Sintonyn combi

Současné podání olmesartan medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu nemělo u zdravých
subjektů klinicky významný dopad na farmakokinetiku jednotlivých komponent.

Po perorálním podání přípravku Sintonyn Combi normálním zdravým dospělým osobám je
dosaženo maximální plazmatické koncentrace olmesartanu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu
přibližně za 1,5 až 3 h, 6 až 8 h a 1,5 až 2 h v tomto pořadí. Rychlost a rozsah absorpce
olmesartan medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu z přípravku Sintonyn Combi je stejná
jako při podání dvoukombinace olmesartan medoxomilu a amlodipinu společně s jednosložkovou
tabletou obsahující hydrochlorothiazid nebo při podání dvoukombinace olmesartan medoxomilu a
hydrochlorothiazidu společně s jednosložkovou tabletou obsahující amlodipin při stejné celkové
dávce. Potrava nemá vliv na biologickou dostupnost přípravku Sintonyn Combi.

Olmesartan medoxomil:

Absorpce a distribuce:
Olmesartan medoxomil je proléčivo. Esterázami ve střevní sliznici a v portální krvi je během
absorpce z gastrointestinálního traktu rychle přeměňován na farmakologicky účinný metabolit
olmesartan. Žádný intaktní olmesartan medoxomil ani intaktní boční řetězec medoxomilové
složky nebyly v plazmě ani v exkretech detekovány. Průměrná absolutní biologická dostupnost
olmesartanu z tablet byla 25,6 %.

Průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) olmesartanu je dosaženo během 2 hodin od
perorálního podání olmesartan medoxomilu. Koncentrace olmesartanu v plazmě vzrůstá přibližně
lineárně se zvyšováním jednotlivé perorální dávky až do 80 mg.

Potrava má jen minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu, a proto se olmesartan
medoxomil může užívat jak s jídlem, tak nezávisle na něm.

Ve farmakokinetice olmesartanu nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly související s
pohlavím.

Olmesartan se ve značné míře váže na plazmatické bílkoviny (99,7 %), ale potenciál ke klinicky
významným interakcím kvůli vytěsňování z vazby na bílkoviny mezi olmesartanem a jinými
současně podávanými léčivými látkami, které se také vysoce váží na plazmatické bílkoviny, je
nízký (jak potvrdil nedostatek klinicky významných interakcí mezi olmesartan medoxomilem a
warfarinem). Na krevní buňky se olmesartan váže jen v zanedbatelné míře. Průměrný distribuční
objem po intravenózním podání je nízký (16–29 litrů).

Biotransformace a eliminace:
Celková plazmatická clearance olmesartanu byla obvykle 1,3 l/h (CV = 19 %) a ve srovnání s
průtokem krve játry (cca 90 l/h) byla relativně pomalá. Po jednorázovém perorálním podání 14C
značeného olmesartan medoxomilu bylo 10–16 % podané radioaktivity vyloučeno v moči
(převážná většina v průběhu 24 hodin po podání dávky) a zbývající podíl radioaktivity byl
vyloučen stolicí. Na základě systémové dostupnosti 25,6% lze vypočítat, že absorbovaný
olmesartan je odstraňován jak renální exkrecí (cca 40%), tak hepatobiliární exkrecí (cca 60%).
Veškerá zaznamenaná radioaktivita byla identifikována jako olmesartan. Nebyly detekovány
žádné jiné významné metabolity. Enterohepatální oběh olmesartanu je minimální. Protože se
značný podíl olmesartanu vylučuje žlučí, je tento lék kontraindikován u pacientů s obstrukcí
žlučových cest (viz bod 4.3).

Terminální eliminační poločas olmesartanu se po opakovaném perorálním podání pohyboval v
rozmezí 10 až 15 hodin. Ustáleného stavu bylo dosaženo po 2 až 5 dnech léčby a po 14 dnech
opakovaného podávání už nebyla žádná další kumulace patrná. Renální clearance byla přibližně
0,5–0,7 l/h a nebyla závislá na dávce.

Lékové interakce:
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin:
Současné užívání 40 mg olmesartan medoxomilu a 3 750 mg kolesevelam hydrochloridu
zdravými dobrovolníky mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartanu.
Menší účinek, 4% a 15% snížení Cmax a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan medoxomil
podán 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl
snížen o 50–52 % bez ohledu na to, zda byl podán současně s kolesevelam hydrochloridem nebo
hodiny před kolesevelam hydrochloridem (viz bod 4.5).

