Simponi

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa ATC kód: L04ABMechanizmus účinku
Golimumab je lidská monoklonální protilátka, která vytváří vysoce afinitní, stabilní komplexy se
solubilními i transmembránovými bioaktivními formami lidského TNF-α, čímž brání vazbě TNF-α na
jeho receptory.
Farmakodynamické účinky
Bylo prokázáno, že vazba lidského TNF golimumabem, neutralizuje TNF-α-indukovanou expresi
adhezníchmolekul-E-selektinu, adhezních molekul cévních buněk VCAM-1 moleculebuněčném povrchu lidských endoteliálních buněk. In vitrogolimumab také potlačoval
TNF-indukovanou sekreci interleukinu granulocytů-makrofágů endoteliálními buňkami.
Oproti placebu bylo pozorováno snížení hladin C-reaktivního proteinu Simponi vedla ve srovnání skontrolní léčbou kvýznamnému snížení sérových hladin IL-6, ICAM-1,
MMP-3 endothelial growth factorupacientů sRA a AS a snížily se i hladiny IL-8 u pacientů sPsA. Tyto změny byly pozorovány při
prvním hodnocení 24.týdne.
Klinická účinnost
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
Bezpečnost a účinnost přípravku Simponi byla hodnocena vrandomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii svysazením léčiva polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou snejméně 5 aktivními klouby a sneadekvátní
odpovědí na MTX. Do studie byly zařazeny děti spolyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické
artritidyjuvenilní psoriatická artritida nebo systémová juvenilní idiopatická artritida bez současných
systémových symptomů0,17mg/dl.
První část studie sestávala ze 16týdenní otevřené fáze, kdy 173 zařazených dětí dostávalo přípravek
Simponi vdávce 30mg/m2 které v16.týdnu dosáhly odpovědi podle ACR Ped30vstoupilo do druhé části studie, randomizované fáze svysazením léčiva, a dostávalo přípravek
Simponi vdávce 30mg/m2vzplanutí nemoci děti dostávaly přípravek Simponi vdávce 30mg/m248.týdnu děti vstoupily do dlouhodobé prodloužené části studie.
Děti vtéto studii již od4.týdnevykázaly odpovědi ACR Ped30,50,70 aV16.týdnu bylo 87%dětí respondéry ACR Ped30 a 79%bylo respondéry ACR Ped50, 66%ACR
Ped70 a 36%ACR Ped90. V16.týdnu mělo 34%dětí inaktivní chorobu definovanou jako
přítomnost všech násedujících znaků: žádný kloub saktivní artritidou; žádná horečka, vyrážka,
serositida, splenomegalie, hepatomegalie nebo generalizovaná lymfadenopatie přiřaditelná juvenilní
idiopatické artritidě; žádná aktivní uveitida; normální ESR lékařemglobálně hodnocená aktivita nemoci V16.týdnu vykázaly všechny složky ACR Ped klinicky relevantní zlepšení výchozích hodnot tabulka 3TabulkaZlepšení výchozích hodnot složek ACR Ped v16.týdnua
Medián procenta zlepšení
Simponi 30mg/mnb=173Lékařem globálně hodnocená nemoc Počet aktivních kloubůPočet kloubů somezeným rozsahem pohyblivostiTělesné funkce dle CHAQdESR b“n” odráží zařazené pacienty
cVAS: Visual Analogue Scale
dCHAQ: Child Health Assessment Questionaire
eESR Primárního kritéria hodnocení, podílu dětí, které byly v16.týdnu respondéry ACR Pedaukterýchmezi 16. a 48.týdnem nedošlo ke vzplanutí nemoci, nebylo dosaženo. U většiny dětí ke
vzplanutí nemoci mezi16. a 48.týdnem nedošlo a 53%ve skupině léčené placebem+MTX, vuvedeném pořadí, p=0,41Předem specifikované analýzy podskupin vyhodnocující primární kritérium podle výchozích hodnot
CRP + MTX, než u těch, které byly léčeny přípravkem Simponi + MTX,u subjektů s výchozí
CRP≥1mg/dl Ve 48.týdnu bylo 53%dětí ze skupiny léčené přípravkem Simponi+MTX a 55%dětí ze skupiny
léčené placebem+MTX respondéry ACR Ped30, přičemž 40%dětí ze skupiny léčené přípravkem
Simponi + MTX a 28%dětí ze skupiny léčené placebem+MTX dosáhlo inaktivní nemoci.
