Spedra

Potenciální farmakodynamické interakce s avanafilem
Nitráty
Bylo prokázáno, že avanafil v porovnání s placebem zvyšuje u zdravých osob hypotenzní účinky
nitrátů. Předpokládá se, že se jedná o důsledek kombinovaných účinků nitrátů a avanafilu na
metabolismus oxidu dusnatého/cGMP. Proto je podávání avanafilu kontraindikováno u pacientů, kteří
užívají jakoukoli formu organických nitrátů nebo donorů oxidu dusnatého U pacientů, kteří v posledních 12 hodinách užili avanafil a u kterých je z lékařského hlediska
považováno podání nitrátů za nutné k záchraně života, existuje zvýšená pravděpodobnost významného
a potenciálně nebezpečného poklesu krevního tlaku. Za takových okolností by měly být nitráty podány
pouze pod bedlivým lékařským dohledem a za náležitého monitorování hemodynamiky
Léčivé přípravky, které snižují systémový krevní tlak
Avanafil jakožto vazodilatancium může snižovat systémový krevní tlak. Pokud se přípravek Spedra
užívá v kombinaci s jiným léčivým přípravkem, který snižuje systémový krevní tlak, mohou vést
aditivní účinky k symptomatické hypotenzi blízkému synkopěvšak zaznamenány příležitostné epizody „závratí“ jedna epizoda „synkopy“ pozorována u placeba a jedna u avanafilu 100 mg.

Pacienti s obstrukcí odtoku krve z levé komory hypertrofickou subaortální stenózoutlaku, mohou být zvláště citliví na působení vazodilatancií včetně avanafilu
Alfa-blokátory
Hemodynamické interakce s doxazosinem a tamsulosinem byly zkoumány u zdravých osob ve
zkřížené studii se dvěma fázemi. Po podání avanafilu pacientům, kteří při léčbě doxazosinem
vykazovali stabilitu, činil průměrný maximální pokles systolického krevního tlaku po odečtení účinku
placeba vestoje 2,5 mmHg a vleže 6,0 mmHg. Po podání avanafilu byly celkem u 7/24 zkoumaných
osob zjištěny hodnoty, nebo pokles oproti vstupním hodnotám, které by mohly mít klinický význam

U pacientů, kteří při léčbě tamsulosinem vykazovali stabilitu, činil průměrný maximální pokles
systolického krevního tlaku po odečtení účinku placeba po podání avanafilu vestoje 3,6 mmHg a vleže
3,1 mmHg a u 5/24 zkoumaných osob byly po podání avanafilu zjištěny hodnoty krevního tlaku, nebo
pokles těchto hodnot oproti vstupním hodnotám, které by mohly mít klinický význam
Antihypertenziva vyjma alfa-blokátorů
Byla provedena klinická studie, která hodnotila účinek avanafilu na zesílení účinků snižujících krevní
tlak u vybraných antihypertenziv pokles krevního tlaku vleže o 2/3 mmHg v porovnání s placebem při podávání enalaprilu a o 1/-mmHg při podávání amlodipinu při současném podávání avanafilu. Při podávání pouze enalaprilu
a avanafilu byl rozdíl v maximálním poklesu diastolického krevního tlaku vleže oproti vstupní
hodnotě statisticky významný a vstupní hodnoty se obnovily za 4 hodiny po podání avanafilu. U obou
kohort došlo u jedné zkoumané osoby k poklesu krevního tlaku bez příznaků hypotenze, přičemž tento
stav během jedné hodiny od svého vzniku vymizel. Avanafil nevykázal žádný účinek na
farmakokinetiku amlodipinu, ale amlodipin zvýšil o 28 % maximální a o 60 % celkovou expozici
avanafilu
Alkohol
Požití alkoholu v kombinaci s avanafilem může zvýšit možnost vzniku symptomatické hypotenze. Ve
studii s jednorázovou dávkou, se třemi způsoby zkřížení, provedené u zdravých osob byl průměrný
maximální pokles diastolického krevního tlaku významně větší po podání avanafilu v kombinaci
s alkoholem než po podání samotného avanafilu
Jiné možnosti léčby erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinací avanafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinou léčbou erektilní
dysfunkce nebyla zkoumána
Účinky jiných látek na avanafil
Avanafil je substrát pro CYP3A4, kterým je převážně metabolizován. Ze studií vyplývá, že léčivé
přípravky, které inhibují CYP3A4, mohou zvyšovat expozici avanafilu
Inhibitory CYP3AKetokonazol expozici hodin. Ritonavir CYP2C9, zvyšuje přibližně 2krát Cmax a 13krát expozici 50 mg a prodlužuje poločas avanafilu přibližně na 9 hodin. Předpokládá se, že jiné silné inhibitory
CYP3A4 atazanavir a telithromycinsilnými inhibitory CYP3A4 kontraindikováno
Erythromycin Cmax a 3násobně expozici avanafilu přibližně na 8 hodin. Předpokládá se, že jiné středně silné inhibitory CYP3A4 amprenavir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, fosamprenavir a verapamilVzhledem k tomu je pacientům, kteří současně užívají středně silné inhibitory CYP3A4, doporučena
maximální dávka avanafilu 100 mg, kterou nesmí užívat častěji než jednou za 48 hodin
Přestože nebyly hodnoceny konkrétní interakce, mohou expozici avanafilu zvyšovat také jiné
inhibitory CYP3A4, včetně grapefruitového džusu. Pacienti by měli být poučeni, že v průběhu
24 hodin před užitím avanafilu by neměli pít grapefruitový džus.

