Stocrin

neprokázalo jako přínosné, současné
podávání efavirenzu a dalšího NNRTI se
nedoporučuje.
Antivirotika proti hepatitidě C
Boceprevir/Efavirenz
denně)
Boceprevir:
AUC: ↔ 19 %*
Cmax: ↔ 8 %
Cmin: ↓ 44 %
Efavirenz:
AUC: ↔ 20 %
Cmax: ↔ 11 %
na boceprevir)
*0-8 hodin
Žádný účinek poklesu střední hodnoty
odhadu o ≤20 % nebo
zvýšení střední hodnoty
odhadu o ≤25 %
Minimální plazmatické koncentrace
bocepreviru byly při současném
podávání s efavirenzem sníženy.
Klinické důsledky tohoto pozorovaného
snížení minimálních koncentrací
bocepreviru nebyly přímo hodnoceny.
Telaprevir/Efavirenz
denně)
Telaprevir AUC: ↓ 18 % Efavirenz:
AUC: ↓ 18 % Cmax: ↓ 24 % efavirenzem)
Pokud se efavirenz a telaprevir podávají
současně, musí se telaprevir podávat
v dávce 1,125 mg každých 8 hodin.
Léčivý přípravek podle terapeutické
oblasti
Vliv na hladiny léčiva
Střední hodnota procenta
změny AUC, Cmax, Cmin s
intervaly spolehlivosti,
pokud jsou k dispozicia
Doporučení týkající se současného
podávání s efavirenzem
Simeprevir/Efavirenz
denně)
Simeprevir:
AUC: ↓ 71 % Cmax: ↓ 51 % AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Žádný účinek poklesu střední hodnoty
odhadu o ≤ 20 % nebo
zvýšení střední hodnoty
odhadu o ≤ 25 %
CYP3ASoučasné podávání simepreviru
s efavirenzem vedlo, vzhledem k indukci
CYP3A4 efavirenzem, k významnému
poklesu plazmatických koncentrací
simepreviru, který může mít za následek
ztrátu terapeutické účinnosti
simepreviru. Současné podávání
simepreviru s efavirenzem se
nedoporučuje.
Elbasvir/grazoprevirElbasvir:
AUC: ↓54 %
Cmax: ↓45 %
Grazoprevir:
AUC: ↓83 %
Cmax: ↓87 %
Současné podávání přípravku STOCRIN
s elbasvirem/grazoprevirem je
kontraindikováno může vést ke ztrátě virologické odpovědi
elbasviru/grazopreviru. Tato ztráta je
důsledkem signifikantního poklesu
plazmatických koncentrací elbasviru a
grazopreviru způsobených indukcí
CYP3A4 nebo P-gp naleznete v souhrnu údajů o přípravku
pro elbasvir/grazoprevir
Sofosbuvir/velpatasvir
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevi
Sofosbuvir:
Cmax: ↑38 %
Velpatasvir:
AUC: ↓53 %
Cmax: ↓47 %
Cmin: ↓57 %
Očekáván:
↓Voxilapreviru
Současné podávání
efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-
disoproxilu
se sofosbuvirem/velpatasvirem vedlo
k signifikantnímu poklesu plazmatických
koncentrací velpatasviru způsobených
indukcí CYP3A efavirenzem, s možným
důsledkem ztráty terapeutického efektu
velpatasviru. Přestože nebylo studováno,
očekává se podobné snížení expozice
voxilapreviru. Současné podávání
přípravku STOCRIN
se sofosbuvirem/velpatasvirem nebo
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevir
em není doporučeno naleznete v souhrnu údajů o přípravku
pro sofosbuvir/velpatasvir a
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevirGlekaprevir/pibrentasvir ↓ glekaprevir
↓ pibrentasvir
Současné podávání
glekapreviru/pibrentasviru s efavirenzem
může významně snižovat koncentraci
glekapreviru a pibrentasviru v plazmě,
čímž se snižuje terapeutický účinek.
Současné podávání
glekapreviru/pibrentasviru s efavirenzem
se nedoporučuje. Další informace
naleznete v pokynech pro preskripci
glekapreviru/pibrentasviru.
Léčivý přípravek podle terapeutické
oblasti
Vliv na hladiny léčiva
Střední hodnota procenta
změny AUC, Cmax, Cmin s
intervaly spolehlivosti,
pokud jsou k dispozicia
Doporučení týkající se současného
podávání s efavirenzem
Antibiotika
Azithromycin/efavirenz
denně)
Žádná klinicky významná
farmakokinetická
interakce.
U žádného z léčivých přípravků není
úprava dávky potřebná.