Revmatoidní artritida u dospělých
Účinnost přípravku Simponi byla prokázána ve třech multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u více než 1500pacientů ve věku
≥18let, se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou podle kritérií Americké
revmatologické společnosti alespoň po dobu 3měsíců. Pacienti měli minimálně 4 oteklé a 4 citlivé klouby.PřípravekSimponi
nebo placebo se podávaly subkutánně každé 4týdny.
Klinické hodnocení GO-FORWARD hodnotilo 444pacientů, kteří trpěli aktivní RA navzdory stabilní
dávce MTX alespoň 15mg/týden a nebyli dříve léčeni inhibitorem TNF. Pacienti byli randomizováni
do skupin placebo + MTX, přípravek Simponi 50mg + MTX, přípravek Simponi 100mg + MTX
nebo přípravek Simponi 100mg + placebo. Pacienti, kteří dostávali placebo + MTX byli po 24.týdnu
převedeni na přípravek Simponi 50mg + MTX. V52.týdnu vstoupili pacienti do otevřeného
dlouhodobého prodloužení léčby.
Klinické hodnocení GO-AFTER posuzovalo 445pacientů, kteří byli dříve léčeni jedním nebo více
blokátory TNF, adalimumabem, etanerceptem nebo infliximabem. Pacienti byli randomizováni do
skupiny splacebem, přípravkem Simponi 50mg nebo přípravkem Simponi 100mg. Pacientům bylo
dovoleno během klinického hodnocení pokračovat vsouběžné léčbě nemoc modifikujícími
antirevmatickými léčivy, a to MTX, sulfasalazinem důvod přerušení předchozí anti-TNF léčby byla uváděna nedostatečná účinnost Do klinického hodnocení GE-BEFORE bylo zařazeno 637pacientů saktivní revmatoidní artritidou,
kteří dosud nebyli léčeni MTX a rovněž nebyli vminulosti léčeni anti-TNF látkou. Pacienti byli
randomizováni kléčbě placebem + MTX, přípravkem Simponi 50mg + MTX, přípravkem Simponi
100mg+MTX nebo přípravkem Simponi 100mg + placebem. V52.týdnu vstoupili pacienti do
otevřené dlouhodobé prodloužené fáze, ve které pacienti léčení placebem + MTX, kteří měli alespoň bolestivý nebo oteklý kloub,byli převedeni na přípravek Simponi 50mg + MTX.
dosahujících ve 14.týdnu odpovědi ACR20 azlepšení vdotazníku na hodnocení zdraví Assessment Questionnaire, HAQcílovým parametrem procento pacientů, kteří ve 14.týdnu dosáhli odpovědi ACR20. Vklinickém
hodnocení GO-BEFORE byly koprimárními cílovými faktory procento pacientů, kteří dosáhli
v24.týdnu odpovědi ACR50 a změna modifikovaného van der Heijde-Sharpova v52.týdnu. Spolu sprimárním cílovým parametrem/primárními cílovými parametry se prováděla
další hodnocení vlivu léčby přípravkem Simponi na známky a příznaky artritidy, na rentgenologickou
odpověď, na fyzické funkce a se zdravím související kvalitu života.
