Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rozetin 5 mg/10 mg potahované tablety
Rozetin 10 mg/10 mg potahované tablety
Rozetin 20 mg/10 mg potahované tablety
Rozetin 40 mg/10 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rozetin 5 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum calcium 5,20 mg
(odpovídající rosuvastatinum 5 mg) a ezetimibum 10 mg.
Rozetin 10 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum calcium 10,40 mg
(odpovídající rosuvastatinum 10 mg) a ezetimibum 10 mg.
Rozetin 20 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum calcium 20,80 mg
(odpovídající rosuvastatinum 20 mg) a ezetimibum 10 mg.
Rozetin 40 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum calcium 41,60 mg (
odpovídající rosuvastatinum 40 mg) ezetimibum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Rozetin 5 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 200,50 mg monohydrátu laktosy (což
odpovídá 190,47 mg laktosy).
Rozetin 10 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 200,50 mg monohydrátu laktosy (což
odpovídá 190,47 mg laktosy).
Rozetin 20 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 200,50 mg monohydrátu laktosy (což
odpovídá 190,47 mg laktosy).
Rozetin 40 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 205,54 mg monohydrátu laktosy (což
odpovídá 195,26 mg laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Rozetin 5 mg/10 mg: světle žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s průměrem přibližně 10 mm
a s vyraženým „EL5“ na jedné straně.
Rozetin 10 mg/10 mg: béžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s průměrem přibližně 10 mm a
s vyraženým „EL4“ na jedné straně.
Rozetin 20 mg/10 mg: žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s průměrem přibližně 10 mm a
s vyraženým „EL3“ na jedné straně.
Rozetin 40 mg/10 mg: bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s průměrem přibližně 10 mm a
s vyraženým „EL2“ na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace



Primární hypercholesterolemie/homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Přípravek Rozetin je indikován k substituční terapii u dospělých pacientů, kteří jsou adekvátně
kontrolováni kombinací rosuvastatinu a ezetimibu podávanou současně ve stejné dávce jako ve
fixní kombinaci, avšak jako samostatné přípravky, jako doplněk diety k léčbě primární
hypercholesterolemie (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo homozygotní familiární
hypercholesterolemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pacient má být na vhodné hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem Rozetin musí v dietě
pokračovat.
Přípravek Rozetin není vhodný pro počáteční léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování, pokud je
třeba, mají být prováděny s jednosložkovými přípravky a teprve po nastavení vhodných dávek lze
přejít na fixní kombinaci odpovídajících sil.
Pacienti mají užívat sílu odpovídající jejich předchozí léčbě.
Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Rozetin denně.

Současné podávání se sekvestrantem žlučových kyselin
Přípravek Rozetin je nutno podávat buď ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestrantu
žlučových kyselin (viz bod 4.5).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kombinace ezetimib + rosuvastatin u dětí do 18 let nebyla dosud stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze doporučit
dávkování.

Starší pacienti
U pacientů > 70 let se doporučuje úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4). Kombinace není
vhodná pro úvodní léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování, pokud je třeba, mají být prováděny s
jednosložkovými přípravky a teprve po nastavení vhodných dávek lze přejít na fixní kombinaci
odpovídajících sil.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6) není nutná úprava
dávkování. Léčba přípravkem Rozetin se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou (Child-Pughovo
skóre 7 až 9) nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre > 9) (viz body 4.4 a 5.2.).
Přípravek Rozetin je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je
doporučená úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu.
Dávka přípravku Rozetin 40 mg/10 mg je kontraindikována u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin. Užívání přípravku Rozetin u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je
kontraindikováno pro všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Rasa
U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu (viz body 4.4 a 5.2).
Doporučená úvodní dávka rosuvastatinu u pacientů asijského původu je 5 mg. Fixní kombinace není
vhodná pro úvodní léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování mají být prováděny s
jednosložkovými přípravky.
Přípravek Rozetin 40 mg/10 mg potahované tablety je u těchto pacientů kontraindikován (viz body 4.a 5.2).