Klarithromycin/efavirenz
Klarithromycin:
AUC: ↓ 39 % ↓ Cmax: ↓ 26 % klarithromycinu:
AUC: ↑ 34 % ↑ Cmax: ↑ 49 % AUC: ↔
Cmax: ↑ 11 % dobrovolníků, kterým byl
podán efavirenz a
klarithromycin vznikla
vyrážka.
Klinický význam těchto změn
plazmatických hladin klarithromycinu
není znám. Je možno zvážit alternativy
klarithromycinu Pro efavirenz není žádná úprava dávky
potřebná.
Další makrolidová antibiotika erythromycinInterakce nebyly
studovány.
Údaje pro doporučení dávky nejsou
k dispozici.
Antimykobakteriální látky
Rifabutin/efavirenz
denně)
Rifabutin:
AUC: ↓ 38 % ↓ Cmax: ↓ 32 % AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 12 % podávání s efavirenzem zvýšit o50 %.
Zvažte zdvojnásobení dávky rifabutinu
v režimech, kde je rifabutin podáván nebo 3krát týdně v kombinaci
s efavirenzem. Klinické účinky této
úpravy dávky nebyly odpovídajícím
způsobem hodnoceny. Při úpravě dávky
je nutno zvážit individuální snášenlivost
a virologickou odpověď Rifampicin/efavirenz
denně)
Efavirenz:
AUC: ↓ 26 % ↓ Cmax: ↓ 20 % CYP2BPokud se užívá s rifampicinem u
pacientů vážících 50 kg nebo více, může
zvýšení denní dávky efavirenzu na
800 mg poskytnout expozici podobnou
denní dávce 600 mg při použití bez
rifampicinu. Klinický efekt této úpravy
dávky nebyl odpovídajícím způsoben
vyhodnocen. Při úpravě dávky je nutno
zvážit individuální snášenlivost
a virologickou odpověď U rifampicinu není žádná úprava dávky
potřebná, Léčivý přípravek podle terapeutické
oblasti
Vliv na hladiny léčiva
Střední hodnota procenta
změny AUC, Cmax, Cmin s
intervaly spolehlivosti,
pokud jsou k dispozicia
Doporučení týkající se současného
podávání s efavirenzem
Antimykotika
Itrakonazol/efavirenz
Itrakonazol:
AUC: ↓ 39 % ↓ Cmax: ↓ 37 % itrakonazolu: indukce
CYP3AHydroxyitrakonazol:
AUC: ↓ 37 % ↓ Cmax: ↓ 35 % Žádná klinicky významná
farmakokinetická změna.
Jelikož u itrakonazolu nelze dát žádné
doporučení ohledně dávky, je nutno
zvážit alternativní antimykotickou léčbu.
Posakonazol/Efavirenz
--/400 mg jednou denně
Posakonazol:
AUC: ↓ 50 %
Cmax: ↓ 45 %
Současného podávání posakonazolu
a efavirenzu je třeba se vyvarovat, pokud
prospěch pro pacienta nepřeváží riziko.
Vorikonazol/efavirenz
denně)
Vorikonazol/efavirenz
denně)
Vorikonazol:
AUC: ↓ 77 %
Cmax: ↓ 61 %
Efavirenz:
AUC: ↑ 44 %
Cmax: ↑ 38 %
Vorikonazol:
AUC: ↓ 7 % Cmax: ↑ 23 % Efavirenz:
AUC: ↑ 17 % Cmax: ↔**
*v porovnání s 200 mg
dvakrát denně samotným
** v porovnání se 600 mg
jednou denně samotným
oxidativního metabolismu)
Při současném podávání efavirenzu
s vorikonazolem musí být udržovací
dávka vorikonazolu zvýšena na 400 mg
dvakrát denně a dávka efavirenzu musí
být snížena o 50 %, tj. na 300 mg jednou
denně. Při ukončení léčby
vorikonazolem musí být obnovena
původní dávka efavirenzu.
Flukonazol/efavirenz
denně)
Žádná klinicky významná
farmakokinetická
interakce.
Úprava dávky není nezbytná pro žádný z
těchto přípravků
Ketokonazol a další imidazolová
antimykotika
Interakce nebyly studoványÚdaje pro doporučení dávky nejsou
k dispozici.
Léčivý přípravek podle terapeutické
oblasti
Vliv na hladiny léčiva
Střední hodnota procenta
změny AUC, Cmax, Cmin s
intervaly spolehlivosti,
pokud jsou k dispozicia
Doporučení týkající se současného
podávání s efavirenzem
Antimalarika
Artemether/lumefantrin/efavirenz
tabletách více než 3 dny/600 mg
jednou denně)
Artemether:
AUC: ↓ 51 %
Cmax: ↓ 21 %
Dihydroartemisinin:
AUC: ↓ 46 %
Cmax: ↓ 38 %
Lumefantrin:
AUC: ↓ 21 %
Cmax: ↔
Efavirenz:
AUC: ↓ 17 %
Cmax: ↔
dihydroartemisininu nebo lumefantrinu
mohou vést ke snížení účinnosti
antimalarik, je při současném podávání
tablet efavirenzu a
artemetheru/lumefantrinu doporučována
opatrnost.
