Sunitinib teva

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími se sunitinibem, některé fatální, jsou renální selhání, srdeční
selhání, plicní embolie, gastrointestinální perforace a krvácení (např. krvácení do dýchacího traktu,
gastrointestinální krvácení, krvácení do tumoru, močového traktu a mozku). K nejčastějším nežádoucím
účinkům všech stupňů závažnosti (které prodělali pacienti s RCC, GIST a pNET v registračních studiích) patří
snížení chuti k jídlu, poruchy chuti, hypertenze, únava, gastrointestinální poruchy (tj. průjem, nauzea,
stomatitida, dyspepsie a zvracení) změna barvy kůže a syndrom palmoplantární erytrodysestézie. Tyto
symptomy mohou zmizet v průběhu léčby. Hypothyreóza se může rozvinout během léčby. Hematologické
poruchy (např. neutropenie, trombocytopenie a anemie) jsou mezi nejčastějšími nežádoucími účinky léku.
Jiné fatální účinky, než které jsou uvedeny v bodě 4.4 výše nebo v bodě 4.8 dále a které byly považovány za
eventuálně související se sunitinibem, zahrnovaly multisystémové orgánové selhání, diseminovanou
intravaskulární koagulaci, peritoneální krvácení, adrenální insuficienci, pneumotorax, šok a náhlé úmrtí.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s GIST, MRCC a pNET do databáze souhrnných údajů ze
studií se 7115 pacienty, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti (NCI-
CTCAE). Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích po uvedení na trh jsou rovněž zahrnuty. V
každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100);
vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 – Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Třída
orgánového
systému
Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo
Infekce a
infestace
Virové infekcea
Respirační
infekceb,*
Abscesc,*
Mykotické
infekced Infekce
močových cest
Kožní infekcee
Sepsef,*
Nekrotizující
fasciitida*
Bakteriální infekceg

Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopen
ie Anemie
Leukopenie
Lymfopenie Pancytopenie Trombotická
mikroangiopatie
h,*

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Angioedém
Endokrinní Hypotyreóza Hypertyreóza Zánět štítné
poruchy žlázy
Poruchy
metabolismu
a výživy
Snížená chuť k
jídlui
Dehydratace
Hypoglykemie
Syndrom
nádorového
rozpadu*

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Deprese
Poruchy
nervového
systému
Závrať
Bolest hlavy
Narušení chutij
Periferní
neuropatie
Parestezie
Hypestezie
Hyperestezie
Mozkové krvácení*
Cévní mozková
příhoda*
Tranzitorní
ischemická ataka
Reverzibilní
encefalopatie
v zadní
cirkulaci*

Poruchy oka Periorbitální
edém
Edém očního
víčka
Zvýšená tvorba
slz

Srdeční
poruchy
Myokardiální
ischemiek,*
Ejekční frakce
sníženál
Městnavé srdeční
selhání
Infarkt myokardum*
Srdeční selhání*
Kardiomyopatie*
Perikardiální
výpotek
Prodloužený QT
interval na
elektrokardiogramu
Selhání levé
komory*
Torsade de
pointes

Cévní
poruchy
Hypertenze Hluboká žilní
trombóza
Nával horka
Zrudnutí
Nádorové krvácení* Aneuryzmata
a arteriální
disekce*
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Kašel
Plicní embolie*
Pleurální
výpotek*
Hemoptýza
Dušnost
námahová
Orofaryngeální
bolestn
Nazální
překrvení
Suchost v nose
Plicní krvácení*
Respirační selhání*

Gastrointestin
ální poruchy
Stomatitidao
Bolest břichap
Zvracení
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zácpa
Refluxní
choroba jícnu
Dysfagie
Gastrointestinál
ní krvácení*
Ezofagitida*
Břišní distenze
Břišní
diskomfort
Rektální
krvácení
Krvácení z
dásně
Vřed úst
Proktalgie
Cheilitida
Hemoroidy
Glosodynie
Bolest úst
Sucho v ústech
Flatulence
Orální
diskomfort
Říhání
Gastrointestinální
perforaceq,*
Pankreatitida
Anální píštěl
Kolitidar
Ischemická
kolitidar