Obecně vzato, mezi dávkovacími režimy přípravku Simponi 50mg a 100mg se souběžně podávaným
MTX nebyly do 104.týdne ve studiích GO-FORWARD a GO-BEFORE a do 24.týdne ve studii
GO-AFTERpozorovány žádné klinicky významné rozdíly vparametrech účinnosti. Vkaždé ze studií
RA mohli být pacienti podle designu studie vdlouhodobém prodloužení léčby podle rozhodnutí lékaře
provádějícího studii převedeni mezi dávkami 50 a 100mg přípravku Simponi.
Známky a příznaky
Klíčové výsledky ACR pro dávku přípravku Simponi 50mg ve 14., 24.a 52.týdnu klinického
hodnocení GO-FORWARD, GO-AFTER a GO-BEFORE jsou zobrazeny vtabulce4a popsány níže.
Odpovědi byly zaznamenány při prvním hodnocení Simponi.
Vklinickém hodnocení GO-FORWARD bylo mezi 89pacienty, kteří byli randomizováni kléčbě
přípravkem Simponi 50mg + MTX, ve 104.týdnu 48pacientů stále na této léčbě. Z nich pak
40pacientů mělo ve 104.týdnu odpověď ACR20, 33pacientů ACR50 a 24pacientů ACR70.
Upacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly mezi 104. a 256.týdnem
pozorovány podobné míry odpovědi ACR20/Vklinickém hodnocení GO-AFTER bylo procento pacientů dosahujících odpovědi ACR20 vyšší
mezi pacienty používajícímipřípravek Simponi než mezi pacienty používajícími placebo, bez ohledu
na udávaný důvod přerušení podávání jedné nebo více předchozích anti-TNF terapií.
TabulkaKlíčové výsledky účinnosti zkontrolovaných částí klinických hodnocení GO-FORWARD,
GO-AFTER a GO-BEFORE.
GO-FORWARD
Aktivní RA navzdory
MTX
GO-AFTER
Aktivní RA, dříve
léčená jednou nebo více
látkami blokujícími
TNF
GO-BEFORE
Aktivní RA, pacienti dosud
neléčení MTX
Placebo
+
MTX
Simponi
50mg
+
MTX
PlaceboSimponi50mg
Placebo
+
MTX
Simponi
50mg
+
MTX
naRespondéři,% pacientů
ACR14.týdenuuOBBO≤r-OuBO≤NANA
24.týden28%60%*16%p=0,49%52.týdenNANANANA52%ACR14.týden10%35%*7%p=0,NANA
24.týden14%37%*4%16%*29%52.týdenNANANANA36%4a03X
14.týden4%p=0,2%p=0,NANA
24.týden5%20%*2%9%p=0,00916%52.týdenNANANANA22%an vyjadřuje randomizované pacienty, skutečný počet pacientů hodnotitelných pro každý zcílových parametrů se může
včasových bodech lišit.
*p≤0,NA: Neuplatňuje se
Vklinickém hodnocení GO-BEFORE primární analýza u pacientů se středně těžkou až těžkou
revmatoidní artritidou vmonoterapii pro ACR50v52.týdnu procento pacientů ve skupině spřípravkem Simponi 50mg + MTX, kteří dosáhli odpověď
ACR, bylo obecně vyšší, avšak nebylo významně odlišné při porovnání se skupinou léčenou
monoterapií MTX určenou populaci pacientů stěžkou aktivní a progredující RA. Vurčené populaci byl pozorován
obecně větší efekt léčby přípravkem Simponi 50mg + MTX než monoterapie MTX.
Vklinických hodnoceních GO-FORWARD a GO-AFTER byly klinicky významné a statisticky
signifikantní odpovědi hodnocené dle stupnice aktivity onemocnění 28Mezi pacienty, kteří zůstali na léčbě přípravkem Simponi, ke které byli na začátku studie
randomizováni, byly DAS28 odpovědí zachovány až do 104.týdne. U pacientůsetrvávajících ve studii
a léčených přípravkem Simponi byly mezi 104. a 256.týdnem míry odpovědi DAS28 podobné.