Atovachon a proguanil
hydrochlorid/efavirenz
dávka/600 mg jednou denně)
Atovachon:
AUC: ↓ 75 % ↓ Cmax: ↓ 44 % AUC: ↓ 43 % Současnému podávání kombinace
atovachon/proguanil s efavirenzem je
nutno se vyhnout.
ANTACIDA
Antacidum hydroxid hlinitý-hydroxid
hořečnatý – simetikon /efavirenz
jednotlivá dávka)
Famotidin/efavirenz
jednotlivá dávka)
Ani antacida na bázi
hydroxidu
hlinitého/hořečnatého, ani
famotidin absorpci
efavirenzu nenarušovaly.
Nepředpokládá se, že by současné
podávání efavirenzu s léčivými
přípravky, které upravují žaludeční pH,
ovlivňovalo absorpci efavirenzu.
ANXIOLYTIKA
Lorazepam/efavirenz
denně)
Lorazepam:
AUC: ↑ 7 % za klinicky významné.
U žádného z léčiv není úprava dávky
potřebná.
ANTIKOAGULANCIA
Warfarin/efavirenz
Acenokumarol/efavirenz
Interakce nebyly
studovány. Plazmatické
koncentrace a účinky
warfarinu nebo
acenokumarolu mohou být
efavirenzem zvýšeny nebo
sníženy.
Může být nutné upravit dávku warfarinu
nebo acenokumarolu.
Léčivý přípravek podle terapeutické
oblasti
Vliv na hladiny léčiva
Střední hodnota procenta
změny AUC, Cmax, Cmin s
intervaly spolehlivosti,
pokud jsou k dispozicia
Doporučení týkající se současného
podávání s efavirenzem
ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin/efavirenz
denně)
Karbamazepin:
AUC: ↓ 27 % ↓ Cmax: ↓ 20 % AUC: ↓ 36 % ↓ Cmax: ↓ 21 % karbamazepinu: indukce
CYP3A4; pokles
koncentrací efavirenzu:
indukce CYP3A4 a
CYP2B6AUC, Cmax a Cmin účinného
epoxidového metabolitu
karbamazepinu v
rovnovážném stavu zůstaly
nezměněny. Současné
podávání vyšších dávek
buď efavirenzu nebo
karbamazepinu nebylo
studováno.
Nelze dát žádné doporučení ohledně
dávek. Je nutno zvážit alternativní
antikonvulzivum. Plazmatické hladiny
karbamazepinu musí být pravidelně
sledovány.
Fenytoin, fenobarbital a další
antikonvulziva, která jsou substráty
isoenzymů CYPInterakce nebyly
studovány. Při současném
podávání s efavirenzem je
zde potenciál pro snížení
nebo zvýšení
plazmatických koncentrací
fenytoinu, fenobarbitalu a
dalších antikonvulziv, která
jsou substráty isoenzymů
CYPPokud se efavirenz podává současně
s antikonvulzivem, které je substrátem
isoenzymů CYP450, je nutno hladiny
antikonvulziva pravidelně sledovat.
Kyselina valproová/efavirenz
denně)
Žádný klinicky významný
vliv na farmakokinetiku
efavirenzu. Omezená data
naznačují, že neexistuje
žádný klinicky významný
vliv na farmakokinetiku
kyseliny valproové.
Úprava dávky efavirenzu není nutná.
Pacienti by měly být sledováni, zda se
u nich neobjeví záchvaty.
Vigabatrin/efavirenz
Gabapentin/efavirenz
Interakce nebyly
studovány. Klinicky
významné interakce se
neočekávají, protože
vigabatrin a gabapentin se
eliminují výlučně
nezměněny močí a není
pravděpodobné, že by
soutěžily o stejné
metabolické enzymy
a eliminační cesty
s efavirenzem.
U žádného z těchto léčivých přípravků
není úprava dávky nezbytná.
Léčivý přípravek podle terapeutické
oblasti
Vliv na hladiny léčiva
Střední hodnota procenta
změny AUC, Cmax, Cmin s
intervaly spolehlivosti,
pokud jsou k dispozicia
Doporučení týkající se současného
podávání s efavirenzem
ANTIDEPRESIVA
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu Sertralin/efavirenz
denněSertralin:
AUC: ↓ 39 % ↓ 50Cmax: ↓ 29 % Cmin: ↓ 46 % AUC: ↔
Cmax: ↑ 11 % klinickou odpovědí.
