Ruxience

Nehodgkinské lymfomyu dospělých pacientů
Na základě populační farmakokinetické analýzy u 298 pacientů sNHL, kteří dostali jednu či více
infuzí rituximabusamostatně či vkombinaci schemoterapií CHOP pohybovaly vrozmezí od 100 do 500mg/m2clearance objemem střední hodnotyterminálního eliminačního poločasu rituximabubyl 22 dní Vstupní hodnota počtu CD19 pozitivních buněk a velikost měřitelných nádorových ložisek přispěla
kjisté variabilitě hodnoty CL2pro rituximabu hodnot získaných od 161 pacientů, kteří dostali
intravenózní dávku 375mg/m2ve 4 týdenních dávkách. Pacienti svyšším počtem CD19 pozitivních
buněk nebo nádorových ložisek měli vyšší hodnotu CL2. Avšak i po korekci hodnot CL2pro počet
CD19 pozitivních buněk a velikost nádorovýchložisek byla zřejmá interindividuální variabilita.
Hodnota V1byla ovlivněna hodnotou tělesného povrhu Tato variabilita hodnoty V1CHOP byla relativně malá. Věk, pohlaví a stavem tělesné aktivity dle WHO nijak neovlivnily
farmakokinetiku rituximabu. Tato analýza naznačuje, že úprava dávky rituximabuby u žádné
ztestovaných proměnných pravděpodobně nevedla kzásadnímu omezení jeho farmakokinetické
variability.
Rituximabpodávaný v dávce 375mg/m2formou intravenózní infuze ve4 dávkách s týdenním
intervalem 203 pacientům sNHL dosud neléčeným rituximabemměl za výsledek průměrnouhodnotu
Cmaxpo čtvrté infuzi 486μg/ml pacientů 3-6 měsíců po ukončení léčby.
Po podání rituximabuv dávce 375mg/m2ve formě intravenózní infuze v8 infuzích vtýdenních
odstupech 37pacientům sNHLse zvyšovala průměrnáhodnota Cmaxskaždou následnou infuzí,
vrozmezíod 243μg/ml 1177μg/mlFarmakokinetický profil rituximabupodávaného v6 infuzích vdávce 375mg/m2vkombinaci scykly chemoterapie CHOP byl podobný profilu rituximabupodávaného samostatně.
Pediatričtí pacienti sDLBCL/BL/BAL/BLL
Vklinickém hodnocení spediatrickými pacienty sDLBCL/BL/BAL/BLL byla vpodskupině
35pacientů ve věku od 3let včetně hodnocena farmakokinetika. Farmakokinetika byla srovnatelná
uobou věkových skupin rituximabu 375mg/m2vkaždém ze dvou indukčních cyklů jedna intravenózní infuze rituximabu 375mg/m2vkaždém konsolidačním cyklu maximální koncentrace nejvyšší po čtvrté infuzi kterém se geometrické průměry maximálních koncentrací snižovaly koncentrace zůstávaly vtomto dávkovacím režimu stabilní dávkou vcyklu2; po 1cykludávkou vcyklu4, po 3cyklech3let včetně byl 26dnů.
Farmakokinetická charakteristika rituximabu upediatrických pacientů sDLBCL/BL/BAL/BLL byla
podobná charakteristice zjištěné u dospělých pacientů sNHL.
U věkové skupiny 6 měsíců až 3roky nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje, nicméně
populační farmakokinetický předpoklad potvrzuje srovnatelnou systémovou expozici utéto věkové skupiny ve srovnání s 3 roky vyšší expozicí kvůli nižší na čase závislé clearance, nicméně systémové expozice ovlivněné různými
velikostmi nádoru zůstávají v rozmezí expozice, která byla účinná a měla přijatelný bezpečnostní
profil.