Poruchy jater
a žlučových
cest
Selhání jater*
Cholecystitidas,*
Abnormální jaterní
funkce
Hepatitida

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Kožní
diskoloracet
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
Vyrážkau
Změny barvy
vlasů
Suchá kůže
Kožní exfoliace
Kožní reakcev
Ekzém
Puchýř
Erytém
Alopecie
Akné
Pruritus
Kožní
hyperpigmentac
e
Kožní léze
Hyperkeratóza
Dermatitida
Porucha nehtuw

Erythema
multiforme*
Stevens-
Johnsonův
syndrom*
Pyoderma
gangrenosum
Toxická
epidermální
nekrolýza*

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Bolest v
končetině
Artralgie
Bolest zad
Muskuloskeletál
ní
bolest
Svalové spasmy
Myalgie
Svalová slabost
Osteonekróza
čelisti
Píštěl*


Rabdomyolýza*
Myopatie



Poruchy
ledvin a
močových
cest
Renální selhání*
Akutní renální
selhání*
Chromaturie
Proteinurie
Krvácení z
močového traktu
Nefrotický
syndrom

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Zánět sliznice
Únavax
Edémy
Pyrexie
Bolest na hrudi
Bolest
Onemocnění
podobající se
chřipce
Třesavka

Porucha hojení





Vyšetření
Hmotnost
snížená
Počet leukocytů
snížený
Lipáza zvýšená
Počet
trombocytů
snížený
Hemoglobin
snížený
Amyláza
zvýšenáz
Aspartataminot
ansferáz
a zvýšená
Alaninaminotra
nsferáza
zvýšená
Kreatinin v krvi
zvýšený
Krevní tlak
zvýšený
Kyselina
močová v krvi
zvýšená
Kreatinfosfokináza
v krvi zvýšená
Tyreostimulační
hormon v krvi
zvýšený


* Včetně fatálních příhod

Následující pojmy kombinují:


a Nazofaryngitidu a herpes úst
b Bronchitidu, infekci dolních cest dýchacích, pneumonii a infekci dýchacích cest
c Absces, absces končetiny, anální absces, gingivální absces, jaterní absces, absces pankreatu,
perineální absces, perirektální absces, absces konečníku, subkutánní absces a zubní absces
d Ezofageální kandidózu a orální kandidózu
e Celulitidu a kožní infekci
f Sepsi a septický šok
g Abdominální absces, abdominální sepsi, divertikulitidu a osteomyelitidu
h Trombotická mikroangiopatie, trombotická trombocytopenická purpura a hemolyticko-
uremický
syndrom
i Sníženou chuť k jídlu a anorexii
j Dysgeuzii, ageuzii a poruchy chuti
k Akutní koronární syndrom, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris, okluzi koronární arterie
a ischemii myokardu
l Sníženou/abnormální ejekční frakci
m Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu a němý infarkt myokardu
n Orofaryngeální a faryngolaryngeální bolest
o Stomatitidu a aftózní stomatitidu
p Bolest břicha, bolest dolní poloviny břicha a bolest horní poloviny břicha
q Gastrointestinální perforaci a intestinální perforaci
r Kolitidu a ischemickou kolitidu
s Cholecystitidu a akalkulózní cholecystitidu
t Zežloutnutí kůže, změnu barvy kůže a poruchu pigmentace
u Psoriatiformní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární
vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní
vyrážku a svědící
vyrážku
v Kožní reakci a kožní poruchu
w Poruchu nehtů a diskoloraci nehtů
x Únava a astenie
y Otok obličeje, otok a periferní otok
z Amyláza a zvýšená amyláza
* Včetně fatálních příhod



Popis vybraných nežádoucích reakcí

Infekce a infestace
Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez ní) včetně případů končících smrtí. Byly
hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně perinea, někdy s fatálním průběhem (viz rovněž bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému
Poklesy celkového počtu neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 10 %, resp. 1,7 %
pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST, u 16 %, resp. 1,6 % pacientů v klinické studii
fáze 3 zaměřené na metastazující renální karcinom (MRCC) a u 13 %, resp. 2,4 % pacientů v klinické
studii fáze 3 u pNET. Poklesy počtu trombocytů 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny
u 3,7 %, resp. 0,4 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST, u 8,2 % resp. 1,1 %
pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na MRCC a u 3,7 %, resp. 1,2 % pacientů v klinické studii
fáze 3 zaměřené na pNET (viz bod 4.4).

V klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST se objevily případy krvácení u 18 % pacientů užívajících
sunitinib v porovnání se 17 % pacientů užívajících placebo. U nepředléčených pacientů s MRCC
užívajících sunitinib mělo příhodu krvácení 39 % pacientů ve srovnání s 11 % pacientů užívajících
interferon-α (IFN-α). Případy krvácení 3. nebo vyššího stupně se vyskytly u sedmnácti (4,5 %)
pacientů užívajících sunitinib v porovnání s 5 (1,7 %) pacienty užívajícími IFN-α. Z pacientů
užívajících sunitinib u na cytokiny-refrakterního MRCC se krvácení vyskytlo u 26 %. Případy
krvácení, vyjma epistaxe, se vyskytovaly u 21,7 % pacientů užívajících sunitinib v klinické studii fáze
zaměřené na pNET ve srovnání s 9,85 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4).

V klinických hodnoceních se objevilo krvácení do tumoru přibližně u 2 % pacientů s GIST.

Poruchy imunitního systému
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchy
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) užívajících sunitinib během
studií s na cytokiny refrakterním MRCC, u 61 pacientů (16 %) užívajících sunitinib a u 3 pacientů
(< 1%) užívajících interferon-α ve studii s nepředléčeným MRCC.

Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH) u 4 pacientů (2 %) s na
cytokiny refrakterním MRCC. Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo laboratorní
známky léčbu vyžadující hypotyreózy. Získaná hypotyreóza byla pozorována u 6,2 % pacientů s GIST
užívajících sunitinib v porovnání s 1 % užívajícím placebo. V klinické studii fáze 3 zaměřené na
pNET byla hlášena hypotyreóza u 6 pacientů (7,2 %) užívajících sunitinib a 1 pacienta (1,2 %)
užívajícího placebo.

Ve 2 studiích byla prospektivně sledována funkce štítné žlázy u pacientů s karcinonem prsu; sunitinib není
schválen k léčbě karcinomu prsu. V 1 studii byla hlášena hypotyreóza u 15 (13,6 %)
pacientů léčených sunitinibem a u 3 (2,9 %) pacientů se standardní léčbou. Zvýšený TSH v krvi byl
hlášen u 1 (0,9 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta se standardní
léčbou. Hypertyreóza nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného sunitinibem a byla hlášena
u 1 (1,0 %) pacienta se standardní léčbou. V druhé studii byla hlášena hypotyreóza celkem
u 31 (13 %) pacientů léčených sunitinibem a u 2 (0,8 %) pacientů léčených kapecitabinem. Zvýšený
TSH v krvi byl hlášen u 12 (5,0 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta
léčeného kapecitabinem. Hypertyreóza byla hlášena u 4 (1,7 %) pacientů léčených sunitinibem a
nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Snížený TSH v krvi byl hlášen
u 3 (1,3 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného kapecitabinem.
Zvýšený T4 byl hlášen u 2 (0,8 %) pacientů léčených sunitinibem a u 1 (0,4 %) pacienta léčeného
kapecitabinem. Zvýšený T3 byl hlášen u 1 (0,8 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u
žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Všechny hlášené účinky na štítnou žlázu byly stupně 1–(viz bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy
U pacientů s pNET byla hlášena zvýšená míra výskytu případů hypoglykemie v porovnání s pacienty s MRCC
a GIST. Nicméně většina těchto nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích nebyla posuzována
jako související se studijní léčbou (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování bylo hlášeno několik případů
(<1 %) pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením RPLS. Některé případy měly fatální průběh.
Záchvaty byly pozorovány u pacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami i bez nich (viz bod
4.4).