Genetický polymorfismus
Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou vést ke zvýšení expozice rosuvastatinu
(viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní
dávku přípravku Rozetin.

Dávkování u pacientů s predispozičními faktory k myopatii
Doporučovaná úvodní dávka rosuvastatinu u pacientů s predispozičními faktory k myopatii je 5 mg
(viz bod 4.4). Fixní kombinace není vhodná pro úvodní léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování
mají být prováděny s jednosložkovými přípravky.
Přípravek Rozetin 40 mg/10 mg potahované tablety je u některých těchto pacientů kontraindikován
(viz bod 4.3).

Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je přípravek Rozetin podáván současně s některými
léčivými přípravky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s
těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteáz včetně kombinací
ritonaviru a atazanaviru, lopinaviru a/nebo tipranaviru; viz body 4.4 a 4.5).
Kdykoli je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud je to nezbytné, zvážit dočasné
přerušení léčby přípravkem Rozetin. V případech, kdy je současná léčba těmito přípravky s
přípravkem Rozetin nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika současné léčby
a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání
Tablety se užívají perorálně.
Přípravek Rozetin se má užívat jednou denně, vždy ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla. Tablety
se polykají celé a zapíjejí se vodou.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření
(viz bod 4.6).
- U pacientů s aktivním onemocněním jater nebo s přetrvávajícím nevysvětleným zvýšením
koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad 3násobek horní hranice
normálu (ULN) (viz bod 4.4).
- U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.4).
- U pacientů s myopatií (viz bod 4.4).
- U pacientů, kteří současně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).
- U pacientů, kteří současně užívají cyklosporin (viz bod 4.5).

Dávka 40 mg/10 mg je kontraindikována u pacientů s predispozičními faktory
k myopatii/rhabdomyolýze. Mezi tyto faktory patří:
- středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min),
- hypotyreóza,
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičných muskulárních poruch,
- předchozí anamnéza muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy,
nebo fibrátů,
- nadměrné požívání alkoholu,
- stavy, při kterých může dojít ke zvýšení plazmatických hladin rosuvastatinu,
- asijský původ,
- současné užívání fibrátů
Viz body 4.4, 4.5 a 5.2.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití



Účinky na kosterní svalstvo
U pacientů léčených rosuvastatinem ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách > 20 mg, byly hlášeny
účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza.
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy
v souvislosti s rosuvastatinem v postmarketingovém sledování vyšší u dávky 40 mg.
V postmarketingovém sledování účinků ezetimibu byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy.
Avšak rhabdomyolýza byla v monoterapii ezetimibem pozorována velmi vzácně, a stejně tak velmi
vzácně byla pozorována při přidání ezetimibu k ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se
zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy.

Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových příznaků nebo je diagnóza myopatie
potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK), je nutno přípravek Rozetin a veškeré ostatní
léky, které pacient současně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba
přípravkem Rozetin, je nutno upozornit na riziko myopatie a požádat je, aby urychleně informovali
lékaře o jakékoli nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny
zvýšení hladin CK, která může zkreslit výsledek. Pokud jsou hladiny CK před zahájením léčby
významně zvýšené (> 5x ULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5–7 dní. Jestliže opakovaná
kontrola před zahájením léčby potvrdí CK > 5x ULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou
S opatrností je třeba přistupovat k pacientům s predispozičními faktory k myopatii/rhabdomyolýze.
Mezi tyto faktory patří:
- porucha funkce ledvin,
- hypotyreóza,
- osobní nebo rodinná anamnéza hereditárních svalových onemocnění,
- předcházející anamnéza muskulární toxicity po podání jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátu,
- nadměrné užívání alkoholu,
- věk > 70 let,
- situace, kdy může dojít k zvýšení plazmatických hladin (viz body 4.2, 4.5 a 5.2),
- současné užívání fibrátů.
U těchto pacientů má být posouzeno riziko léčby v souvislosti s možným přínosem a je doporučeno
klinické monitorování. Pokud jsou hladiny CK významně zvýšeny (> 5x ULN) nemá se léčba
zahajovat.