Vklinickém hodnocení GO-BEFORE byla sledována velká klinická odpověď, definovaná jako
udržení odpovědi ACR70 po dobu 6měsíců. V52.týdnu dosáhlo velké klinické odpovědi pacientů ve skupině léčené přípravkem Simponi 50mg + MTX, ve srovnání se 7%pacientů ze
skupiny, které se podávalo placebo + MTX přípravkem Simponi 50mg + MTX, bylo ve 104.týdnu na této léčbě ještě 96 osob. Znich mělo ve
104.týdnu 85 nemocnýchodpověď ACR20, 66pacientů odpověď ACR50 a 53pacientů mělo
odpověď ACR70. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly mezi 104.
a 256.týdnem pozorovány podobné míry odpovědi ACR20/Rentgenologická odpověď
Vklinickém hodnocení GO-BEFORE byla k vyhodnocení stupně strukturálního poškození použita
změna výchozího vdH-S skóre,což je složené skóre, které rentgenologicky měří počet a velikost
kloubních erozí a stupeň zúžení kloubní štěrbiny na rukou/zápěstích a nohách. Hlavní výsledky
v52.týdnu u pacientů léčených přípravkem Simponi 50mg jsou uvedeny vtabulcePočet pacientů bez nových erozí nebo se změnou oproti výchozí hodnotě celkového vdH-S skóre ≤byl významně vyšší vléčebné skupině spřípravkem Simponi než vkontrolní skupině Rentgenologické účinky pozorované v52.týdnu se udržely až do 104.týdne. U pacientů
setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly mezi 104. a 256.týdnem radiologické
účinky podobné.
TabulkaPrůměrné hodnotě vcelkové populaci pacientů vklinickém hodnocení GO-BEFORE
Placebo + MTXSimponi 50mg + MTX
naCelkové skóre
Výchozí hodnota19,7 gcď*h h*κšy
Výchozí hodnota11,3 Výchozí hodnota8,4 an=počet randomizovaných pacientů
*p=0,**p=0,Fyzické funkce a kvalita života související sezdravím
Vklinických hodnoceních GO-FORWARD a GO-AFTER se fyzické funkce a invalidita posuzovaly
jako zvláštní cílový parametr pomocí indexu invalidity zdotazníku HAQ DI. Vtěchto klinických
hodnoceních se při kontrole ve 24.týdnu ve srovnání skontrolní skupinou prokázalo u přípravku
Simponi klinicky významné a statisticky signifikantní zlepšení vdotazníku HAQ DI oproti výchozímu
stavu. Mezi pacienty, kteří zůstali na léčbě přípravkem Simponi, ke které byli na začátku studie
randomizováni, bylo zlepšení vdotazníku HAQ DI zachováno až do 104.týdne. U pacientů
setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi bylo mezi 104. a 256.týdnem zlepšení
vHAQDI podobné.
Vklinickém hodnocení GO-FORWARD bylo u pacientů léčených přípravkem Simponi prokázáno
oproti placebu ve24.týdnu klinicky významné a statisticky signifikantní zlepšení vkvalitě života
související se zdravím, měřené pomocí skóre fyzikální složky dotazníku SF-36. Mezi pacienty, kteří
zůstali na léčbě přípravkem Simponi, ke které byli na začátku studie randomizováni, bylo zlepšení
fyzikální složky SF-36 zachováno až do 104.týdne. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených
přípravkem Simponi bylo mezi 104. a 256.týdnem zlepšení fyzické složky dle SF-36 podobné.
