Saphnelo

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód:L04AAMechanismus účinku
Anifrolumab je lidská monoklonální protilátka typuimunoglobulinu G1kappa, která sesvysokou
specifitoua afinitou váže na podjednotku 1interferonového receptoru typuI inhibuje signalizaci IFN typuI, čímž blokuje biologickou aktivitu IFN typuI. Anifrolumab také
indukuje internalizaci IFNAR1, čímž snižuje hladinuIFNAR1 na povrchu buněk, která je kdispozici
pro sestavení receptoru. Blokáda receptorem zprostředkované signalizace IFN typuI inhibuje expresi
genů reagujících na IFN stejně jako navazující zánětlivé a imunologické procesy. Inhibice IFN typuI
blokuje diferenciaci plazmatických buněk a normalizuje periferní subsety T-buněk, čímž obnovuje
rovnováhu mezi adaptivní avrozenou imunitou, která je uSLE narušena.
Farmakodynamické účinky
Udospělých pacientů seSLE prokázalo podávání anifrolumabu vdávkách ≥300mg intravenózní
infuzí každé 4týdny konzistentní neutralizaci interferonu typuI vkrvi.Ktéto supresi došlo již po 4týdnech léčby a byla buď udržována, nebo dále
potlačována po dobu 52týdnů léčby. Po vysazení anifrolumabu na konci 52týdenního období léčby
vklinických studiích SLE se FD signatura IFN typuI ve vzorcích krve vrátila na výchozí hodnoty
během 8až 12týdnů.
Anifrolumab 150mg podaný intravenózněvykazoval <20% supresi genového podpisu včasných
časových bodech, která dosáhla maxima <60% na konci léčebného období.
Upacientů seSLE spozitivními anti-dsDNA protilátkami na počátku léčby vedla léčba
anifrolumabem 300mg knumerickému snížení anti-dsDNA protilátek vprůběhu času až do 52.týdne.
Upacientů snízkými hladinami komplementu pozorováno zvýšení hladin komplementuaž do 52.týdne.
Klinická účinnost
Bezpečnost aúčinnost anifrolumabu byla hodnocena ve dvoumulticentrických, randomizovaných,
dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fázeIII American College of Rheumatology Všichni pacienti byli ve věku ≥18let a měli středně těžké až těžké onemocnění se skóre SLE Disease
Activity Index 2000 Lupus Assessment Group začátku léčby dostávali standardní terapii SLE sestávající zjednoho nebo jakékoli kombinace
perorálních kortikosteroidů nebo jeho ekvivalentstudií nadále dostávali svou stávající terapii SLE ve stabilních dávkách. Pacienti, kteří měli těžkou
aktivní lupusovou nefritidu, a pacienti, kteří měli těžký aktivní lupus postihující centrální nervový
systém, byli vyloučeni. Používání jiných biologických přípravků a cyklofosfamidu nebylo během
klinických studií povoleno. Upacientů, kteří dostávali jinou biologickou léčbu, bylo před zařazením
do studie požadováno absolvování wash-out periody 5poločasů.Obě studieprobíhaly vSeverní Americe, Evropě, Jižní Americe a Asii. Pacienti dostávali
anifrolumab nebo placebo podávané formou intravenózní infuze každé 4týdny.
Studie1Ve Studii1 byla primárním cílovým parametremodpověď na SLE Responder Index SRI-4,
definovaná jako splnění každého znásledujících kritérií v52.týdnu ve srovnání svýchozímstavem.
Snížení SLEDAI 2K o≥4 body oproti výchozímu stavu;
Žádný nový postižený orgánový systém, definovaný1 nebo více položkami BILAGA nebo
2nebo více položkami BILAGB ve srovnání svýchozím stavem;
Žádné zhoršení aktivity lupusuoproti výchozímu stavu, definované zvýšením o≥0,30bodu na
tříbodové vizuální analogové škále Žádné užívání omezené medikace nad limity povolené protokolem;
Žádné přerušení léčby.