V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů, svalovou slabost nebo
křeče, zvláště pokud jsou spojeny s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba stanovit
hladinu CK. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny CK (> 5x ULN) nebo jsou svalové příznaky
závažné a působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK ≤ 5x ULN), je třeba léčbu přerušit.
Pokud příznaky odezní a hladiny CK se vrátí k normálu, je třeba zvážit opětovné zahájení léčby
rosuvastatinem nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a důkladně
pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není nutné pravidelně sledovat hladiny CK.
Byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie
(IMNM) v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu. IMNM je klinicky
charakterizovaná proximální svalovou slabostí a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, která
přetrvává bez ohledu na přerušení léčby statiny.

V klinickém hodnocení nebyl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin a souběžnou léčbu
prokázán zvýšený výskyt nežádoucích účinků na kosterní sval. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné


inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s
cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými
antibiotiky, byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko
myopatie, jestliže se podává současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se
nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů současným
podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu má být pečlivě porovnán s možnými riziky takových
kombinací. Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikovaná při současném užívání fibrátů (viz body
4.5 a 4.8).
Přípravek Rozetin se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na
myopatii nebo predisponovaným k rozvoji selhání ledvin v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse,
hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, těžké metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy
nebo nekontrolované křeče).

Účinky na játra
V kontrolovaných studiích společného podávání přípravků u pacientů, kteří dostávali ezetimib se
statinem, bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz (≥ 3krát horní hranice normálu [ULN]).
Před začátkem a tři měsíce po zahájení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba rosuvastatinem
se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud je hladina sérových transamináz vyšší než 3násobek
horního limitu normálních hodnot. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) v postmarketingovém sledování je vyšší u dávek mg.
U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypotyreózou nebo nefrotickým
syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před zahájením léčby rosuvastatinem.

Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu se u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje přípravek Rozetin podávat (viz bod 5.2).

Onemocnění jater a alkohol
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba opatrnosti při použití rosuvastatinu u
pacientů, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření
moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině
případů přechodného nebo občasného charakteru. Neprokázalo se, že by proteinurie předcházela
akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během postmarketingového sledování
byla četnost hlášení závažných renálních příhod vyšší u dávky 40 mg. U pacientů léčených dávkou mg se má zvážit sledování funkce ledvin během rutinních kontrol.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým
rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hladinu hyperglykemie, která již vyžaduje diabetologickou
péči. Toto riziko je však převáženo snížením vaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení
léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l,
BMI > 30kg/m2, zvýšení triglyceridů, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v
souladu s národními doporučeními.
Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Intersticiální plicní onemocnění
Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny při užívání některých statinů,
zejména během dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Konkrétní příznaky mohou zahrnovat dyspnoe,
neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti


a horečku). Pokud u pacienta existuje podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, je
třeba léčbu statiny ukončit.

Inhibitory proteáz
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin současně s různými inhibitory proteáz v kombinaci s
ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba zvážit jak
prospěch z léčby přípravkem Rozetin na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány
inhibitory proteáz, tak riziko zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení léčby a
zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Současné užívání s některými
inhibitory proteáz se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyly stanoveny (viz body 4.3 a 4.5).
Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím přípravek Rozetin a fenofibrát indikuje vyšetření
žlučníku a léčba musí být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Antikoagulancia
Pokud se přípravek Rozetin přidává k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo
fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz
bod 4.5).

Cyklosporin
Viz body 4.3 a 4.5.

Kyselina fusidová
Přípravek Rozetin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během
dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem.
U pacientů současně užívajících kyselinu fusidovou a statiny byly hlášeny případy rhabdomyolýzy
(včetně fatálních) (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud
se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je nutné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při
léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Rozetin a
kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život
ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích
závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku Rozetin okamžitě přerušit a zvážit
alternativní léčbu.