U efavirenzu není žádná úprava dávky
potřebná.
Paroxetin/efavirenz
denněŽádná klinicky významná
farmakokinetická
interakce.
U žádného z léčiv není úprava dávky
potřebná.
Fluoxetin/efavirenz Interakce nebyly
studovány. Jelikož
fluoxetin sdílí s
paroxetinem podobný
metabolický profil, tj. silný
inhibiční účinek na
CYP2D6, předpokládá se u
fluoxetinu podobná
nepřítomnost interakcí.
U žádného z léčiv není úprava dávky
potřebná.
Inhibitory zpětného příjmu noradrenalinu a dopaminu
Bupropion/efavirenz
[150 mg jednorázová dávka
jednou denně]
Bupropion:
AUC: ↓ 55 % ↓ 62Cmax: ↓ 34 % Hydroxybupropion:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 50 % klinickou odpovědí, nicméně maximální
doporučená dávka bupropionu se nesmí
překročit. U efavirenzu není úprava
dávky nutná.
ANTIHISTAMINIKA
Cetirizin/efavirenz
jednou denně)
Cetirizin:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24 % za klinicky významné.
Efavirenz:
Žádná klinicky významná
farmakokinetická
interakce.
U žádného z léčiv není úprava dávky
potřebná.
Léčivý přípravek podle terapeutické
oblasti
Vliv na hladiny léčiva
Střední hodnota procenta
změny AUC, Cmax, Cmin s
intervaly spolehlivosti,
pokud jsou k dispozicia
Doporučení týkající se současného
podávání s efavirenzem
KARDIOVASKULÁRNÍ PŘÍPRAVKY
Blokátory vápníkového kanálu
Diltiazem/efavirenz
denně)
Diltiazem:
AUC: ↓ 69 % ↓ 79Cmax: ↓ 60 % Cmin: ↓ 63 % AUC: ↓ 75 % ↓ 84Cmax: ↓ 64 % Cmin: ↓ 62 % m:
AUC: ↓ 37 % ↓ Cmax: ↓ 28 % AUC: ↑ 11 % farmakokinetických
parametrů efavirenzu se
nepovažuje za klinicky
významné.
Úprava dávky diltiazemu se musí řídit
klinickou odpovědí o přípravku pro diltiazemnení žádná úprava dávky potřebná.
Verapamil, felodipin, nifedipin
a nikardipin
Interakce nebyly
studovány. Pokud se
efavirenz podává současně
s blokátorem vápníkového
kanálu, který je substrátem
enzymu CYP3A4, je zde
potenciál pro snížení
plazmatických koncentrací
blokátoru vápníkového
kanálu.
Úprava dávky blokátoru vápníkového
kanálu se musí řídit klinickou odpovědí
blokátor vápníkového kanáluHYPOLIPIDEMIKA
Inhibitory HMG Co-A reduktázy
Atorvastatin/efavirenz
denně)
Atorvastatin:
AUC: ↓ 43 % ↓ Cmax: ↓ 12 % AUC: ↓ 35 % ↓ Cmax: ↓ 13 % AUC: ↓ 4 % HMG Co-A reduktázy:
AUC: ↓ 34 % ↓ Cmax: ↓ 20 % sledovat. Může být nutné upravit dávku
atorvastatinu o přípravku pro atorvastatinefavirenzu není nutné upravovat.
Léčivý přípravek podle terapeutické
oblasti
Vliv na hladiny léčiva
Střední hodnota procenta
změny AUC, Cmax, Cmin s
intervaly spolehlivosti,
pokud jsou k dispozicia
Doporučení týkající se současného
podávání s efavirenzem
Pravastatin/efavirenz
denně)
Pravastatin:
AUC: ↓ 40 % ↓ Cmax: ↓ 18 % pravidelně sledovány. Může být nutné
upravit dávku pravastatinu údajů o přípravku pro pravastatinDávku efavirenzu není nutné upravovat.
Simvastatin/efavirenz
denně)
Simvastatin:
AUC: ↓ 69 % AUC: ↓ 58 % HMG Co-A reduktázy:
AUC: ↓ 60 % efavirenzu
s atorvastatinem,
pravastatinem nebo
simvastatinem nemělo vliv
na hodnoty AUC nebo
Cmax efavirenzu.
Hladiny cholesterolu by měly být
pravidelně sledovány. Může být nutné
upravit dávku simvastatinu údajů o přípravku pro simvastatinDávku efavirenzu není nutné upravovat.
