Simbrinza

Absorpce

Brinzolamid se po lokálním očním podání absorbuje rohovkou. Je rovněž absorbován do systémového
oběhu, kde dochází k silné vazbě na karboanhydrázu v erytrocytech. Jeho plazmatické koncentrace
jsou velmi nízké. Poločas eliminace z plné krve je u člověka delší karboanhydrázu v erytrocytech.

Brimonidin se po lokálním podání rychle absorbuje do oka. U králíků bylo maximálních koncentrací
v oku ve většině případů dosaženo za méně než jednu hodinu. Maximální plazmatické koncentrace
u člověka jsou < 1 ng/ml a jsou dosahovány do < 1 hodinu. Plazmatické hladiny klesají s poločasem
přibližně 2–3 hodiny. Při dlouhodobém podávání nedochází k žádné akumulaci.

V klinické studii při očním podání porovnávající systémovou farmakokinetiku přípravku
SIMBRINZA podávaného dvakrát nebo třikrát denně s brinzolamidem a brimonidinem podávanými
samostatně ve stejných dvou dávkovacích schématech byla farmakokinetika brinzolamidu a N-
desethylbrinzolamidu při ustálených hladinách v plné krvi obdobná u kombinovaného přípravku
i brinzolamidu samotného. Podobně byla farmakokinetika brimonidinu z kombinovaného přípravku
při ustálených plazmatických hladinách obdobná jako u brimonidinu podávaného samostatně
s výjimkou léčebné skupiny používající přípravek SIMBRINZA dvakrát denně, kde byla průměrná
hodnota AUC0-12 hod. přibližně o 25 % nižší než při podávání samotného brimonidinu dvakrát denně.

Distribuce

Studie na králících prokázaly maximální koncentrace brinzolamidu v oku po lokálním podání ve
tkáních předních segmentů, jako jsou rohovka, spojivka, komorová voda, duhovka a řasnaté tělísko.
V očních tkáních zůstává po delší dobu v důsledku vazby na karboanhydrázu. Brinzolamid se středně
váže
Brimonidin vykazuje afinitu k pigmentovým očním tkáním, především duhovce a řasnatému tělísku,
v důsledku jeho známé schopnosti vázat se na melanin. Klinické i neklinické údaje o bezpečnosti však
ukazují, že při dlouhodobém podávání je brimonidin dobře snášen a je bezpečný.

Biotransformace

Brinzolamid se metabolizuje prostřednictvím izoenzymů jaterního cytochromu P-450, konkrétně
CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. Primárním metabolitem je N-desethylbrinzolamid
následovaný N-desmethoxypropyl a O-desmethyl metabolitem, jakož i analogem kyseliny N-
propionové, který vzniká oxidací N-propylového bočního řetězce O-desmethyl-brinzolamidu.
Brinzolamid a N-desethylbrinzolamid neinhibují izoenzymy cytochromu P-450 při koncentracích
nejméně 100násobně vyšších, než jsou maximální hladiny v systémovém oběhu.

Brimonidin je výrazně metabolizován jaterní aldehydoxidázou, přičemž vznikají 2-oxobrimonidin, oxobrimonidin a 2,3-dioxobrimonidin, které jsou jeho nejdůležitějšími metabolity. Bylo rovněž
pozorováno oxidativní štěpení imidazolinového kruhu na 5-bromo-6-guanidinochinoxalin.

Eliminace

Brinzolamid je primárně eliminován močí v nezměněné formě. U člověka odpovídá brinzolamid
v moči přibližně 60 % dávky a N-desethylbrinzolamid přibližně 6 % dávky. Údaje získané u potkanů
prokázaly částečné vylučování žlučí
Brimonidin je primárně eliminován močí ve formě metabolitů. U potkanů a opic dosahovaly
metabolity v moči 60 až 75 % perorální nebo intravenózní dávky.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika brinzolamidu je ve své podstatě nelineární v důsledku saturabilní vazby na
karboanhydrázu v plné krvi a různých tkáních. Expozice v ustáleném stavu se nezvyšuje úměrně
dávce.

Naopak brimonidin vykazuje lineární farmakokinetiku v celém rozsahu klinických terapeutických
dávek.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Přípravek SIMBRINZA je určen k lokálnímu působení uvnitř oka. Vyhodnocení expozice u člověka
při očním podání účinných dávek není možné uskutečnit. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
u člověka pro snížení NOT nebyl stanoven.

Další zvláštní populace

Studie s přípravkem SIMBRINZA zaměřené na stanovení efektu věku, rasy a poruchy funkce ledvin
nebo jater nebyly provedeny. Studie brinzolamidu s japonskými a nejaponskými subjekty prokázala,
že systémová farmakokinetika byla v obou skupinách obdobná. Ve studii brinzolamidu se subjekty
s poruchou funkce ledvin byl prokázán 1,6násobný až 2,8násobný nárůst systémové expozice
u brinzolamidu a N-desethylbrinzolamidu mezi subjekty s normální funkcí ledvin a subjekty se středně
těžkou poruchou funkce ledvin. Toto zvýšení ustálených koncentrací látek souvisejících s lékem v
erytrocytech neinhibovalo aktivitu karboanhydrázy erytrocytech v míře, která je spojena se
systémovými nežádoucími účinky. Kombinovaný přípravek se však nedoporučuje u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin
Hodnoty Cmax, AUC a eliminační poločas brimonidinu jsou u starších pacientů u mladých dospělých. Vliv poruchy funkce ledvin a jater na systémovou farmakokinetiku brimonidinu
nebyl hodnocen. Vzhledem k nízké systémové expozici brimonidinu po lokálním očním podání se
předpokládá, že změny plazmatické expozice nebudou klinicky relevantní.

Pediatrická populace

Systémová farmakokinetika brinzolamidu a brimonidinu podávaných samostatně nebo v kombinaci
pediatrickým pacientům nebyla hodnocena.