Pokud se u pacienta při užívání přípravku Rozetin rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS,
nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Rozetin již nikdy znovu zahajovat.

Rasa
Výsledky farmakokinetických studií ukazují zvýšenou expozici rosuvastatinu u asijské populace ve
srovnání s příslušníky bělošské populace (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace
aKombinace ezetimib+rosuvastatin se nedoporučuje užívat dětem a dospívajícím do 18 let věku
vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.



Přípravek Rozetin obsahuje monohydrát laktosy a sodík
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo s
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace
Cyklosporin
Současné podávání přípravku Rozetin spolu s cyklosporinem je kvůli obsahu rosuvastatinu
kontraindikováno (viz bod 4.3). Během současného podávání rosuvastatinu a cyklosporinu došlo k
7násobnému zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky
(viz Tabulka 1). Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické
koncentrace cyklosporinu.
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, kteří byli na
stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podání jedné 10mg dávky ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,až 7,9násobnému) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z
kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně v jiné studii (n = 17). V jiné studii, se u
pacienta po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohočetnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve dvoucestné zkřížené
studii provedené u 12 zdravých subjektů, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15%
zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým
podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání
ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Gemfibrozil a další přípravky snižující lipidy
Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4).

Nedoporučované kombinace
Fibráty a další přípravky snižující hladinu lipidů
U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím
ezetimib a fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8). Současné
podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně
1,5krát a 1,7krát).
Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno. Fibráty mohou zvýšit vylučování
cholesterolu do žluči, které vede k cholelitiáze. Ve studiích na zvířatech, ezetimib zvýšil hladiny
cholesterolu ve žlučníkové žluči, avšak nikoli u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko spojené s
terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.

Současné užívání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické
interakce.
Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu
lipidů (≥ 1g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy
pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, pokud se podávají samostatně. Dávka 40 mg/10 mg
je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory proteáz
Současné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteáz může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když


je přesný mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické studii u zdravých
dobrovolníků bylo současné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou inhibitorů
proteáz (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) spojeno s přibližně 3násobným a 7násobným zvýšením
AUC rosuvastatinu, resp. Cmax. Současné podávání rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je
možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení
expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu
OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky,
které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou, nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Také viz bod 4.4.

Ostatní interakce

Enzymy cytochromu PVýsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem
isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy.
Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 se proto
neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo
ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné klinicky významné
interakce.

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antacida
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost
ezetimibu nemělo žádný vliv. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.
Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl
menší, pokud se antacidum podalo dvě hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této
interakce nebyl studován.

Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového
ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu
nízkodenzitních lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako důsledek přidání
ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Antikoagulancia, antagonisté vitamínu K
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný signifikantní vliv na biologickou
dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii u 12 zdravých mužů. Avšak v postmarketingových
zprávách se objevily informace o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru
(INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je přípravek


Rozetin přidán k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR
patřičně sledován (viz bod 4.4).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení INR. Přerušení léčby přípravkem nebo snížení dávky
může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je žádoucí kontrola INR.

Erythromycin
Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC(0-t) a 30% snížení
hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba
Současné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o
26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek
perorálního kontraceptiva. U žen užívajících současně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu
nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu.
Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinických interakčních studiích neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku perorálních
kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel).

Statiny
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem,
fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce.

Jiná léčiva
Na základě údajů získaných z interakčních studií s rosuvastatinem se neočekává žádná klinicky
významná interakce s digoxinem. V klinických interakčních studiích neměl ezetimib při současném
podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu
nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl na biologickou dostupnost
ezetimibu žádný vliv.

Ezetimib/rosuvastatin
Současné podávání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC
rosuvastatinu u subjektů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Farmakodynamickou interakci mezi
rosuvastatinem a ezetimibem nelze z hlediska nežádoucích účinků vyloučit (viz bod 4.4).

