lze antihypertenzní terapií dosáhnout normálních
hodnot krevního tlaku.
Zhoršení nebo první projev následujících stavů byl hlášen v souvislosti s těhotenstvím i užíváním COC,
spojitost s COC však nebyla prokázána: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou, žlučové
kameny, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko uremický syndrom, Sydenhamova
chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou.
U žen s vrozeným angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat symptomy
angioedému.
Přerušení užívání COC může být nevyhnutelné při akutních a chronických poruchách jaterních funkcí,
než se markery jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání COC rovněž vyžaduje
recidiva cholestatické žloutenky a/nebo s cholestázou souvisejícího pruritu, které se poprvé objevily
v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních steroidů.
Přestože COC mohou mít vliv na periferní rezistenci na inzulín a na glukózovou toleranci, neexistuje
důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková COC (< 0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné změnit
terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky užívající COC musí být pečlivě
sledovány, zvláště na začátku jejich užívání.
V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy.
Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz
bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a sebevražd.
Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na svého lékaře, a to
včetně období krátce po zahájení léčby.
Občas se může vyskytnout chloazma, zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy se sklony
k chloazmatu by se měly během užívání COC vyhýbat expozici slunečnímu a ultrafialovému záření.
Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg laktosy v jedné tabletě. Pacientky se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy nebo galaktosy,
které jsou na bezlaktosové dietě, musí toto množství vzít v úvahu.
Zvýšení hladiny ALT
Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými přípravky
obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu, došlo
k zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) výrazně
častěji u žen, které užívaly přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální
kontraceptiva (CHC). Zvýšení aminotransferázy (ALT) bylo navíc také pozorováno u pacientek léčených
glekaprevirem/pibrentasvirem, a to zejména u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující
ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC), (viz body 4.3 a 4.5).
Lékařské vyšetření / konzultace
Před prvním zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Sylviane by měla být získána kompletní
anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a
mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4).
Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku
Sylviane v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla
dělat v případě suspektní trombózy.
Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby
dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených
postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.
Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími
sexuálně přenosnými chorobami.
Snížení účinnosti
Účinnost COC může být snížena například při vynechání tablet (viz bod 4.2), v případě
gastrointestinálních poruch (viz bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5).
Snížení kontroly cyklu
Při užívání všech kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) může dojít k nepravidelnému krvácení
(špinění či krvácení z průniku), zvláště během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny
nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.
Pokud nepravidelnosti v krvácení trvají či se vyskytnou po dosud pravidelných cyklech, je třeba zvážit
jiné než hormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignit nebo
těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.
U některých žen nemusí dojít během intervalu bez užívání tablet ke krvácení. Pokud byly tablety užívány
podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je otěhotnění ženy nepravděpodobné. Pokud však kontraceptivum
před absencí prvního pravidelného krvácení nebylo používáno podle pokynů, či pokud dojde k vynechání
dvou krvácení po sobě, před dalším užíváním přípravku je třeba vyloučit možnost těhotenství.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Poznámka: prostudujte si příbalové informace současně užívaných léků, zda neobsahují zmínku o
potenciálních interakcích.
• Účinky jiných léčivých přípravků na Sylviane
Interakce se mohou objevit s léky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek
zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce.
Postup
Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po
dobu okolo 4 týdnů.
Krátkodobá léčba
Ženy, které se léčí některým z enzymy indukujících léků, by měly přechodně používat navíc k COC
bariérovou kontracepční metodu nebo použít jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda musí být
používána po celou dobu léčby souběžně podávaným lékem a dalších 28 dní po ukončení léčby.
Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání tablet COC ze stávajícího blistru, pak by další blistr
COC měl být načat ihned po předchozím bez obvyklého intervalu bez užívání tablet.
Dlouhodobá léčba
Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivou látkou, která indukuje jaterní enzymy, doporučuje se používat
jinou spolehlivou nehormonální kontracepci.
V literatuře byly popsány následující interakce.
Látky zvyšující clearance COC (snižují účinnost COC enzymovou indukcí) například:
barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky na HIV infekci ritonavir,
nevirapin a efavirenz a zřejmě také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a přípravky obsahující
třezalku tečkovanou (hypericum perforatum).
Látky s různým účinkem na clearance COC:
Při současném podávání společně s COC mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových
inhibitorů reverzní transkriptázy včetně kombinací s HCV inhibitory může snižovat nebo zvyšovat
plazmatickou koncentraci estrogenu nebo progestinů. Účinek těchto změn může být v některých
případech klinicky významný.
