Sunitinib zentiva

18

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK (receptor tyrosine kinases), které se podílejí na růstu tumoru,
patologické angiogenezi a metastazující progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor
receptorů pro růstový faktor z trombocytů (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární endoteliální
růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms-
podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3, FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru
(CSF- 1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell-line derived
neurotrophic factor receptor, RET). Primární metabolit vykazoval v biochemických a buněčných
analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním
gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich
zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib
netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby imatinibem, která
znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny a v léčbě pacientů s
neresekovatelným pNET.

Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) a zvýšení
přežití u GIST, na přežití bez známek progrese (PFS, progression free survival) a na výskytu objektivní
odpovědi (ORR, objective response rates) u nepředléčeného a/nebo na cytokiny refrakterního MRCC a
na PFS u pNET.

Gastrointestinální stromální tumory
Počáteční, otevřená fáze studie se zvyšující se dávkou byla provedena u pacientů s GIST poté, co selhala
léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky 800 mg).
Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v
doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou / 2 týdny bez léčby („režim 4/2“).

V této studii byl medián času do progrese (TTP) 34,0 týdnů (95% CI: 22,0, 46,0).

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie sunitinibu fáze 3 byla provedena u
pacientů s GIST, kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby v průběhu
nebo následně po léčbě imatinibem (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii bylo
randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placebem perorálně jednou
denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (207 pacientů
užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo placebo). Primárním cílovým parametrem této studie byl čas do
progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) definovaný jako čas od randomizace do první
zaznamenané objektivní progrese nádoru. V době předem specifikované průběžné analýzy byl medián
TTP u sunitinibu 28,9 týdnů (95% CI: 21,3; 34,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdnů
(95% CI: 16,0; 32,1) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli, což bylo statisticky významně
déle než hodnota TTP, která byla zaznamenána při užívání placeba, a to 5,1 týdnů (95% CI: 4,4; 10,1)
jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdnů (95% CI: 4,4; 10,0) jako výsledek hodnocení
nezávislými posuzovateli. Rozdíl v celkovém přežití (OS) byl statisticky příznivější pro pacienty
užívající sunitinib [poměr rizika (HR): 0,491; (95% interval spolehlivosti: 0,290; 0,831)], riziko úmrtí
bylo v ramenu placeba dvakrát vyšší než v ramenu léčeném sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise pro
monitorování dat a bezpečnosti (DSMB, Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve
skupině s placebem byla následně nabídnuta otevřená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v otevřené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně dostávali
19
placebo.

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie opětovně potvrdila
výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2:

Tabulka 2. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro GIST
Dvojitě zaslepená léčba a
Medián (95% CI) Poměr rizika Placebová
cross-over
skupina -
léčbab Cílový parametr Sunitinib Placebo (95% CI) p-
hodnota
Primární
TTP (týdny)
Průběžná 27,3 (16,0;
32,1)
6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233; 0,466) < 0,001 -
Závěrečná 26,6 (16,0;
32,1)
6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244; 0,472) < 0,001 10,4 (4,3;
22,0)
Sekundární
PFS (týdny)c
Průběžná 24,1 (11,1;
28,3)
6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238; 0,467) < 0,001 -
Závěrečná 22,9 (10,9;
28,0)
6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253; 0,475) < 0,001 -
ORR (%)d
Průběžná 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -
Závěrečná 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0;
17,8)
OS (týdny)e
Průběžná - - 0,491 (0,290;
0,831)
0,007 -
Závěrečná 72,7 (61,3;
83,0)
64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679;
1,129)
0,306 -
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = výskyt
objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese
tumoru.
a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci, populace léčená dle původního léčebného
záměru) s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak požadováno
b Výsledky účinnosti na 99 pacientech, kteří přešli po odslepení z ramene s placebem na léčbu
sunitinibem. Vstupní výsledky byly při změně anulovány a analýzy účinnosti byly založené na
hodnocení zkoušejícími.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky výskytu objektivní odpovědi (ORR) jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž
byla potvrzena odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.