Rosuvastatin/efavirenzInterakce nebyla
studována.
Rosuvastatin je převážně
vylučován v nezměněné
formě stolicí, proto se
interakce s efavirenzem
neočekává.
Pro tyto léčivé přípravky není nezbytná
úprava dávky.
HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA
Perorální:
Ethinylestradiol+Norgestimát/Efaviren
z
denně/600 mg jednou denně)
Ethinylestradiol:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 8 % metabolitAUC: ↓ 64 % metabolitAUC: ↓ 83 % Efavirenz: žádná klinicky
významná interakce.
Klinický význam těchto
účinků není znám.
Vedle hormonálních kontraceptiv musí
být používána spolehlivá bariérová
antikoncepční metoda Léčivý přípravek podle terapeutické
oblasti
Vliv na hladiny léčiva
Střední hodnota procenta
změny AUC, Cmax, Cmin s
intervaly spolehlivosti,
pokud jsou k dispozicia
Doporučení týkající se současného
podávání s efavirenzem
Injekce:
Depomedroxyprogesteron-acetát
jednorázová dávka DMPA)
V 3-měsíční studii
lékových interakcí nebyly
významné rozdíly ve
farmakokinetických
parametrech MPA mezi
jedinci, kteří dostali
antiretrovirální terapii
obsahující efavirenz,
a jedinci, kterým nebyla
antivirotika podávána.
Podobné výsledky byly
zjištěny dalšími
investigátory, avšak
plazmatické hladiny MPA
byly ve druhé studii více
proměnlivé. V obou
studiích zůstaly
plazmatické hladiny
progesteronu u jedinců
užívajících efavirenz
a DMPA nízké v souladu
se supresí ovulace.
Protože jsou k dispozici pouze omezené
údaje, musí být kromě hormonálních
kontraceptiv používána spolehlivá
bariérová antikoncepční metoda
Implantát: Etonogestrel/efavirenz Může se očekávat snížená
expozice etonogestrelu
Vyskytla se ojedinělá
postmarketingová hlášení
selhání kontraceptiv
s etonogestrelem
u pacientek, kterým byl
podáván efavirenz.
Vedle hormonálních kontraceptiv musí
být používána spolehlivá bariérová
antikoncepční metoda IMUNOSUPRESIVA
Imunosupresiva metabolizovaná
CYP3A4 takrolimus, sirolimusInterakce nebyly
studovány. Je možno
očekávat snížení expozice
imunopresivu CYP3A4že tato imunosupresiva
ovlivňují expozici
efavirenzu.
Mohou být nutné úpravy dávek
imunosupresiv. Při zahájení nebo
ukončení léčby efavirenzem se
doporučuje pečlivé sledování
koncentrací imunosupresiva po dobu
nejméně 2 týdnů stalé koncentrace Léčivý přípravek podle terapeutické
oblasti
Vliv na hladiny léčiva
Střední hodnota procenta
změny AUC, Cmax, Cmin s
intervaly spolehlivosti,
pokud jsou k dispozicia
Doporučení týkající se současného
podávání s efavirenzem
OPIOIDY
Methadon/efavirenz
denně/600 mg jednou denně)
Methadon:
AUC: ↓ 52 % intravenózních drog
infikovaných HIV vedlo
současné podávání
efavirenzu s methadonem
k poklesu plazmatických
hladin methadonu
a k projevům opiátových
abstinenčních příznaků.
K úlevě od abstinenčních
příznaků byla dávka
methadonu zvýšena
o střední hodnotu 22 %.
Současnému podávání s efavirenzem je
třeba se vyhnout z důvodu rizika
prodloužení QTc intervalu Buprenorfin/naloxon/efavirenz Buprenorfin:
AUC: ↓ Norbuprenorfin:
AUC: ↓ Efavirenz:
Žádné klinicky významné
farmakokinetické
interakce.
Navzdory snížení expozice buprenorfinu
neměl žádný zúčastněný pacient
abstinenční příznaky. Úprava dávky
buprenorfinu ani efavirenzu není
nezbytná, pokud se podávají současně.
a 90% interval spolehlivosti, pokud není uvedeno jinak.
b 95% interval spolehlivosti.
Ostatní interakce: Efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. Falešně pozitivní výsledky
na přítomnost kanabinoidů v moči byly hlášeny s některými screeningovými testy u neinfikovaných
a HIV-infikovaných subjektů, kterým byl podáván efavirenz. V takových případech se doporučují
potvrzující testy za využití specifičtějších metod, jako je plynová chromatografie/hmotnostní
spektrometrie.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Mužská a ženská antikoncepce
Zásadně je nutno používat bariérovou antikoncepci spolu s jinými metodami antikoncepce perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5poločasu efavirenzu se doporučuje používání odpovídajících antikoncepčních opatření 12 týdnů po
ukončení léčby efavirenzem.