Proto by měly být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly
identifikovány možné interakce, a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochyb by ženy, které
jsou na léčbě inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, měly navíc
použít bariérovou kontracepční metodu.
Látky snižující clearance COC (enzymové inhibitory):
Klinický význam potenciálních interakcí s enzymovými inhibitory zůstává neznámý.
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit plasmatickou koncentraci estrogenu nebo
progestinu nebo obou hormonů.
Ve studii s opakovanými dávkami kombinace drospirenon (3 mg denně)/ ethinylestradiol (0,02 mg
denně), souběžné podání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu po dobu 10 dní zvýšilo AUC(0-hod) drospirenonu a ethinylestradiolu 2,7krát a 1,4krát.
Bylo zjištěno, že etorikoxib v dávkách 60 až 120 mg denně zvyšuje plasmatickou koncentraci
ethinylestradiolu 1,4 až 1,6krát, zejména, je-li užíván současně s kombinovanými hormonálními
kontraceptivy obsahujícími 0,035 mg ethinylestradiolu.
• Účinky Sylviane na jiné léčivé přípravky
Kombinovaná perorální kontraceptiva (COC) mohou ovlivnit metabolismus jiných léčivých látek. Mohou
jejich plazmatické a tkáňové koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporinu), nebo snižovat (např.
lamotriginu).
Na základě studií interakcí in vivo na dobrovolnicích, které užívaly omeprazol, simvastatin nebo
midazolam jako substrát, se ukázalo, že klinicky významná interakce drospirenonu v dávce 3 mg
s metabolismem jiných léčivých látek zprostředkovaným cytochromem P450 je nepravděpodobná.
Klinické údaje ukazují, že ethinylestradiol inhibuje clearance substrátů CYP1A2, což vede k mírnému
(např. theofylin) nebo střednímu (např. tizanidin) vzestupu jejich plasmatických koncentrací.
• Farmakodynamické interakce
Současné podávání s léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir
s ribavirinem nebo bez ribavirinu nebo léčivými přípravky obsahujícími glekaprevir/pibrentasvir může
zvýšit riziko zvýšení hladiny ALT (viz body 4.3 a 4.4).
Proto je třeba uživatelky přípravku Sylviane před zahájením léčby tímto kombinovaným léčebným
režimem převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepci obsahující jen gestagen nebo
nehormonální metody antikoncepce). Přípravek Sylviane je možné znovu začít užívat 2 týdny po
ukončení léčby tímto kombinovaným léčebným režimem.
U pacientek bez renální nedostatečnosti současné užívání drospirenonu a inhibitorů ACE nebo
nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nemělo významný vliv na hladinu sérového draslíku.
Současné užívání Sylviane s antagonisty aldosteronu nebo s draslík šetřícími diuretiky však nebylo
ověřováno. Při uvedené kombinaci léků má být provedeno vyšetření sérového draslíku během prvního
léčebného cyklu. Viz také bod 4.4.
• Jiné formy interakce
Laboratorní vyšetření
Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně
biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin
proteinů (vazebných) např. transkortinu (CBG) a lipid/lipoproteinové frakce, parametrů sacharidového
metabolismu, koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle zůstávají v normálním rozsahu laboratorních
referenčních hodnot. Drospirenon způsobuje zvýšení plasmatické aktivity reninu a plasmatického
aldosteronu svoji mírnou antimineralokortikoidní aktivitou.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Přípravek Sylviane není indikován během těhotenství.
Pokud během užívání Sylviane dojde k otěhotnění, jeho další užívání musí být ihned ukončeno. Rozsáhlé
epidemiologické studie však nezaznamenaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám
užívajícím COC před otěhotněním, ani teratogenní vliv COC neúmyslně užívaných v časném těhotenství.
Studie na zvířatech ukázaly nežádoucí účinek během těhotenství a kojení (viz bod 5.3). Na základě těchto
údajů získaných na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální působení léčivých látek. Všeobecné
zkušenosti s užíváním COC během těhotenství však neprokázaly žádný konkrétní nežádoucí účinek u
člověka.
Údaje týkající se užívání Sylviane v těhotenství jsou příliš omezené, než aby bylo možno udělat závěry o
jeho negativním vlivu na těhotenství, zdraví plodu nebo novorozence. Doposud nejsou k dispozici žádné
relevantní epidemiologické údaje.
Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání
přípravku Sylviane (viz bod 4.2 a 4.4).
Kojení
Laktace může být ovlivněna kombinovanými perorálními kontraceptivy, která mohou snižovat množství a
měnit složení mateřského mléka. Z toho důvodu se užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv
obecně nedoporučuje, dokud matka dítě zcela neodstaví. Během užívání COC malé množství
kontracepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů může být vylučováno do mléka. Tato množství mohou
mít vliv na dítě.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Žádné účinky na
schopnost řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje nebyly u uživatelek COC pozorovány.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním COC viz také bod 4.4.
Během užívání přípravku Sylviane byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
Třída orgánových
systémů
(MedDRA)
Frekvence nežádoucích účinků
Časté
≥1/100 až
≥1/10 000 až
Hypersenzitivita
Astma
Psychiatrické poruchy Depresivní nálada Zvýšení libida,
Snížení libida
Poruchy nervového
systému
Bolesti hlavy
Třída orgánových
systémů
(MedDRA)
Frekvence nežádoucích účinků
Časté
≥1/100 až
≥1/10 000 až
Hypoakuzie
Cévní poruchy Migréna Hypertenze
Hypotenze
Žilní
tromboembolismus
(VTE)
Arteriální
tromboembolismus
(ATE)
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea Zvracení
Průjem
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné
Ekzém
Pruritus
Alopecie
Erythema nodosum
Erythema
multiforme
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Menstruační
poruchy,
Intermenstruační
krvácení,
Bolest prsů,
Napětí prsů,
Vaginální výtok,
Vulvovaginální
kandidóza
Zvětšení prsů
Vaginální infekce
Výtok z prsu
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Retence tekutin
zvýšení tělesné
hmotnosti
snížení tělesné
hmotnosti
Popis vybraných nežádoucích účinků
U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a
tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních
ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.
Následující závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u žen užívajících COC, které jsou podrobněji
uvedeny v bodě 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití:
- venózní tromboembolické poruchy;
- arteriální tromboembolické poruchy;
- hypertenze;
- tumory jater;
- výskyt nebo zhoršování stavů, kde spojitost s COC není jasná: Crohnova choroba, ulcerózní kolitida,
epilepsie, děložní myom, porfyrie, systémový lupus erythematodes, herpes gestationis, Sydenhamova
chorea, hemolyticko-uremický syndrom, cholestatická žloutenka;
- chloazma;
- akutní nebo chronické poruchy funkce jater si mohou vyžádat přerušení užívání COC, dokud se
hodnoty ukazatelů jaterní funkce nevrátí do normálních hodnot.
- u žen s vrozeným angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat symptomy
angioedému.
U uživatelek kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) je lehce zvýšena frekvence diagnózy
rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je vzácná u žen pod 40 let věku, počet případů navíc je malý ve
vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah ke kombinovaným perorálním kontraceptivům
není znám. Další informace viz body 4.3 a 4.4.
Interakce
Následkem interakcí jiných léků (enzymových induktorů) s perorální kontracepcí může být krvácení z
průniku a/nebo selhání kontracepčního účinku (viz bod 4.5).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
S předávkováním přípravkem Sylviane nejsou dosud žádné zkušenosti. Na základě zkušeností s ostatními
perorálními kombinovanými kontraceptivy by se v tomto případě mohly vyskytnout tyto příznaky:
nauzea, zvracení a krvácení z vysazení. Krvácení z vysazení se může objevit i u mladých dívek, které
ještě nemají menstruaci, a které náhodně užily tento přípravek. Antidotum neexistuje a další léčba by
měla být symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina (ATC): Gestageny a estrogeny, fixní kombinace
ATC kód: G03AAPearl index selhání metody: 0,09 (horní hranice 95 % intervalu spolehlivosti: 0,32).
Celkový Pearl index (selhání metody + selhání pacientky): 0,57 (horní hranice 95 % intervalu
spolehlivosti: 0,90).
Antikoncepční účinek Sylviane je založen na spolupůsobení různých faktorů. Nejdůležitější z nich je
inhibice ovulace a změny endometria.
Sylviane je kombinované perorální kontraceptivum obsahující ethinylestradiol a gestagen drospirenon.
V terapeutických dávkách má drospirenon také antiandrogenní a mírné antimineralokortikoidní vlastnosti.