Srdeční poruchy
V klinických hodnoceních byly zaznamenány případy snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) o
 20 % a pod dolní hranici normálních hodnot přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen
sunitinibem, u 4 % pacientů s na cytokiny refrakterním MRCC a u 2 % pacientů s GIST užívajících
placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily.
Ve studii nepředléčeného MRCC mělo 27 % pacientů užívajících sunitinib a 15 % pacientů užívajících
IFN- hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálních hodnot. U dvou pacientů (< 1 %), kteří užívali
sunitinib, byla stanovena diagnóza CHF.
„Srdeční selhání“, „městnavé srdeční selhání“ nebo „selhání levé komory“ byly hlášeny u 1,2 %
pacientů s GIST léčených sunitinibem a u 1 % pacientů užívajících placebo. V pivotní studii fáze zaměřené na GIST (N = 312) se objevily s léčbou související fatální srdeční příhody u 1 % pacientů v
každém rameni studie (tj. ramena se sunitinibem a s placebem). Ve studii fáze 2 s pacienty s na
cytokiny-refrakterním MRCC se u 0,9 % pacientů vyskytl s léčbou související fatální infarkt
myokardu a ve studii fáze 3 u nepředléčených pacientů s MRCC se vyskytly fatální srdeční příhody u
0,6 % pacientů v rameni s IFN- a u 0 % pacientů v rameni se sunitinibem. V klinické studii fáze zaměřené na pNET se u 1 (1 %) pacienta užívajícího sunitinib objevilo s léčbou spojené fatální srdeční
selhání.

Cévní poruchy
Hypertenze
Hypertenze byla velmi častým nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích. Dávkování
sunitinibu bylo sníženo nebo jeho podání přechodně přerušeno přibližně u 2,7 % těchto pacientů
s hypertenzí. U žádného z pacientů nebyla léčba sunitinibem trvale ukončena. Závažná hypertenze
(> 200 mmHg systolického nebo 110 mmHg diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % pacientů se
solidními tumory. U nepředléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib byla hypertenze hlášena
přibližně u 33,9 % pacientů ve srovnání s 3,6 % pacientů užívajících interferon-α. U nepředléčených
pacientů se závažná hypertenze objevila u 12 % pacientů užívajících sunitinib a u < 1 % pacientů
užívajících IFN-α. V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET byla hypertenze zaznamenána u
26,5 % pacientů užívajících sunitinib ve srovnání se 4,9 % pacientů užívajících placebo. Závažná hypertenze se
vyskytovala u 10 % pacientů s pNET užívajících sunitinib a 3 % pacientů s pNET užívajících placebo.

Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u přibližně 1,0 % pacientů se
solidními tumory, kteří užívali sunitinib v klinických studiích, včetně GIST a RCC.

Ve studie fáze 3 zaměřené na GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu sedm pacientů (3 %)
užívajících sunitinib a žádný z pacientů užívajících placebo; hluboké žilní trombózy (HŽT) byly u 5 ze
pacientů 3. stupně a u 2 pacientů byly 1. nebo 2. stupně. Čtyři z těchto 7 pacientů s GIST přerušilo
léčbu po prvním zpozorování HŽT.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u třinácti (3 %) pacientů užívajících sunitinib ve studii
fáze 3 s nepředléčeným MRCC a u 4 pacientů (2 %) ve 2 studiích s na cytokiny refrakterním MRCC.
Devět z těchto pacientů mělo plicní embolii, 1 pacient 2. stupně a 8 pacientů 4. stupně. Osm z těchto
pacientů mělo HŽT, 1 pacient 1. stupně, 2 pacienti 2. stupně, 4 pacienti 3. stupně a 1 pacient 4. stupně.
U jednoho pacienta s plicní embolií ve studii s na cytokiny refrakterním MRCC došlo k přerušení
léčby.

U pacientů s nepředléčeným MRCC užívajících IFN- se objevilo 6 případů (2 %) žilní
tromboembolické příhody; 1 pacient (< 1 %) prodělal HŽT 3. stupně a 5 pacientů (1 %) mělo plicní
embolie, všichni 4. stupně.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 (1,2 %) pacienta v rameni se sunitinibem a 5 (6,1 %)
pacientů v rameni s placebem v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET. Dva z těchto pacientů
užívajících placebo měli HŽT, 1 pacient 2. stupně a 1 pacient 3. stupně.