Vklinických hodnoceních GO-FORWARD a GO-AFTER bylo pozorováno statisticky signifikantní
zlepšení únavy měřené pomocí stupnice funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění únavy
Psoriatická artritidau dospělých
Bezpečnost a účinnost přípravku Simponi byla posuzována vmulticentrickém, randomizovaném,
dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení pacientů saktivní PsA protizánětlivými léky diagnostikovanou již alespoň 6měsíců a měli minimálně mírné psoriatické onemocnění. Zařazeni byli
pacienti se všemi podtypy psoriatickéartritidy, včetně polyartikulární artritidy bez revmatoidních
uzlíků kloubů inhibitoremTNF nebyla povolena.PřípravekSimponi nebo placebo se podávaly subkutánně každé
4týdny. Pacienti byli náhodně přiřazováni do skupiny splacebem, přípravkem Simponi 50mg nebo
Simponi 100mg. Pacienti používající placebobyli po 24.týdnu převedeni na přípravek Simponi
50mg. V52.týdnu pacienti vstoupili do otevřeného dlouhodobého prodloužení klinického hodnocení.
Přibližně čtyřicet osm procent pacientů pokračovalo ve stabilní dávce methotrexátu Ko-primárními cílovými parametry bylo procento pacientů dosahujících ve 14.týdnu odpovědi
ACR20 a změna celkového skóre vdH-S modifikovaného pro PsA oproti výchozímu stavu ve
24.týdnu.
Obecně vzato, nebyly do 104.týdne pozorovány žádné klinicky významné rozdíly vparametrech
účinnosti mezi dávkovacími režimy s přípravkem Simponi 50mg a 100mg. Podle designu studie
mohli být pacienti vdlouhodobém prodloužení léčby podle rozhodnutí lékaře provádějícího studii
převedeni mezi dávkami 50 a 100mg přípravku Simponi.
Známky a příznaky
Klíčové výsledky pro dávku 50mg ve 14. a 24.týdnu jsou zobrazeny vtabulce6a popsány níže.
TabulkaKlíčové výsledky účinnosti zklinického hodnocení GO-REVEAL
Placebo
Simponi
50mg*
naRespondéři,%pacientů
ACR14.týdenUOBrO
24.týden12%4a0BX
14.týden2%24.týden4%4a03X
14.týden1%24.týden1%S4g5b75c
14.týden3%24.týden1%*p<0,05 pro všechna porovnávání;
an vyjadřuje randomizované pacienty, skutečný počet pacientů hodnotitelných pro každý cílový parametr se může
včasových bodech lišit
bPlocha kůže postižené psoriázou a index závažnosti
cZaloženo na podskupině pacientů se vstupní plochou postižené kůže -BSAarea50mg.
Odpovědi byly pozorovány při prvním hodnocení Obdobné odpovědi ACR20 byly ve 14.týdnu pozorovány u pacientů s podtypy PsA -polyartikulární
artritidou bez revmatoidních uzlíků a asymetrickou periferní artritidou. Počet pacientů sjinými
podtypy PsA byl pro smysluplné hodnocení příliš nízký. Odpovědi pozorované ve skupinách léčených
přípravkem Simponi byly u pacientů, kteří současně užívali MTX,podobné jako u pacientů, kteří
MTX souběžně neužívali. Ze 146pacientů randomizovaných kpřípravku Simponi 50mg zůstávalo na
této léčbě ve 104.týdnu ještě 70pacientů. Ztěchto 70pacientů mělo odpověď ACR20/50/70 64,
respektive 46 a 31pacientů. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly
mezi 104. a 256.týdnem pozorovány podobné míry odpovědi ACR20/Statisticky významné odpovědi vDAS28 byly pozorovány také ve 14. a 24.týdnu U pacientů léčených přípravkem Simponi bylo ve 24.týdnu zaznamenáno zlepšení vparametrech
periferní aktivity charakteristických pro psoriatickou artritidu bolestivých/citlivých kloubů, vdaktilitidě a entezitiděkvýznamnému zlepšení ve fyzických funkcích posuzovaných pomocí dotazníku HAQ DI i
kvýznamnému zlepšení vkvalitě života související se zdravím, měřené pomocí souhrnného skóre
fyzické a duševní složky dotazníku SF-36. U pacientů, kteří zůstali na léčbě přípravkem Simponi, ke
které byli randomizováni na začátku klinického hodnocení, přetrvávaly odpovědi DAS28 a HAQ DI
až do 104.týdne. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly mezi 104.
a256.týdnem odpovědi DAS28 a HAQ DI podobné.