Tabulka 24Předpokládané farmakokinetické parametry po podání rituximabu u pediatrických
pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL
Věková skupina≥6 měsíců až <3 roky≥3 až <12 let≥12 až <18 let
Ctrough Rituximabbyl podáván pomocí intravenózníinfuze vprvním cyklu vdávce 375mg/m2snásledným
zvýšením dávky na 500mg/m2vkaždém z5 dalších cyklů vkombinaci sfludarabinem a
cyklofosfamidem. Průměrná Cmax 500mg/m2a průměrný terminální poločas byl32 dní Revmatoidní artritida
Po podání dvou intravenózních infuzí 1000mg rituximabuvodstupu dvou týdnů byl průměr
terminálního poločasu 20,8 dne 7,5lhodnoty systémové clearancevyplynulo, že BSA variability farmakokinetických parametrů vykazovali muži větší objem distribuce a rychlejší clearance než ženy. Farmakokinetické rozdíly
spojené spohlavím nebyly považovány za klinicky relevantní a nevyžadovaly úpravu dávky.U
pacientů sporuchou funkce jater nebo ledvinnejsou kdispozici žádné farmakokinetické údaje.
Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500mg a 1000mg intravenózně
vden 1 a 15 ve čtyřech studiích. Ve všech těchto studiích byla farmakokinetika rituximabu přímo
úměrná dávce vcelém hodnoceném rozmezí dávek. PrůměrnáCmaxsérového rituximabu se po podání
první infuze pohybovalavrozmezí 157 až 171g/ml při dávce 2 x500mg a v rozmezí od 298 do
341g/ml při dávce 2 x 1000mg. Po druhé infuzi se průměrnáCmaxpohybovalav rozmezí od 183 do
198g/ml při dávce 2 x 500mg a v rozmezí od 355 do 404g/ml při dávce 2 x 1000mg. Průměrný
terminální poločas eliminace se pohyboval v rozmezí od 15. do 16.dne při dávce 2 x 500mg a 17 až
21dnů při dávce 2 x 1000mg. PrůměrnáCmaxbylao 16 až 19 % vyšší po podání druhé infuze v
porovnání s první infuzí u obou dávek.
Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500mg a 1000mg i.v. při
opakovaném zahájení léčby ve druhém léčebném cyklu. PrůměrnáCmax sérového rituximabu po první
infuzi byla170 až 175g/ml při dávce 2 x 500mg a 317 až 370g/ml přidávce 2 x 1000mg. Cmaxpo
podání druhé infuze byla207g/ml při dávce 2 x 500mg a v rozmezí od 377 do 386g/ml při dávce
x 1000mg. Průměrný terminální eliminační poločas po druhé infuzi po druhém cyklu byl 19 dnů při
dávce 2 x 500mg a v rozmezí od21 do 22dnů při dávce 2 x 1000mg. PK parametry rituximabu byly
srovnatelné v obou cyklech léčby.
U populace snedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii byly farmakokinetické podání stejných dávek rituximabu maximální sérovou koncentrací 369g/ml a průměrným poločasem 19,2dne.
Granulomatóza spolyangiitidou Dospělá populace
Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů od 97 pacientů sgranulomatózou
spolyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou, kteří byli léčeni rituximabemvdávce 375mg/mjednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián terminálního eliminačního poločasu 23dnů
0,116-0,726l/denzdajípodobné parametrům pozorovaným u pacientů srevmatoidní artritidou.
Pediatrická populace
Na základě populační farmakokinetické analýzy 25 dětí léčeny rituximabemvdávce 375mg/m2jednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián
terminálního eliminačního poločasu 22dnů objem rituximabu byly 0,221l/den Maximální koncentrace během prvních 180dní kumulativní plocha pod křivkou po 180dnech rituximabu u pediatrických pacientů sGPA nebo MPAbyly podobné farmakokinetickým parametrům
rituximabu udospělých pacientů sGPA nebo MPA po zohlednění vlivu plochy povrchu těla na
clearance a distribuční objem.
Pemphigus vulgaris
Farmakokinetické dnech1, 15, 168 a 182 jsou shrnuty vtabulceTabulka25Populační PK pro dospělé pacienty sPV ze studie2 PV
ParametrInfuzní cyklus
1.cyklus sdávkou 1000mg
ve dnech1 a N=2.cyklus sdávkou 1000mg
ve dnech168 a N=Konečný poločas medián
21,střední hodnota
střední hodnota
3,tj.první cyklusdávkách distribuční objem se nezměnil.