Ve Studii2 byla primárním cílovým parametremodpověď na základě složeného hodnocení lupusu
BICLA orgánových systémech smírnou nebo závažnou aktivitou ve výchozím stavu:
Snížení všech výchozích hodnot BILAG A na B/C/D a výchozích hodnot BILAG B na C/D
ažádné zhoršení BILAG vjiných orgánových systémech, definované ≥1novou hodnotou
BILAG A nebo ≥2novými hodnotami BILAG B;
Žádné zhoršení oproti výchozímu stavu vSLEDAI 2K, kde je zhoršení definováno jako zvýšení
oprotivýchozímu stavu o>0bodů;
Žádné zhoršení oproti výchozímu stavu vaktivitě lupusu, kde je zhoršení definováno zvýšením
o≥0,30bodu na tříbodovém PGA VAS;
Žádné užívání omezené medikace nad limity povolené protokolem;
Žádné přerušení léčby.
Sekundární cílovéparametry účinnosti zahrnuté vobou studiích zahrnovaly udržení snížení OCS a
roční míru vzplanutí. Obě studie hodnotily účinnost anifrolumabu 300mg oproti placebu.
Demografické údajepacientů byly vobou studiích obecně podobné; ve Studii1 a2 byl medián věku
41,3a 42,1let ženy, 71% a 60% běloši, 14% a 12% černoši/Afroameričané a 5% a 17% Asiaté. Vobou studiích
mělo 72% pacientů vysokou aktivitu onemocnění 47%, resp. 49% pacientůtěžkou formu onemocnění 46%, resp.47% pacientů mělo středně těžkou formu onemocnění ve2orgánových systémech. Nejčastěji postiženými orgánovými systémy počátku studie89%, Studie2:88%Ve Studiích1a 2bylo 90% pacientů mělo nízkou hladinu C3 a 21% a 26% nízkou hladinu C4.
Základní souběžná standardní léčba zahrnovala perorální kortikosteroidy Studie2:81%Studie2: 48%; včetně azathioprinu, methotrexátu, mykofenolátu a mizoribinuzačátku studie užívali OCS veStudii1a 10,7mg ve Studii2. Během týdnů 8-40museli pacienti svýchozí dávkou OCS
≥10mg/den snížit dávku OCS na ≤7,5mg/den, pokud nedošlo ke zhoršení aktivity onemocnění.
V případě odpovědi na BICLA a SRIpovažováni za neodpovídající. Ve Studii1 a2 ukončilo léčbupřed 52. týdnem 3527placebo. Výsledky jsou uvedeny vtabulceTabulka2 Výsledky účinnosti udospělých seSLE ve Studii1a StudiiStudie1StudieAnifrolumab
300mg
PlaceboAnifrolumab
300mg
Placebo
BICLA odpověď v52.týdnu*
Počet respondentů, % Zlepšení BILAG, n300mg
PlaceboAnifrolumab
300mg
Placebo
Žádné užívání lékůsomezením nad
rámec povolený protokolem, n140Počet respondentů, % Počet respondentů, % Odhad roční míry vzplanutí,
0,Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment, SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity
Index 2000 Všichni pacienti dostávali standardní léčbu.
* BICLA a SRIodpovědi.
† Pacienti, kteří přerušili léčbu nebo užívali léky somezením nad rámec povolený protokolem, jsou považováni za non-
respondéry.
†Podskupina pacientů sOCS ≥10mg/den na počátku léčby. Respondéři byli definováni jako pacienti se snížením OCS
na≤7,5mg/den ve 40. týdnu, které se udrželo do 52. týdne.
Dlouhodobé prodloužení
Pacienti,kteří dokončili studii1 astudii2 vléčbě vrandomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 3leté LTE. Pacienti, kteří
dostávali anifrolumab, 150mg nebo 300mg, ve studiích 1 a 2, dostávali anifrolumab 300mg vLTE.
Pacienti, kteří dostávali placebo ve studiích 1 a 2, byli opětrandomizováni vpoměru 1:1, aby
dostávali anifrolumab 300mg, nebo placebo, přičemž poměr anifrolumabu 300mg: placebubyl
vLTE přibližně 4:Dlouhodobá účinnost byla hodnocena upacientů, kteří dostávali anifrolumab 300mg nebo placebo ve
výchozí studiia nadále dostávali vLTE stejnou léčbu 69% pacientů, kteří dostávali anifrolumab Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
sanifrolumabem ujedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě systémového lupus
erythematodes