Substrát CYP3AAmlodipin a expozici Jednorázová dávka avanafilu neměla žádný vliv na hladinu amlodipinu v plazmě.

Přestože interakce avanafilu s rivaroxabanem a apixabanem specificky zkoumány, interakce se neočekávají.

Induktory cytochromu PPotenciální účinek induktorů CYP, zejména induktorů CYP3A4 efavirenz, fenobarbital a rifampicinSouběžné užívání avanafilu a induktorů CYP se nedoporučuje, neboť může snižovat účinnost
avanafilu.

Účinky avanafilu na jiné léčivé přípravky
Inhibice cytochromu PV in vitro studiích s lidskými jaterními mikrozomy vykázal avanafil nepatrnou možnost interakcí mezi
léky u CYP1A1/2, 2A6, 2B6 a 2E1. Metabolity avanafilu minimální inhibici CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Na základě těchto údajů
se neočekává, že by měl avanafil významný vliv na jiné léčivé přípravky metabolizované těmito
enzymy.

Od té doby, co z údajů in vitro vyplynuly možné interakce avanafilu s CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 a 3A4,
neobjevily následné klinické studie s omeprazolem, rosiglitazonem a desipraminem žádné klinicky
relevantní interakce s CYP 2C19, 2C8/9 a 2D6.

Indukce cytochromu PHodnocení možnosti indukce CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4 avanafilem u primárních lidských
hepatocytů in vitro neodhalilo žádné potenciální interakce v klinicky relevantních koncentracích.

Přenašeče
In vitro výsledky ukázaly mírný potenciál působení avanafilu jako substrátu P-gp a inhibitoru P-gp
s dioxinem jako substrátem v koncentracích nižších, než je vypočítaná intestinální koncentrace. Možné
narušení transportu jiných léčivých přípravků zprostředkované P-gp vyvolané avanafilem není známo.

Na základě in vitro dat by avanafil, v klinicky významných koncentracích, mohl být inhibitorem
BCRP. Avanafil není inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 a BSEP
v klinicky významných koncentracích.

Vliv avanafilu na jiné přenašeče není znám.

Riocigvát
Preklinické studie prokázaly aditivní účinek na snížení systémového krevního tlaku při kombinaci
PDE5 inhibitorů s riocigvátem. V klinických studiích riocigvát zvyšoval hypotenzní účinky PDEinhibitorů. Ve studované populaci nebyly pozorovány žádné známky příznivého klinického účinku
této kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně avanafilu, je kontraindikováno