V registračních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly zaznamenány žádné případy s fatálním
průběhem. Případy s fatálním průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Případy plicní embolie byly pozorovány u přibližně 3,1 % pacientů s GIST a u přibližně 1,2 %
pacientů s MRCC, kteří užívali sunitinib ve studiích fáze 3. Nebyly hlášeny žádné případy plicní
embolie u pacientů s pNET užívajících sunitinib ve studiích fáze 3. Vzácné případy s fatálním
průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících 12 měsíců, byli z klinických
studií se sunitinibem vyřazeni.

U pacientů, kteří užívali sunitinib v registračních studiích fáze 3, byly respirační příhody (tj. dyspnoe,
pleurální efuze, plicní embolie nebo plicní edém) hlášeny přibližně u 17,8 % pacientů s GIST,
přibližně u 26,7 % pacientů s MRCC a u 12 % pacientů s pNET.

Přibližně 22,2 % pacientů se solidními tumory, včetně GIST a MRCC, kteří užívali sunitinib
v klinických studiích, prodělalo plicní příhodu.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla u
pacientů s GIST nebo MRCC užívajících sunitinib pozorována méně často (< 1 %). Nebyl hlášen
žádný případ pankreatitidy související s léčbou v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET (viz
bod 4.4).

Fatální gastrointestinální krvácení bylo hlášeno u 0,98 % pacientů užívajících placebo ve studii fáze
zaměřené na GIST.

Poruchy jater a žlučových cest
Byla hlášena jaterní dysfunkce, ta může zahrnovat abnormální jaterní funkční testy, hepatitidu nebo jaterní
selhání (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, zpravidla reverzibilní po vysazení sunitinibu (viz také bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy, některé s akutním renálním selháním. Pacienti se
známkami nebo příznaky svalové toxicity mají být léčeni podle standardů lékařské praxe (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy vzniku píštěle, někdy spojené s nekrózou a regresí tumoru, u některých případů byl
hlášen fatální průběh (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (ONJ) u pacientů léčených sunitinibem, většina z nich se objevila u
pacientů, u kterých bylo identifikováno riziko ONJ, zejména expozice intravenózním bisfosfonátům a/nebo
dentální choroba vyžadující invazivní dentální zákrok v anamnéze (viz rovněž bod 4.4).

Vyšetření
Údaje z neklinických (in vitro a in vivo) studií při dávkách vyšších, než jsou dávky doporučené
u člověka, indikovaly, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces srdečního akčního
potenciálu (např. prodloužení QT intervalu).

Prodloužení QTc intervalu nad 500 ms bylo hlášeno u 0,5 % a změny od výchozí hodnoty o více než
60 ms byly hlášeny u 1,1 % ze 450 pacientů se solidním tumorem; oba tyto parametry jsou
považovány za potenciálně významné změny. Při přibližně dvojnásobných terapeutických
koncentracích se u sunitinibu prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Fridericia corrected QT interval).

Prodloužení QTc intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů ve věku 20–87 let, s pokročilými
malignitami. Výsledky této studie prokázaly, že sunitinib má vliv na QTc interval (což je definováno
jako střední změna adjustovaná na placebo > 10 ms s horní hranicí 90% intervalu spolehlivosti
> 15 ms) při terapeutické koncentraci (den 3) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne a při
vyšší než terapeutické koncentraci (den 9) za použití obou vstupních korekčních metod. U žádného
pacienta nebyla hodnota QTc intervalu > 500 ms. Ačkoliv byl účinek na QTcF interval v den pozorován 24 hodin po dávce (tj. při terapeutické plazmatické koncentraci očekávané po doporučené
zahajovací dávce 50 mg) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne, klinický význam tohoto
nálezu není jasný.

