Sunitinib mylan

Farmakokinetika sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se
solidními tumory. PK parametry byly během testování podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak
u populace pacientů se všemi solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí 25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou
plazmatické koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném denním
podávání se sunitinib akumuluje 3­ až 4krát a jeho primární aktivní metabolit 7­ až 10krát.
Koncentrace sunitinibu v rovnovážném stavu a koncentrace jeho primárního aktivního metabolitu jsou
dosaženy v průběhu 10–14 dní. Čtrnáctý den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu
a jeho aktivního metabolitu 62,9–101 ng/ml, což je cílová koncentrace predikovaná z preklinických
dat, která inhibuje fosforylační receptor in vitro a následně působí zastavení růstu nádoru či jeho
redukci in vivo. Primární aktivní metabolit se podílí z 23 % až 37 % na celkové expozici. Během
testování režimů opakovaných denních podávání či opakovaných dávkovacích cyklů nebyly
pozorovány žádné signifikantní změny v PK sunitinibu či jeho primárního aktivního metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6–12 hodin do dosažení
času maximální koncentrace (Tmax) po podání.

Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce
Během studií in vitro byla vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské
plazmatické proteiny 95 %, resp. 90 % bez zjevné závislosti na koncentraci. Zdánlivý distribuční
prostor sunitinibu (Vd) byl velký – 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené izoformy cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11)
prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky
významnou měrou metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito
enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní
metabolit desethyl-sunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.

Současnému podání sunitinibu se silnými CYP3A4 induktory či inhibitory se má vyhnout, neboť
plazmatické hladiny sunitinibu mohou být alterovány (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace
Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů
představující 16 % podané dávky. Sunitinib a jeho primární aktivní metabolit byly hlavními složkami
identifikovanými v plazmě, moči a ve stolici a představovaly 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity
v odebraných vzorcích, v uvedeném pořadí. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči
a stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (CL/F) byla 34–62 l/hod.
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl eliminační poločas sunitinibu přibližně 40–hodin a jeho primárního aktivního desethylmetabolitu přibližně 80–110 hodin.

Současné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je v podmínkách in vitro substrátem efluxního transportéru BCRP. Ve studii Asoučasné podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax, ani
AUC sunitinibu, ani celkového léčiva (sunitinib + metabolit) (viz bod 4.5). V této multicentrické
otevřené studii fáze I/II byla zkoumána bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka
a protinádorová aktivita sunitinibu v kombinaci s gefitinibem u subjektů s MRCC. Farmakokinetika
gefitinibu (250 mg denně) a sunitinibu (37,5 mg [kohorta 1, n = 4] nebo 50 mg [kohorta 2, n = 7]
denně v režimu 4 týdny s léčbou / 2 týdny bez léčby) při současném podávání byla hodnocena jako
sekundární cíl studie. Změny ve farmakokinetických parametrech sunitinibu neměly žádný klinický
význam a nenaznačovaly žádné lékové interakce. Avšak vzhledem k relativně nízkému počtu subjektů
(n = 7 + 4) a středně velké variabilitě mezi pacienty ve farmakokinetických parametrech je třeba při
interpretacích farmakokinetických lékových interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice
jednorázové dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
(stupeň A a B dle Childa-Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů s
těžkou poruchou funkce jater stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií u pacientů s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST > 2,5 x ULN (horní
hranice normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci jaterních metastáz.

Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetická analýza prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna
clearancí kreatininu (CLcr) v hodnoceném rozmezí (42–347 ml/min). Systémové expozice po
jednotlivé dávce sunitinibu byly u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min)
v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib
a jeho primární metabolit nebyly u subjektů v terminálním stadiu funkce ledvin hemodialýzou
eliminovány, celkové systémové expozice byly ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin nižší
o 47 % u sunitinibu a o 31 % u jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
Populační farmakokinetické analýzy na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava
počáteční dávky dle tělesné hmotnosti či stavu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG).

Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30% nižší clearance sunitinibu (CL/F) než muži.
Tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2). Byly
dokončeny populační farmakokinetické analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů
s GIST a solidními tumory a pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné
modelační analýzy kovariát s cílem vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost
nebo celková plocha povrchu těla) a rovněž dalších kovariát na důležité farmakokinetické parametry
sunitinibu a jeho aktivního metabolitu. Kromě testovaných kovariát týkajících se věku a velikosti těla
byl významnou kovariátou pro clearance sunitinibu věk (čím mladší věk pediatrického pacienta, tím
nižší clearance). Podobně byla významnou kovariátou pro clearance aktivního metabolitu i plocha
tělesného povrchu (čím menší plocha povrchu těla, tím nižší clearance).

Na základě integrované populační PK analýzy dat shromážděných ze 3 pediatrických studií (2 studií
zabývajících se solidními nádory u pediatrických pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými
pacienty s GIST; věk: 6 až 11 let a 12 až 17 let) byla navíc významnou kovariátou pro clearance
sunitinibu a jeho aktivního metabolitu i výchozí plocha tělesného povrchu (BSA). Na základě této
analýzy se předpokládá, že dávka přibližně 20 mg/m² denně u pediatrických pacientů s BSA v rozmezí
1,10 až 1,87 m² poskytne srovnatelné plazmatické expozice sunitinibu a jeho aktivního metabolitu (až 125 % AUC) jako dávka 50 mg sunitinibu denně v režimu 4/2 u dospělých s GIST (AUC
1233 ng.h/ml). U studií zabývajících se pediatrickými pacienty byla počáteční dávka sunitinibu
15 mg/m² (na základě maximální tolerované dávky identifikované ve studii I fáze s eskalací dávky, viz
bod 5.1), přičemž u pediatrických pacientů s GIST byla zvýšena na 22,5 mg/m² a následně na
30 mg/m² (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den) v závislosti na bezpečnosti/toleranci pacienta.
U pediatrických pacientů s GIST byla také podle publikované literatury vypočtená počáteční dávka
16,6 mg/m² až 36 mg/m² zvýšena až na 40,4 mg/m² (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den).