Těhotenství
Efavirenz se během těhotenství nemá užívat, ledaže klinický stav pacientky takovou léčbu vyžaduje.
Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby efavirenzem podstoupit těhotenský test
Bylo sedm retrospektivních hlášení, která odpovídala nálezu vad neurální trubice, včetně
meningomyelokély, všechna u matek vystavených v prvním trimestru režimům zahrnujícím efavirenz
kombinací dávek obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovirdisoproxil byly hlášeny dva další
případy trubice. Příčinná souvislost těchto příhod s podáním efavirenzu nebyla stanovena, přičemž společný
jmenovatel není znám. Jelikož k vadám neurální trubice dochází během prvních 4 týdnů vývoje plodu
v prvním trimestru těhotenství.
Registr těhotenství vystavených antiretrovirovým látkám obdržel do července 2013 prospektivní hlášení o 904 těhotenstvích, která byla v prvním trimestru
vystavena režimům zahrnujícím efavirenz, jenž vedla k 766 porodům živých dětí. U jednoho dítěte
byla hlášena vada neurální trubice, přičemž četnost a charakter jiných vrozených vad byly podobné
jako u dětí, které byly vystaveny režimům neobsahujícím efavirenz, i u dětí s HIV negativními
kontrolními nálezy. Incidence vad neurální trubice v celkové populaci se pohybuje v rozmezí
od 0,5 do 1 případu na 1 000 živě narozených dětí.
U plodů opic ošetřovaných efavirenzem byly pozorovány malformace Kojení
Bylo prokázáno, že je efavirenz vylučován do lidského mateřského mléka. Informace o účincích
efavirenzu na novorozence/děti jsou nedostatečné. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má
být během léčby efavirenzem přerušeno. Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám
infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
Účinky efavirenzu na samčí a samičí fertilitu u potkanů byly hodnoceny pouze v dávkách, při kterých
bylo dosaženo stejných nebo nižších hladin léčiva, než jsou hladiny při podávání doporučených dávek efavirenzu u člověka. V těchto studiích efavirenz nenarušoval
páření ani fertilitu samců ani samic potkanů spermie ani potomstvo samců potkanů vystavených působení efavirenzu denněefavirenz nebyly ovlivněny.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Efavirenz může vyvolávat závratě, poruchy schopnosti soustředění, a/nebo ospalost. Pacienty je nutno
poučit o tom, že pokud u sebe zjistí uvedené příznaky, nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné
činnosti, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Efavirenz byl hodnocen u více než 9 000 pacientů. V podskupině 1 008 dospělých pacientů, kteří
v kontrolovaných klinických studiích dostávali 600 mg efavirenzu denně v kombinaci s PI a/nebo
NRTI, patřily mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky alespoň středně závažné intenzity a uváděné
minimálně u 5 % pacientů vyrážka a únava vyrážka a neurologické symptomy. Neurologické symptomy obvykle nastupují brzy po zahájení léčby
a obvykle vymizí po prvních 2 až 4 týdnech. U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny těžké
kožní reakce, jako je StevensJohnsonův syndrom a erythema multiforme; psychiatrické nežádoucí
účinky, včetně těžkých depresí, úmrtí v důsledku sebevraždy a psychóze podobného chování; a
záchvaty křečí. Podávání efavirenzu spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu a může vést
ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků Profil dlouhodobé bezpečnosti léčebných protokolů obsahujících efavirenz byl hodnocen
v kontrolované studii +zidovudin + lamivudin studii nevyvolalo žádné nové obavy o jeho bezpečnost.
Tabulka se seznamem nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky střední nebo větší závažnosti s alespoň možným vztahem k léčebnému režimu
v kombinované terapii účinky v souvislosti s antiretrovirovými léčebnými režimy obsahujícími efavirenz pozorované po
uvedení přípravku na trh. Frekvence je definována s použitím těchto konvencí: velmi časté časté vzácné Poruchy imunitního systému
méně častéhypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
častéhypertriacylglycerolemie*
méně častéhypercholesterolemie*
Psychiatrické poruchy
častéabnormální sny, úzkost, deprese, nespavost*
méně časténáladovost, agresivita, stavy zmatenosti, euforie,
halucinace, mánie, paranoia, psychóza‡, pokusy
o sebevraždu, suicidální představy, katatonie*
vzácnébludy‡‡, neuróza‡‡, dokonaná sebevražda‡‡*
Poruchy nervového systému
častéporuchy mozečkové koordinace a rovnováhy‡,
poruchy udržení pozornosti méně častéagitovanost, amnézie, ataxie, poruchy
koordinace, konvulze, abnormální myšlení, třes‡
není známoencefalopatie
Poruchy oka
méně častérozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu
méně častétinitus‡, vertigo
Cévní poruchy
méně časténávaly horka - zarudnutí‡
Gastrointestinální poruchy
častébolest břicha, průjem, nauzea, zvracení
méně častépankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
častézvýšení aspartátaminotransferázy zvýšení alaninaminotransferázy gamaglutamyltransferázy méně častéakutní hepatitida
vzácnéselhání jater‡‡*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
velmi častévyrážka častépruritus
méně častéerythema multiforme, Stevens-Johnsonův
syndrom*
vzácnéfotoalergická dermatitida‡
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně častégynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté únava
*,‡ ,‡‡ Podrobnější popis viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků .
Popis vybraných nežádoucích účinků
Informace týkající se studií po uvedení přípravku na trh
‡ Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve studiích po uvedení přípravku na trh; jejich četnosti však byly
stanoveny za využití údajů ze 16 klinických hodnocení ‡‡ Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh, ale v 16 klinických
hodnoceních nebyly u pacientů léčených efavirenzem hlášeny jako nežádoucí příhody v souvislosti
s podáváním léčiva. Kategorie četností “vzácné" byla definována podle Pokynu k souhrnu údajů o přípravku spolehlivosti pro 0 příhod u daného počtu subjektů léčených efavirenzem v těchto klinických
hodnoceních Vyrážka
V klinických studiích došlo u 26 % pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg k rozvoji kožní
vyrážky ve srovnání se 17 % pacientů v kontrolních skupinách. Kožní vyrážka byla považována za
související s léčbou u 18 % nemocných léčených efavirenzem. Těžká vyrážka se vyskytla u méně než
% pacientů léčených efavirenzem a v 1,7 % případů byla léčba kvůli vyrážce ukončena. Incidence
erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1 %.
V případě vyrážek se obvykle jedná o mírné až středně těžké makulopapulární kožní výsevy, které se
objeví během prvních dvou týdnů od zahájení terapie efavirenzem. U většiny pacientů vyrážky vymizí
při pokračující léčbě během jednoho měsíce. U pacientů, u nichž byl efavirenz vysazen kvůli vyrážce,
lze léčbu znovu zahájit. Při opětovném zahájení léčby efavirenzem se doporučuje použití vhodných
antihistaminik a/nebo kortikosteroidů.
Zkušenosti s podáváním efavirenzu pacientům, u nichž byly vysazeny jiné antiretrovirové přípravky
ze skupiny NNRTI, jsou omezené. Hlášené počty recidiv vyrážky po převedení z léčby nevirapinem
na léčbu efavirenzem, primárně založené na údajích z retrospektivní kohorty, publikovaných
v odborné literatuře se pohybují v rozmezí od 13 do 18 %, což je srovnatelné s frekvencí pozorovanou
u pacientů léčených efavirenzem v klinických studiích. Psychiatrické symptomy
U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny závažné psychiatrické nežádoucí účinky. V
kontrolovaných studiích byla zjištěna následující četnost specifických závažných psychiatrických
příhod:
Léčebný režim zahrnující
efavirenz
– suicidální myšlenky 0,6 % 0,3 %
– nefatální pokusy o sebevraždu 0,4 % 0 %
– agresivní chování 0,4 % 0,3 %
– paranoidní reakce 0,4 % 0,3 %
– manické reakce 0,1 % 0 %
Zdá se, že riziko těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů
s anamnézou psychiatrických poruch, přičemž četnosti výše uvedených příhod se pohybují od 0,3 %
u manických reakcí, do 2,0 % u těžkých depresí a sebevražedných myšlenek. Po uvedení přípravku
na trh se objevila i hlášení o dokonané sebevraždě, bludech, chování připomínajícím psychózu a
katatonii.
Neurologické příznaky
V kontrolovaných klinických studiích byly často hlášeny tyto závratě, nespavost, ospalost, poruchy soustředění a abnormální snové stavy. Středně těžké až těžké
neurologické příznaky byly zjištěny u 19 % pacientů v kontrolních skupinách. V klinických studiích byla pro takové příznaky terapie ukončena u
% pacientů léčených efavirenzem.
Neurologické příznaky se obvykle objevují během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle vymizí
po prvních 2-4 týdnech. Ve studii neinfikovanými dobrovolníky měl reprezentativní neurologický
příznak medián času do nástupu 1 hodinu po podání dávky a medián trvání 3 hodiny. Neurologické
příznaky se mohou objevit častěji, pokud se efavirenz užívá s jídlem, nejspíše kvůli zvýšeným
plazmatickým hladinám efavirenzu snášenlivost těchto příznaků, a proto lze tento způsob podávání doporučit v prvních týdnech terapie
a u pacientů, u nichž tyto příznaky přetrvávají neprokázaly žádný příznivý vliv.