Amlodipin:

Absorpce a distribuce:
Po perorálním podání v terapeutických dávkách se amlodipin dobře vstřebává a jeho maximálních
hodnot v krvi je dosaženo za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla
odhadnuta na 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že se
přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu váže na plasmatické proteiny.
Absorpce amlodipinu není ovlivňována současnou konzumací potravy.

Biotransformace a eliminace:
Konečný biologický poločas eliminace z plasmy je cca 35–50 hodin a odpovídá dávkování
jednou denně.
Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, 10 % parentní látky a % metabolitů se vylučuje v moči.

Hydrochlorothiazid:

Absorpce a distribuce:
Po perorálním podání olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu v kombinaci činil medián
doby k dosažení maximální koncentrace hydrochlorothiazidu 1,5–2 hodiny po podání.
Hydrochlorothiazid se z 68 % váže na plazmatické bílkoviny a jeho zdánlivý distribuční objem je
0,83–1,14 l/kg.

Biotransformace a eliminace:
Hydrochlorothiazid se u člověka nemetabolizuje a takřka úplně se vylučuje ve formě nezměněné
léčivé látky v moči. Zhruba 60 % perorálně podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě během
48 hodin. Renální clearance je přibližně 250–300 ml/min. Terminální eliminační poločas
hydrochlorothiazidu je 10–15 hodin.

Farmakokinetika u speciálních populací

Pediatrická populace:
Evropská léková agentura zrušila povinnost předkládat výsledky studií s přípravkem Sintonyn
Combi ve všech podsouborech pediatrické populace s esenciální hypertenzí.

Starší pacienti (65 let nebo více):
U pacientů s hypertenzí se AUC olmesartanu v ustáleném stavu zvýšila u starších pacientů (65-let) o cca 35 % ve srovnání s mladšími věkovými skupinami, u velmi starých pacientů (≥ 75 let)
se zvýšila o cca 44 % (viz bod 4.2).
To může alespoň částečně souviset s průměrným poklesem renální funkce v této skupině
pacientů. Doporučený dávkovací režim pro starší osoby je však stejný, ačkoli při zvyšování
dávky je zapotřebí opatrnost.

Doba potřebná k dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a
mladších pacientů podobná. Clearance amlodipinu má tendenci ke snižování s výsledným
zvětšením AUC a prodloužením eliminačního poločasu u starších pacientů. Zvětšení AUC a
prodloužení eliminačního poločasu u pacientů s městnavým srdečním selháním bylo v souladu s
očekáváními pro věkovou skupinu pacientů v této studii (viz bod 4.4).

Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých,
tak u starších lidí s hypertenzí v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se AUC olmesartanu v
ustáleném stavu zvýšila o 62 %, 82 %, popř. 179 % v tomto pořadí, v porovnání se zdravými
dobrovolníky (viz body 4.2 a 4.4). Farmakokinetika olmesartan medoxomilu u pacientů
podstupujících hemodialýzu nebyla zkoumána.

Amlodipin je ve značné míře metabolizován na neaktivní metabolity. Deset procent léčivé látky
se vylučuje v nezměněné podobě v moči. Změny plazmatické koncentrace amlodipinu nekorelují
se stupněm postižení ledvin. Těmto pacientům lze amlodipin podávat v běžných dávkách.
Amlodipin není dialyzovatelný.

Biologický poločas hydrochlorothiazidu je prodloužen u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin.

Porucha funkce jater:
Po jednorázovém perorálním podání byly hodnoty AUC olmesartanu při mírné popř. středně
těžké poruše funkce jater o 6 %, popř. 65 % vyšší než u odpovídajících zdravých dobrovolníků.
Nenavázaná frakce olmesartanu u zdravých jedinců, u pacientů s mírnou poruchou funkce jater a
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater činila za 2 hodiny po podání 0,26%, 0,34% a
0,41 %, v tomto pořadí.

Po opakovaném podávání pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater byla průměrná
AUC olmesartanu opět zhruba o 65 % vyšší než u odpovídající skupiny zdravých dobrovolníků.
Průměrné hodnoty Cmax olmesartanu byly u pacientů s poruchou funkce jater a u zdravých osob
podobné. Olmesartan medoxomil nebyl hodnocen u pacientů se těžkou poruchou funkce jater (viz
body 4.2 a 4.4).

Co se týče podání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater, k dispozici jsou velmi omezené
klinické údaje. U pacientů se zhoršenou funkcí jater je snížena clearance amlodipinu a prodloužen
biologický poločas, což vede ke zvýšení AUC přibližně o 40–60 % (viz body 4.2, 4.4).

Porucha funkce jater nemá významný vliv na farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.