Nemá estrogenní, glukokortikoidní ani antiglukokortikoidní aktivitu. Tím má drospirenon farmakologický
profil výrazně podobný přirozenému hormonu progesteronu.
Z klinických studií vyplynulo, že slabé antimineralokortikoidní vlastnosti přípravku Sylviane mají za
následek jeho mírný antimineralokortikoidní účinek.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
• Drospirenon
Absorpce
Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace látky v séru –
asi 38 ng/ml – je dosaženo přibližně za 1 – 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je
76 – 85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.
Distribuce
Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin. Drospirenon je
vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikosteroidy
vážící globulin (CBG). Jen 3 – 5 % celkové sérové koncentrace účinné látky je přítomno ve formě
volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu drospirenonu na
sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.
Biotransformace
Drospirenon je po perorálním podání z velké části metabolizován. Nejdůležitějšími metabolity v plazmě
jsou kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát,
tvořené redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je také předmětem oxidativního metabolismu
katalyzovaného CYP3A4.
In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy CYP1A1, CYP2C9, CYP2Ca CYP3A4 cytochromu P450.
Eliminace
Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován
v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Metabolity drospirenonu jsou vylučovány stolicí a
močí v poměru 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.
Rovnovážný stav
Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml
dosaženo přibližně po 8 dnech léčby. Hladiny drospirenonu se akumulují přibližně faktorem 3 v důsledku
poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.
Zvláštní populace
Vliv poruchy funkce ledvin
Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu
CLcr 50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně
těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37 % vyšší
ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky
významný účinek na koncentrace draslíku v séru.
Vliv poruchy funkce jater
U dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater byl po jednorázovém podání pozorován asi 50 %
pokles perorální clearance ve srovnání s ženami s normální funkcí jater. Pozorovaný pokles clearance
drospirenonu u dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými se
neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru. Dokonce ani za přítomnosti diabetes a
konkomitantní léčby spironolaktonem (dvou faktorů, které predisponují pacienta k hyperkalémii), nebyl
pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot. Závěrem lze říci, že u pacientek
s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byl drospirenon dobře tolerován.
Etnické skupiny
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice drospirenonu nebo
ethinylestradiolu mezi Japonkami a bílými ženami.
• Ethinylestradiol
Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Po podání 30 μg je dosaženo
nejvyšší sérové koncentrace 100 pg/ml za 1 – 2 hodiny po požití. Ethinylestradiol podléhá extenzivnímu
first-pass efektu, který vykazuje velkou interindividuální variabilitu. Absolutní biologická dostupnost je
okolo 45%.
Distribuce
Ethinylestradiol má zjevný distribuční objem 5 l/kg a váže se asi z 98% na plazmatické bílkoviny.
Ethinylestradiol indukuje syntézu SHBG a kortikoid vázajícího globulinu (CBG). Během léčby 30 μg
ethinylestradiolu stoupají plazmatické koncentrace SHBG ze 70 na 350 nmol/l. Ethinylestradiol je
v malých množstvích vylučován do mateřského mléka (0,02% dávky).
Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo
jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je kolem 5 ml/min/kg.
In vitro je ethinylestradiol reversibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně vázaný inhibitor
CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.
Eliminace
Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity
ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.
Eliminační poločas je 20 hodin.
Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny
ethinylestradiolu se kumulují faktorem od 1,4 do 2,1.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
U laboratorních zvířat byly účinky drospirenonu a ethinylestradiolu omezeny na ty, které jsou spojeny
s jejich známým farmakologickým působením. Zejména studie reprodukční toxicity odhalily u zvířat
embryotoxické a fetotoxické účinky, které jsou považovány za druhově specifické. Při expozici
drospirenonu v dávkách vyšších, než jaké jsou u uživatelek přípravku Sylviane, byly pozorovány účinky
na diferenciaci pohlaví u plodů potkanů, ale nikoliv u plodů opic. Studie posuzující riziko pro životní
prostředí ukázaly, že ethinylestradiol a drospirenon mají potenciál představovat riziko pro vodní prostředí
(viz bod 6.6).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Polyvidon Magnesium-stearát
Obal tablety:
Hypromelosa Makrogol Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/PVC blistr
Velikosti balení:
21 tablet
x 21 tablet
x 21 tablet
13 x 21 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
17/264/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
6. 4. 2011 / 9. 5. 10. DATUM REVIZE TEXTU
14. 3.
Více o léku Sylviane
Sylviane
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 135 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 69 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 839 CZK |