Medián celkového přežití (OS) u ITT populace byl 72,7 týdnů ve skupině léčené sunitinibem a 64,týdnů ve skupině s placebem (HR: 0,876; 95% CI: 0,679; 1,129; p = 0,306). V rámci této analýzy byli
do skupiny s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této skupiny, kteří následně
obdrželi otevřenou léčbu sunitinibem.

Nepředléčený metastazující renální karcinom (MRCC)
Fáze 3 randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu v
porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů s nepředléčeným MRCC. Bylo randomizováno
20
750 pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v opakovaných 6týdenních
cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů, po kterých následuje
2týdenní pauza (režim 4/2) nebo interferon-α podávaný subkutánní injekcí v dávce 3 miliony jednotek
(million units, MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí týden a dále 3krát týdně v po sobě
nenásledujících dnech.

Medián trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4–46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců (rozmezí:
0,1–45,6) u léčby interferonem-α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny u 23,7 %
pacientů, kteří dostávali sunitinib a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon-α. Z důvodu nežádoucích
účinků byla léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu-α. K přerušení léčby došlo u pacientů (54 %) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících interferon-α. Ke snížení dávky
došlo u 194 pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u 98 pacientů (27 %) užívajících interferon-α.
Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo vyřazení ze studie. Primárním cílovým parametrem
účinnosti bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala statisticky signifikantní převahu sunitinibu
oproti interferonu-α, v této studii byl medián PFS pro skupinu léčenou sunitinibem 47,3 týdnů v
porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem-α; HR byl 0,415 (95% interval spolehlivosti:
0,320; 0,539, p-hodnota < 0,001). Ostatní cílové parametry zahrnovaly ORR, OS a bezpečnost. Základní
radiologické hodnocení bylo ukončeno po dosažení primárního cílového parametru. V závěrečné
analýze byl výskyt objektivní odpovědi na léčbu jako výsledek hodnocení zkoušejícími v rameni se
sunitinibem 46 % (95% CI: 41 %, 51 %) a v rameni s interferonem-α 12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p
< 0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem-α. Medián celkového
přežití byl 114,6 týdnů v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1; 142,9) a 94,9 týdnů v rameni s
interferonem-α (95% CI: 77,7; 117,0) s HR 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p = 0,0510 podle
nestratifikovaného log-rank testu).

Celková doba přežití bez progrese a celkové přežití pozorované u ITT populace, která byla vyšetřena
základním radiologickým laboratorním hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro nepředléčený mRCC
Souhrn doby přežití bez progrese (PFS) Sunitinib
(n = 375)
IFN- α
(n = 375)
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala progrese nebo
nezemřel [n (%)]
161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla pozorována progrese
nebo zemřel [n (%)]
214 (57,1) 199 (53,1)
Přežití bez progrese (PFS, týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN- α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
p-hodnotaa < 0,Souhrn celkového přežití (OS)
U subjektu hodnocení není známo, zda zemřel [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3)
Celkové přežití (OS, týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75% NA (NA, NA) NA (NA, NA)
21
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN- α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,6730; 1,0013)
p-hodnota a 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů;
NA = není k dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
a z dvoustranného log-rank testu

Na cytokiny refrakterní metastazující karcinom ledviny
Fáze 2 studie sunitinibu byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě
interleukinem-2 nebo interferonem- α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg sunitinibu
perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby
byl zachován úplný 6týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt
objektivní odpovědi vycházející z kritérií hodnocení odpovědi na léčbu u solidních tumorů (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 36,5% (95% interval spolehlivosti: 24,7; 49,6) a medián
TTP 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti: 24,0; 46,4).

Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Celkem pacientů užívalo minimálně jednu 50mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl výskyt objektivní odpovědi. Sekundární cílové
parametry zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response, DR) a celkové přežití.

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 35,8 % (95% interval spolehlivosti: 26,8; 47,5). Medián
DR a OS nebyl zatím dosažen.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
Podpůrné nezaslepené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 stanovilo účinnost a bezpečnost
podávání sunitinibu 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s neresekovatelnými pNET.
U kohorty 66 pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na léčbu 17%
(primární cílový parametr).

Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické hodnocení fáze 3 podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů s
neresekovatelnými pNET.

Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během
předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce 37,mg jednou denně bez plánované přestávky v terapii (n = 86), nebo placebo (n = 85).

Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění u pacientů, kteří užívali sunitinib,
oproti pacientům, kteří užívali placebo. Dalším cílovým parametrem bylo porovnat celkové přežití,
odpověď na léčbu, PRO a bezpečnost užívání daného přípravku.

Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné.
Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů,
kteří užívali placebo. Celkem 92 % pacientů z obou skupin mělo jaterní metastázy.

Použití analog somatostatinu bylo v této studii povoleno.

Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se % pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu analogy
22
somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu
ve srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců v ramenu, které užívalo sunitinib, ve srovnání s
5,5 měsíci v ramenu, které užívalo placebo [HR (poměr rizika pro definovanou kohortu
k průměrnému riziku populace): 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662, p = 0,0001)]; podobné výsledky progrese
onemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST
kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz tabulka 4. HR favorizující použití sunitinibu
byla pozorována u všech podskupin podle hodnocených základních charakteristik včetně počtu
předchozích systémových terapií. Celkově 29 pacientů v rameni sunitinibu a 24 v rameni s placebem
nepodstoupilo dříve žádnou systémovou léčbu; mezi těmito pacienty byl HR pro PFS 0,365 (95% CI:
0,156; 0,857), p = 0,0156. Podobně u 57 pacientů v rameni se sunitinibem (28 pacientů s jednou
předcházející systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami)
a 61 pacientů v rameni s placebem (25 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a 36 pacientů
se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami), byl HR pro PFS 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787),
p = 0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti nádoru
zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů než ukončení studie byly léčeny jako
případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad/hodnocení léčebného účinku sunitinibu a
podpořila primární analýzu, demonstrující HR 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), p = 0,000193. Pivotní
studie u pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé komise pro sledování
léčiv a primární cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejících, obojí mohlo ovlivnit
odhadovaný léčebný efekt.

V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR CT scanů, která podpořila
hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.

Tabulka 4. Účinnost u pNET – výsledky studie fáze Parametr účinnosti Sunitinib (n
= 86)
Placebo (n =
85)
Poměr rizika
(95% CI)
p-hodnota
Přežití bez známek progrese (PFS)
podle hodnocení zkoušejícího
[medián, měsíce (95% CI)]
11,(7,4; 19,8)
5,(3,6; 7,4)
0,(0,263; 0,662) 0,0001a
Přežití bez známek progrese (PFS)
[medián, měsíce (95% CI)] podle
hodnocení odpovědi tumoru založeném
na aplikaci
RECIST kritérií na hodnocení tumoru
zkoušejícím
12,(7,4; 16,9)
5,(3,5; 6,0)
0,(0,252; 0,640) 0,000066a
Přežití bez známek progrese (PFS)
[medián, měsíce (95% CI)] podle
zaslepené nezávislé centrální revize
hodnocení tumoru
12,(11,1; 20,6)
5,(3,8; 7,2)
0,(0,181; 0,546) 0,000015a
Celkové přežití [5leté sledování]
[medián, měsíce (95% CI)]
38,(25,6; 56,4)
29,(16,4; 36,8)
0,(0,504; 1,057) 0,0940a
Výskyt objektivní odpovědi [%, (95%
CI)]
9,(3,2; 15,4) 0 NA 0,0066b
Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, NA= není k dispozici, pNET = pankreatické
neuroendokrinní tumory, RECIST = kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.
a dvoustranný nestratifikovaný log-rank test
b Fisherův exaktní test

Obrázek 1. PFS analýza ve studii fáze 3 u pNET – Kaplan-Meierův graf
23
Sunitinib (n = 86)
Medián 11,4 měsíců
Placebo (n = 85)
Medián 5,5 měsíců
Poměr rizika = 0,42 95% CI (0,26–0,66)
p = 0,
10
3 6 9 12 15 18 Čas (měsíce)

Počet subjektů s rizikem
SUNITINIB 86 52 34 20 15 4 Placebo 85 42 20 9 2 2
Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese, pNET =
pankreatické neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíců (95% interval spolehlivosti: 20,6, medián
nedosažen) pro rameno se sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v ramenu s placebem (95% interval
spolehlivosti: 15,5, medián nedosažen) HR: 0,409 (95% interval spolehlivosti: 0,187; 0,894), p =
0,0204] nebyla konečná. V rameni sunitinibu bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba 21 úmrtí.

Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta léčba
sunitinibem v rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem zbývajícím
pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově 59 z 85 pacientů (69,%) z ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla určená pro pacienty po
progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie byli v rameni s placebem.
Data celkového přežití pozorovaná po 5letém sledování v této rozšířené studii ukázala HR 0,730 (95%
interval spolehlivosti: 0,504; 1,057).

Výsledky z dotazníku European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire (EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života a 5 oblastí
činností (fyzická, funkční, kognitivní, emoční a společenská) byla u pacientů léčených sunitinibem
zachovány ve srovnání s placebem s limitovaným výskytem nežádoucích účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastazujícím, dobře diferencovaným, neresekovatelným
pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze 4 ke zhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sunitinibu.

Celkem 106 pacientů (kohorta 61 nepředléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších
liniích) podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu
kontinuálního denního dávkování.

Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9;
16,7), tak v nepředléčené kohortě (95% CI: 7,4; 16,8).

Pravděpodobnost přežití bez známek progrese (%)

24
Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu 1. fáze s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk: 18 až let) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako primární
diagnózu. V první části studie byla pozorována dávku limitující kardiotoxicita, a proto byla studie
pozměněna, aby vyloučila pacienty s předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím (včetně
antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé části studie zahrnující pacienty s předchozí protinádorovou
léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční toxicitu, byl sunitinib všeobecně dobře snášen a klinicky
zvladatelný při dávce 15 mg/m2/denně (MTD) v režimu 4/2. Žádný ze subjektů hodnocení nedosáhl
úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo pozorováno u 6 pacientů (17 %).
Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m2, aniž by se prokázal jakýkoliv přínos.
Pozorované nežádoucí účinky přípravku byly celkově podobné účinkům pozorovaným u dospělých (viz
bod 4.8).

Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované
průběžné analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl
ve skupině s HGG 2,3 měsíce a ve skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině s
HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími
účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly v obou skupinách společně pokles počtu neutrofilů (6 pacientů
[20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]) (viz bod 4.8).

Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve věku
13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m2 denně a 30 mg/mdenně, a dostupná publikovaná data (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů s GIST)
prokázaly, že léčba sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %) po selhání
léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacientů se stabilním onemocněním) nebo de
novo / po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze 1/2 bylo u 3 ze pacientů pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával neoadjuvantní a pacient dostával adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů (66,7 %) pozorovány
nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie, neutropenie a
trombocytopenie, každý u 1 pacienta a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V publikacích jsou navíc
u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3. stupně: únava (2), gastrointestinální nežádoucí
účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí účinky přípravku (včetně anémie) (2),
cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).

Populační farmakokinetická (PK) analýza a farmakokinetická/farmakodynamická (PK/PD) analýza byla
provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat cílové parametry PK a klíčové parametry bezpečnosti
a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientů s GIST (věk: 6 až 17 let). Tato analýza byla založena na
údajích shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od pediatrických pacientů se
solidními tumory. Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší věk a menší velikost těla
negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska bezpečnosti a účinnosti.
Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn mladším věkem nebo menší
velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem obsahujícím sunitinib u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledviny
nebo ledvinné pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk,
mezoblastického nefromu, renálního medulárního karcinomu a rabdoidního tumoru ledviny), (viz bod
4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem obsahujícím sunitinib u všech skupin pediatrické populace pro léčbu gastrických a
25
pankreatických NET (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a feochromocytomu), (viz bod
4.2).