Při použití rozsáhlých sériových EKG vyšetření v časech odpovídajících buď terapeutickým, nebo
vyšším než terapeutickým expozicím, u žádného z pacientů v hodnotitelné nebo ITT (intent-to-treat)
populaci nebylo pozorováno prodloužení QTc intervalu, které by bylo považováno za „závažné“ (tj.
rovnající se nebo větší než stupeň 3 podle obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků
[CTCAE] verze 3.0).

Při terapeutických plazmatických koncentracích byla maximální střední změna QTcF intervalu
(Frederica’s correction) od výchozí hodnoty 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Při přibližně dvojnásobných
terapeutických koncentracích byla maximální změna QTcF intervalu od výchozí hodnoty 15,4 ms
(90% CI: 22,4 ms). Moxifloxacin (400 mg) použitý jako pozitivní kontrola vykázal maximální střední
změnu QTcF intervalu od výchozí hodnoty 5,6 ms. U žádného subjektu nedošlo k prodloužení QTc
intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE verze 3.0) (viz bod 4.4).

Dlouhodobá bezpečnost u pacientů s MRCC
Dlouhodobá bezpečnost sunitinibu u pacientů s MRCC byla analyzována v 9 ukončených klinických
studiích, které byly provedeny v rámci léčby první linie, na bevacizumab refrakterního a na cytokiny
refrakterního MRCC. Analýza zahrnovala 5739 pacientů, z nichž 807 (14 %) se léčilo ≥ 2 roky až
let. Z těchto 807 pacientů dlouhodobě léčených sunitinibem se většina nežádoucích účinků
spojených s léčbou poprvé objevila během 6 měsíců až 1 roku a poté došlo k jejich postupné stabilizaci či
snižování jejich frekvence. Výjimkou z tohoto vzorce byla hypotyreóza, jejíž frekvence
se postupně zvyšovala, a nové případy se objevovaly během celého 6letého období. Nezdá se, že by
prodloužená léčba sunitinibem souvisela s novými typy nežádoucích účinků spojených s léčbou.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil sunitinibu byl vyvozen na základě studie fáze 1 s eskalací dávky, otevřené studie
fáze 2, jednoramenné studie fáze 1/2 a publikací, jak je uvedeno níže.

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů zahrnujících pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk 18 až 21 let) s refrakterními
solidními tumory, kdy většina z nich měla mozkový tumor jako primární diagnózu. U všech účastníků studie se
projevily nežádoucí účinky léku; ve většině byly tyto účinky závažné (stupeň toxicity ≥ 3) a zahrnovaly i
srdeční toxicitu. Nejčastějšími nežádoucími účinky léku byly gastrointestinální toxicita, neutropenie, únava a
zvýšená hodnota ALT. Riziko srdečních nežádoucích účinků léku se jevilo vyšší u pediatrických pacientů s
předchozí expozicí účinkům srdečního ozařování nebo antracyklinu v porovnání s pacienty, u nichž k
předchozí expozici nedošlo. U těchto pediatrických pacientů bez předchozí expozice antracyklinům nebo
srdečnímu ozařování byla
určena maximální tolerovaná dávka (MTD) (viz bod 5.1).

Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s rekurentním/progresivním/refrakterním
gliomem vysokého stupně malignity nebo ependymomem. U žádné skupiny nebyly pozorovány
nežádoucí účinky 5. stupně. Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly
pokles počtu neutrofilů (6 pacientů [20,7 %]) a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]).

Byla provedena jednoramenná studie fáze 1/2 u 6 pediatrických pacientů (věk 13 až 16 let)
s pokročilým neresekovatelným GIST. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly průjem,
nauzea, pokles počtu leukocytů, neutropenie a bolest hlavy, každý u 3 pacientů (50,0 %), převážně
1. a 2. stupeň závažnosti. U čtyř ze 6 pacientů (66,7 %) se objevily nežádoucí účinky spojené s léčbou
3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie, neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta,
a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V rámci této studie nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí
účinky nebo nežádoucí účinky přípravku 5. stupně. Bezpečnostní profil v rámci klinické studie
i publikací odpovídá známému bezpečnostnímu profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření
na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové
stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.