Tikagrelor
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1)
Pokud je nutné současně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že
zvyšují expozici rosuvastatinu, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. Maximální denní dávka
rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání
rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s
gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem
(3,1násobné zvýšení).

Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC;
v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií

2násobné nebo větší než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu


Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-mg) + Voxilaprevir (100 mg) jednou denně po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný ↑
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
Darolutamide 600 mg, BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný ↑
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg, OD, 8 dnů 10 mg, jednorázově 3,1násobný ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný ↑
Ombitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg
OD / dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný ↑
Grazoprevir 200 mg / elbasvir 50 mg OD, 11 dnů 10 mg jednorázově 2,3násobný↑
Glekaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg OD, 7 dnů 5 mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
Lopinavir 400 mg / ritanovir 100 mg BID, 17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑
Clopidogrel 300 mg úvodní dávka, pokračovací dávka mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný ↑
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Eltrombopag 75 mg OD, 10 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný ↑
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově **1,4násobný
↑
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg OD, 14 dnů **1,2násobný
↑
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% ↓
* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako „↑“, snížení jako „↓“.
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou;
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně





Následující léčivé přípravky/kombinace neměly klinicky významný účinek na poměr AUC
rosuvastatinu při současném podávání:
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů dávkování; fenofibrát 67 mg 7 dnů dávkování TID; flukonazol 200 mg dnů OD dávkování; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg 8 dní BID dávkování; ketokonazol mg 7 dnů BID dávkování; rifampicin 450 mg 7 dnů dávkování OD; silymarin 140 mg 5 dnů TID
dávkování.

Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Rozetin je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním
věku mají během léčby používat vhodné antikoncepční metody.

Těhotenství
O použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie na zvířatech
zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých
škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné produkty biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro
vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v
průběhu těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Pokud pacientka otěhotní v průběhu užívání přípravku Rozetin, je nutné léčbu okamžitě přerušit.

Kojení
Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se
ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.

U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

Fertilita
O vlivu ezetimibu nebo rosuvastatinu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických
studií. Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů, rosuvastatin ve vyšších
dávkách prokázal testikulární toxicitu u opic a psů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo
obsluze strojů je však třeba brát v úvahu, že byla hlášena závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky hlášené dříve u jedné ze složek (ezetimib nebo rosuvastatin) by mohly být také
potenciálními nežádoucími účinky u přípravku Rozetin.

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván
samostatně 2 396 pacientům nebo spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem pacientům.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků
byla u ezetimibu podobná jako u placeba. Podobně byla míra vysazení přípravku z důvodu
nežádoucích účinků srovnatelná mezi ezetimibem a placebem.



Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu, jsou obvykle mírné a přechodné.
V kontrolovaných klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů
léčených rosuvastatinem.

Podle dostupných údajů užívalo v klinických studiích kombinaci rosuvastatinu a ezetimibu pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky, souvisejícími s léčbou kombinací ezetimib + rosuvastatin
u pacientů s hypercholesterolemií, jsou podle údajů z publikované literatury zvýšené jaterní
transaminázy, gastrointestinální obtíže a bolest svalů.
Jde o známé nežádoucí účinky léčivých látek. Pokud jde o nežádoucí účinky, nelze však vyloučit
farmakodynamické interakce mezi rosuvastatinem a ezetimibem (viz bod 5.2.)

Tabulka nežádoucích účinků
Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi
vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných dat nelze určit).

