Sintonyn combi

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté receptoru pro angiotenzin II, blokátory kalciových
kanálů a diuretika.
ATC kód: C09DX
Sintonyn Combi obsahuje kombinaci olmesartan medoxomilu (antagonista receptoru pro
angiotenzin II), amlodipin besylátu (blokátor kalciových kanálů) a hydrochlorothiazidu
(thiazidové diuretikum). Kombinace těchto tří složek má aditivní antihypertenzní účinek, který
umožňuje výraznější snížení krevního tlaku než při použití jednotlivých složek samostatně.

Olmesartan-medoxomil je selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin II (typ AT1) účinný po
perorálním podání. Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin-
aldosteron a hraje významnou roli v patofyziologii hypertenze. Účinky angiotenzinu II zahrnují
vazokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v
ledvinách. Olmesartan blokuje vazokonstrikční působení angiotenzinu II a účinky angiotenzinu II
na sekreci aldosteronu, a to blokádou jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních, jako jsou hladká
svalovina cév a nadledviny. Účinek olmesartanu je nezávislý na zdroji nebo na cestě syntézy
angiotenzinu II. Výsledkem selektivního antagonismu receptorů pro angiotenzin II (AT1) je
zvýšení hladiny reninu v plazmě a koncentrací angiotenzinu I a II a mírné snížení koncentrace
aldosteronu v plazmě.

Při hypertenzi vyvolává olmesartan medoxomil v závislosti na dávce dlouhodobý pokles
arteriálního krevního tlaku. Nejsou žádné důkazy o hypotenzi po první dávce, tachyfylaxi v
průběhu dlouhodobé léčby ani rebound hypertenzi po náhlém ukončení léčby.

Dávkování olmesartan medoxomilu jednou denně vede k účinnému a hladkému snížení krevního
tlaku po celý 24hodinový dávkovací interval. Dávkování jednou denně vyvolává podobné snížení
krevního tlaku jako dávkování dvakrát denně při stejné celkové denní dávce.

Při kontinuální léčbě se maximálního snížení krevního tlaku dosahuje přibližně za 8 týdnů od
zahájení léčby, ovšem podstatná míra antihypertenzního účinku je pozorována již po 2 týdnech
léčby.

Vliv olmesartan medoxomilu na mortalitu a morbiditu dosud není znám.

Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention
(ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetem mellitem typu 2, normoalbuminurií a alespoň
jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem by
mohla oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době
užívali navíc k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování
angiotenzinu, buď olmesartan nebo placebo.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto
snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2% (178 z 160) pacientů ve skupině s olmesartanem a 9,8% (210 z 2 139) ve skupině s placebem.

Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů
(4,3%) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2%) užívajících placebo. Incidence mortality
z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7%) versus pacienti (0,1%)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů
(0,6%) versus 8 pacientů (0,4%)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8%) versus pacientů (1,2%)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5%) versus pacientů (0,5%)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2%) versus
15 pacientů (0,7%)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod.

Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy
Trial (ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetem mellitem 2. typu a zjevnou
nefropatií. Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným
antihypertenzivům včetně ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.

Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru,
konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze
skupiny užívajících olmesartan (41,1%) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4%) (HP
0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový
parametr byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2%) a 53 pacientů užívajících
placebo (18,7%). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí
z kardiovaskulárních příčin u 10 (3,5%) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1%)
užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), nefatální cévní mozkovou
příhodu 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1%) versus 7 (2,5%).

Amlodipin – další komponenta přípravku Sintonyn Combi – je blokátor kalciových kanálů, který
inhibuje transmembránový příliv kalciových iontů přes potenciál-dependentní kanály typu L do
srdeční svaloviny a hladkých svalů. Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na
dihydropyridinová, tak na non-dihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin má relativně
vysokou cévní selektivitu, s výraznějším účinkem na buňky hladké svaloviny cév než na buňky
srdeční svaloviny. Antihypertenzní účinek amlodipinu vyplývá z přímého relaxačního účinku na
hladkou svalovinu arteriálních stěn, který vede ke snížení periferního odporu a tím i krevního
tlaku.