Rentgenologická odpověď
Strukturální poškození rukou a nohou bylo hodnoceno radiograficky podle změny ve skóre vdH-S,
modifikovaného pro PsA přidáním distálních interfalangeálních výchozímu stavu.
Léčba přípravkem Simponi 50mg snižovala podle měření změny celkového modifikovaného vdH-S
skóre ve 24.týdnu oproti léčbě placebem rychlost progrese poškození periferních kloubů skóre ± standardní odchylka bylo vplacebové skupině 0,27±1,3, ve srovnání s -0,16±1,3 ve skupině
spřípravkem Simponi; p=0,01150mg, byly kdispozici rentgenologické údaje z52.týdne od 126pacientů, ze kterých nebyla oproti
výchozímu stavu prokázána žádná progrese u 77%. Ve 104.týdnu byly kdispozici rentgenologické
údaje u 114pacientů, ze kterých nebyla žádná progrese oproti výchozímu stavu prokázána u 77%.
Upacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi nevykázaly mezi 104. a
256.týdnem žádnou progresi od výchozích hodnot podobné podíly pacientů.
Imunogenita
Vklinických hodnoceních fáze III sRA, PsA a AS byly až do 52.týdne pomocí metody enzymové
imunoanalýzy protilátky sneutralizující aktivitou in vitro. U jednotlivých revmatologických indikací byly
zaznamenány obdobné frekvence. Podíl pacientů sprotilátkami proti golimumabu byl nižší ve
skupině, které byl souběžně podáván MTX, ve srovnání spacienty, kterým byl podáván golimumab
bez MTX U pacientů s nr-AxSpA byly pomocí metody EIA do 52.týdne protilátky proti golimumabu
detekovány u 7%Vklinických hodnoceních fáze II aIII sUC byly až do54.týdne pomocí metody EIA detekovány
protilátky proti golimumabu u3%pacientů léčených golimumabem pacientů sprotilátkami proti golimumabu byl nižší ve skupině, které byly souběžně podávány
imunomodulátory golimumab bez imunomodulátorůvprodloužené fázi studie a kteří v 228.týdnu měli vyhodnotitelné vzorky, byly protilátky proti
golimumabu detekovány u 4%Ve studii juvenilní polyartikulární idiopatické artritidy byla kdetekci protilátek proti golimumabu
použita metoda EIA tolerující léčivou látku. Vdůsledku vyšší citlivosti a zlepšené toleranci léčiva
byla u EIA metody tolerující léčivou látku vporovnání smetodou EIA očekávána detekce vyšší
incidence protilátek proti golimumabu. Ve studii juvenilní polyartikulární idiopatické artritidy fáze III
byly ve 48.týdnu protilátky proti golimumabu detekovány pomocí metody EIA tolerující léčivou látku
u 40%koncentrace golimumabu byl pozorován při titrech >1:100, zatímco vliv na účinnost nebyl pozorován
do titrů>1:1000, i když počet dětí stitry >1:1000 byl nízký testovány na protilátky proti golimumabu, mělo 39%protilátek u metody EIA tolerující léčivou látku, jelikož šlo hlavně o protilátky snízkým titrem,
neměla zjevný vliv na hladiny léčivé látky, účinnost ani bezpečnost,a proto nepředstavuje žádný nový
bezpečnostní signál.
Přítomnost protilátek proti golimumabu může zvyšovat riziko infekcí vmístě vpichu injekce bod4.4definitivní závěry ohledně vztahu mezi protilátkami proti golimumabu a klinickými parametry
účinnosti nebo bezpečnosti.
Protože analýzy imunogenity jsou specifické pro daný přípravek a daný test, porovnání frekvence
výskytu protilátek spříslušnou frekvencí u jiných přípravků není vhodné.