Třídy orgánových systémů podle
databáze MedDRA
Četnost Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému vzácné trombocytopenienení známo trombocytopeniePoruchy imunitního systému vzácné reakce přecitlivělosti včetně angioedémunení známo přecitlivělost (včetně vyrážky, kopřivky,
anafylaxe a angioedému)Endokrinní poruchy časté diabetes mellitus1,Poruchy metabolismu a výživy méně časté snížená chuť k jídluPsychiatrické poruchy není známo deprese2,Poruchy nervového systému časté bolest hlavy2,4, závraťméně časté parestezievelmi vzácné polyneuropatie2, ztráta pamětinení známo periferní neuropatie2, poruchy spánku
(včetně nespavosti a nočních můr)2,
závrať5, parestezieCévní poruchy méně časté návaly horka3, hypertenzeRespirační, hrudní a mediastinální
poruchy
méně časté kašelnení známo kašel2, dyspnoe2,Gastrointestinální poruchy časté zácpa2, nauzea2, bolest břicha2,3 průjem3,
flatulenceméně časté dyspepsie3, refluxní choroba jícnu3,
nauzea3, sucho v ústech4, gastritidavzácné pankreatitidanení známo průjem2, pankreatitida5, zácpaPoruchy jater a žlučových cest vzácné zvýšení jaterních transaminázvelmi vzácné žloutenka2, hepatitidanení známo hepatitida5, cholelitiáza5, cholecystitidaPoruchy kůže a podkožní tkáně méně časté pruritus2,4, vyrážka2,4, kopřivka2, není známo Stevensův-Johnsonův syndrom2, erythema
multiforme5, léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
časté myalgie2,méně časté artralgie3, svalové spazmy3, bolest krku3,
bolest zad4, svalová slabost4, bolest
končetin

vzácné myopatie (včetně myozitidy)2,
rhabdomyolýza2, lupus-like syndrom,
ruptura svalu
velmi vzácné artralgienení známo imunitně zprostředkovaná nekrotizující
myopatie2, poruchy šlach někdy
komplikované rupturou2, myalgie5,
myopatie/rhabdomyolýza5 (viz
bod 4.4)
Poruchy ledvin a močových cest velmi vzácné hematuriePoruchy reprodukčního systému a prsu velmi vzácné gynekomastieVyšetření časté zvýšení ALT a/nebo ASTméně časté zvýšení ALT a/nebo AST3, zvýšení krevní
CPK3, zvýšení gamma-
glutamyltransferázy3, abnormální funkční
jaterní testyCelkové poruchy a reakce v místě
aplikace
časté astenie2, únavaméně časté bolest na hrudi3, bolest3, astenie4, periferní
edémnení známo edém2, astenie
Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥
5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze) – pro rosuvastatin.
Profil nežádoucích účinků rosuvastatinu na základě údajů z klinických studií a zkušeností po
uvedení na trh.
Ezetimib v monoterapii. U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n = 2 396) byly popsány
nežádoucí účinky s častějším výskytem než u placeba (n = 1 159). Ezetimib užívaný současně se statinem. U pacientů užívajících ezetimib současně se statinem (n =
11 308) byly popsány nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného samostatně (n
= 9 361). Nežádoucí účinky ezetimibu ohlášené po uvedení na trh (s nebo bez statinu).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější se
zvyšující se dávkou.

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků
zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového
množství bílkoviny na ++ či více v určitém časovém období léčby byla pozorována u < 1 % pacientů,
kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg a 20 mg, a přibližně u 3 % pacientů, kterým byl podáván
rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního
nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke
spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a dosavadních zkušeností
po uvedení na trh neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním
onemocněním ledvin.
U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.

Účinky na kosterní svalstvo
U pacientů léčených všemi dávkami rosuvastatinu, zvláště pak při dávkách > 20 mg byly pozorovány
účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a vzácně rhabdomyolýza s nebo
bez akutního selhání ledvin.
U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup hladin kreatinkinázy
(CK); ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK


zvýší (> 5 x ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících
rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz; ve většině případů byl tento
vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinných a jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky
- sexuální dysfunkce,
- výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny
(viz bod 4.4).

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích byla incidence klinicky významných zvýšení sérových
transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN, opakovaně) podobná u monoterapie ezetimibem (0,5 %)
i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených
ezetimibem spolu se statinem a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla
obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se po vysazení terapie nebo při
pokračování léčby k výchozím hodnotám (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK > 10x ULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu vs. 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů
při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného
statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve
srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz
bod 4.4).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ezetimibu s rosuvastatinem u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena
(viz bod 5.1).