Při hypertenzi vyvolává amlodipin v závislosti na dávce dlouhodobý pokles arteriálního krevního
tlaku. Nejsou žádné důkazy o hypotenzi po první dávce, tachyfylaxi v průběhu dlouhodobé léčby
ani rebound hypertenzi po náhlém ukončení léčby.

Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí amlodipin účinně snižuje krevní tlak
vleže, vsedě i vestoje. Chronické užívání amlodipinu není spojeno s významnými změnami
tepové frekvence nebo koncentrace katecholaminů v plazmě. U hypertenzních pacientů s
normální renální funkcí snižuje amlodipin podaný v terapeutických dávkách renální vaskulární
rezistenci a zvyšuje rychlost glomerulární filtrace a efektivní renální plazmatický průtok beze
změn filtrační frakce nebo proteinurie.

Hemodynamické studie u pacientů se srdečním selháním a klinické studie, při nichž pacienti se
srdečním selháním třídy NYHA II– IV podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nepůsobí
zhoršení klinického stavu hodnoceného, což bylo hodnoceno pomocí tolerance fyzické zátěže,
ejekční frakce levé komory a klinických známek a příznaků.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) koncipovaná k zhodnocení pacientů se srdečním
selháním třídy NYHA III–IV léčených srdečními glykosidy, diuretiky a inhibitory ACE
prokázala, že amlodipin nezvyšuje riziko mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii s následným sledováním (PRAISE-2), která
hodnotila amlodipin u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III a IV bez klinických
symptomů nebo objektivních nálezů naznačujících ischemické onemocnění, kteří byli léčeni
ustálenými dávkami ACE inhibitorů, srdečních glykosidů a diuretik, neměl amlodipin žádný vliv
na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné populaci bylo užívání amlodipinu spojeno
s vyšším výskytem plicního edému, přestože nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v incidenci
zhoršení srdečního selhání oproti placebu.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie morbidity-mortality nazvaná Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) byla provedena, aby
porovnala léčbu novějšími léčivy: amlodipin 2,5-10 mg/den (kalciový blokátor) nebo lisinopril
10-40 mg/den (ACE inhibitor) jako terapie první volby oproti thiazidovým diuretikům,
chlortalidonu 12,5-25 mg/den při mírné nebo středně těžké hypertenzi.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a
sledováno v průměru 4,9 let. Pacienti měli alespoň jeden další rizikový faktor ICHS: infarkt
myokardu nebo cévní mozková příhoda v anamnéze (> 6 měsíců před zapsáním) nebo
dokumentovaná jiná aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5%), diabetes
mellitus typu 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), hypertrofie levé komory diagnostikovaná
elektrokardiograficky nebo echokardiograficky (20,9%), současné kouření cigaret (21,9%).
Primární endpoint zahrnoval fatální ICHS nebo nefatální infarkt myokardu. Mezi léčbou
amlodipinem a chlortalidonem nebyl v primárním endpointu žádný významný rozdíl: RR 0,98,
95% CI (0,90–1,07) p=0,65. Co se týče sekundárních endpointů, incidence srdečního selhání
(složený kombinovaný kardiovaskulární endpoint) byla výrazně vyšší ve skupině léčené
amlodipinem v porovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95%
CI [1,25–1,52] p<0,001). V celkové mortalitě však významný rozdíl mezi skupinou léčenou
amlodipinem a skupinou léčenou chlortalidonem nebyl (RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p=0,20).

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku
thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy
reabsorpce elektrolytů, a tím přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů přibližně v
ekvivalentním množství. Diuretickým působením hydrochlorothiazidu se snižuje objem plazmy,
zvyšuje se plazmatická aktivita reninu a zvyšuje se sekrece aldosteronu, což následně vede ke
zvýšení ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí a snížení draslíku v séru. Spojení renin-
aldosteron je zprostředkováno angiotenzinem II, a proto současné podání antagonisty receptoru
pro angiotenzin II má tendenci zvrátit ztráty draslíku vyvolané thiazidovými diuretiky. K nástupu
diurézy po podání hydrochlorothiazidu dochází asi za 2 hodiny, maximálního účinku je dosaženo
asi za 4 hodiny po podání dávky, přičemž účinek přetrvává přibližně 6–12 hodin.

Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá monoterapie hydrochlorothiazidem snižuje
riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.


Výsledky klinických studií

Ve 12týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studii na paralelních skupinách zahrnujících
2492 pacientů (z toho 67 % pacientů bílé rasy) vedla léčba přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/mg/25 mg k signifikantně většímu snížení diastolického a systolického krevního tlaku než léčba
odpovídajícími dvojkombinacemi: olmesartan medoxomil 40 mg a amlodipin 10 mg; olmesartan
medoxomil 40 mg a hydrochlorothiazid 25 mg, popř. amlodipin 10 mg a hydrochlorothiazid mg.
Doplňkový antihypertenzní účinek přípravku Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg v porovnání s
analogickými dvojkombinacemi činil -3,8 až -6,7 mmHg u diastolického tlaku vsedě a -7,1 až -
9,6 mmHg u systolického tlaku vsedě a objevil se během prvních 2 týdnů.

Podíl pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg u nediabetiků a
< 130/80 mmHg u diabetických pacientů), se pohyboval v rozmezí od 34,9% do 46,6% v
léčebných skupinách užívajících dvojkombinaci v porovnání s 64,3 % ve skupině užívající
Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg.

Ve druhé, dvojitě zaslepené, randomizované studii na paralelních skupinách s 2690 pacienty
(99,9 % pacientů bílé rasy) 10týdenní léčba přípravkem Sintonyn Combi (20 mg/5 mg/12,mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg)
vyvolala výrazně větší snížení diastolického a systolického krevního tlaku ve srovnání
s léčbou odpovídajícími dvojkombinacemi, 20 mg olmesartan medoxomilu a 5 mg
amlodipinu, 40 mg olmesartan medoxomilu a 5 mg amlodipinu a 40 mg olmesartan
medoxomilu a 10 mg amlodipinu.
Další vliv přípravku Sintonyn Combi na snížení krevního tlaku ve srovnání s odpovídající
dvojkombinací byl mezi -1,3 a -1,9 mmHg pro diastolický tlak v sedě a mezi -2,7 a -4,mmHg pro systolický krevní tlak v sedě.

Podíly pacientů, kteří dosáhli v 10. týdnu cíleného krevního tlaku (<140/90 mmHg u
nediabetických pacientů a <130/80 mmHg u diabetiků) se pohybovaly od 42,7 % do 49,6 % u
skupin pacientů užívajících dvojkombinaci ve srovnání s 52,4 % až 58,8 % pacientů
užívajících Sintonyn Combi.

V randomizované, dvojitě zaslepené, add-on studii s 808 pacienty (99,9 % pacientů bílé rasy),
kteří nebyli po osmitýdenní léčbě dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a
amlodipinu 10 mg dostatečně kompenzováni, léčba přípravkem Sintonyn Combi vedla k
dalšímu početnímu snížení krevního tlaku v sedě o -1,8/-1,0 mmHg (léčba přípravkem Sintonyn
Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg) a statisticky významnému dalšímu snížení krevního tlaku vsedě o -
3,6/-2,8 mmHg při léčbě přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg ve srovnání s
dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg.

Léčba trojkombinací Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg vedla ke statisticky významnému
zvýšení procenta osob, které dosáhly cíleného krevního tlaku ve srovnání s léčbou
dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg (41,3% versus 24,2%),
zatímco léčba trojkombinací Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg vedla k početnímu zvýšení
procenta osob, které dosáhly cíleného krevního tlaku ve srovnání s léčbou dvoukombinací
olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg (29,5 % versus 24,2 %), u pacientů, kteří
nebyli dostatečně kompenzováni při léčbě dvoukombinací.

Antihypertenzní účinek přípravku Sintonyn Combi byl podobný bez ohledu na věk a pohlaví,
a byl podobný u pacientů s diabetem a bez něho.

Další informace:

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru
ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem
mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno
zvýšené riziko hyperkalemie, akutní poruchy funkce ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k
podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou
nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2.
typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie
byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární
úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s
placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové
skupině.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích
vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní
dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů
SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek
HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR)
1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC.
Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak
SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie
výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,(95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,(5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).