Analýza dlouhodobých údajů ukázala, že po 24. týdnu terapie dále byla incidence nově vzniklých
neurologických příznaků u pacientů léčených efavirenzem celkově podobná jako u subjektů
v kontrolním rameni.
Ataxie a encefalopatie spojené s vysokými hladinami efavirenzu, které se objevují měsíce až roky po
zahájení léčby efavirenzem, byly hlášeny po uvedení přípravku na trh Selhání jater
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů jaterního selhání, včetně několika případů
selhání u pacientů bez onemocnění jater v anamnéze nebo bez jiných identifikovatelných rizikových
faktorů. Tyto hlášené případy jaterních selhání měly fulminantní průběh, a v několika případech vedly
k transplantaci nebo úmrtí.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění autoimunitní hepatitidaobjevit mnoho měsíců po zahájení léčby Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii
Abnormální hodnoty laboratorních testů
Jaterní enzymy: Zvýšení hladin AST a ALT na více než pětinásobek horní hranice normálního
rozmezí dlouhodobé léčbě ve studii 006režimy % všech pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg a u 1,5–2 % nemocných léčených
kontrolními režimy dlouhodobé léčběindukce enzymu. V dlouhodobé studii biliárního systému 1 % pacientů v každé léčebné větvi.
Amyláza: V podskupině klinického hodnocení, která zahrnovala 1 008 pacientů, byl u 10 % pacientů
léčených efavirenzem a u 6 % pacientů, kteří sloužili jako kontrolní skupiny, pozorován
asymptomatický vzestup hladin sérové amylázy nad 1,5 násobek horní hranice normálu. Klinický
význam asymptomatického zvýšení sérové amylázy není znám.
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4Pediatrická populace
Nežádoucí účinky u dětí byly obecně podobné jako u dospělých. U dětí byla častěji hlášena vyrážka
častěji závažnější než u dospělých efavirenzem u dětí lze zvážit profylaxi vhodnými antihistaminiky. I když je hlášení neurologických
nežádoucích účinků u malých dětí obtížné, jsou tyto příznaky u dětí nejspíše méně časté a většinou
mírné. Ve studii s 57 dětmi se u 3,5 % pacientů objevily neurologické symptomy mírné intenzity,
převážně závratě. Žádné dítě nemělo závažné symptomy ani nemuselo přerušit léčbu kvůli
neurologickým symptomům.
Další zvláštní skupiny pacientů
Jaterní enzymy u pacientů současně infikovaných hepatitidou B nebo C
V souboru dlouhodobých údajů ze studie 006 bylo séropozitivních při vyšetření na přítomnost
hepatitidy typu B proti hepatitidě typu Ca 84 pacientů léčených kontrolním režimem s přidruženou infekcí ve studii 006 se hodnoty AST zvýšily na více než pětinásobek ULN u 13 %
pacientů léčených efavirenzem a u 7 % pacientů v kontrolní skupině, přičemž ke zvýšení hodnot ALT
na více než pětinásobek ULN došlo u 20%, respektive 7 % pacientů. Z pacientů s přidruženou infekcí
ze studie vystoupila pro poruchy funkce jater 3 % pacientů léčených efavirenzem a 2 % subjektů v
kontrolním rameni Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Někteří pacienti, kteří náhodně požili 600 mg dvakrát denně, uvedli zvýšenou intenzitu
neurologických příznaků. Jeden pacient popsal mimovolné kontrakce svalů.
Při léčbě předávkování efavirenzem je nutno aplikovat obecná podpůrná opatření, včetně
monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. K usnadnění vyloučení
nevstřebaného efavirenzu lze podat živočišné uhlí. Pro předávkování efavirenzem neexistuje žádné
specifické antidotum. Protože se vysoké procento efavirenzu váže na proteiny, nelze předpokládat, že
by se dialýzou vyloučilo z krve významnější množství efavirenzu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové podání, nenukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy. ATC kód: J05AGMechanismus účinku
Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitivní inhibitor reverzní transkriptázy Elektrofyziologie srdce
Vliv efavirenzu na interval QTc byl hodnocen v otevřené, léčivou látkou a placebem kontrolované
zkřížené studii QT intervalu, hodnotící 3 způsoby léčby ve fixním, jednosekvenčním podání ve třech
obdobích u 58 zdravých subjektů obohacených o polymorfismus CYP2B