Rosuvastatin
V 52týdenní klinické studii u dětí a dospívajících bylo ve srovnání s dospělými častěji pozorováno
zvýšení hodnot CK > 10x ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě. V
ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u
dospělých.

Ezetimib
Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let) pacienty s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n = 138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající (od 10 do 17 let) pacienty s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n = 248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací
ezetimib/simvastatin pozorována zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě) v
porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK
(≥ 10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.
Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření mají být symptomatická a podle potřeby podpůrná.

Ezetimib
Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až
14 dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní, bylo celkově
dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5 000 mg/kg
potkanům a myším a 3 000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem: většina nebyla spojena s nežádoucími účinky.
Hlášené nežádoucí účinky nebyly závažné.

Rosuvastatin
Nejsou publikovány žádné údaje o předávkování rosuvastatinem. V případě předávkování
rosuvastatinem není žádná specifická léčba. Je nutné sledovat funkce jater a hladiny kreatinkinázy.
Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, kombinace různých látek upravujících
hladinu lipidů. ATC kód: C10BA06.

Mechanismus účinku
Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Přípravek Rozetin
obsahuje ezetimib a rosuvastatin, dvě hypolipidemické látky se vzájemně se doplňujícími mechanismy
účinku. Přípravek Rozetin snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B
(Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje
cholesterol vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce a syntézy cholesterolu.

Ezetimib
Ezetimib patří do nové skupiny látek snižujících hladinu lipidů, inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol [např. statinů,
sekvestrantů žlučových kyselin (pryskyřic)], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů).
Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je
odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.

Rosuvastatin
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán při snižování hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a


degradaci LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky

Ezetimib
Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v
játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. V
2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální
absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem. Byla provedena řada preklinických studií s
cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání
[14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin,
progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Podávání ezetimibu se statinem je účinné při snižování rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční a AKS v anamnéze.

Rosuvastatin
Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDL-
cholesterol. Snižuje také ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz Tabulka 2).
Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a
ApoB/ApoA-I.

Tabulka 2: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).

Dávka
(mg)
n LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutický účinek se projeví v průběhu jednoho týdne od zahájení léčby a 90% maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a poté se
udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ezetimib
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se
statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol nízkodenzitních lipoproteinů
(LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol vysokodenzitních
lipoproteinů (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů
s hypercholesterolemií, kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C
podle Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol
Education Program - NCEP) - (2,6–4,1 mmol/l, 100–160 mg/dl, podle výchozích charakteristik)


randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající
léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (~82 %),
dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých cílových
hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s placebem, a to
72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla
značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4 % u placeba). Navíc ezetimib, přidaný k již probíhající
terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve
srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-
reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích u 719 pacientů s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s
placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil
HDL-C (3 %). Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných
vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy,
nenarušuje tvorbu adrenokortikálního steroidního hormonu.

Rosuvastatin
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou
hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny
pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii u 435 pacientů s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl
rosuvastatin podáván v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky
vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci dávky na mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. 33 % pacientů dosáhlo směrné hodnoty EAS
pro hladinu LDL-C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku byla v otevřené studii hodnocena odpověď 42 pacientů
s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané
populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

Kombinace rosuvastatin/ezetimib

Šestitýdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie s paralelními skupinami hodnotila
bezpečnost a účinnost ezetimibu (10 mg) přidaného ke stabilní léčbě rosuvastatinem vs. zvyšování
titrace rosuvastatinu 5–10 mg nebo 10–20 mg ( n = 440). Souhrnná data prokázala, že ezetimib
přidaný ke stabilnímu rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg snížil LDL-C o 21 %. Naproti tomu
zdvojnásobení rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo LDL-C o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami
15,2%, p < 0,001). Jednotlivě ezetimib + rosuvastatin 5 mg snižoval LDL-C více než rosuvastatin mg (rozdíl 12,3%, p < 0,001) a ezetimib + rosuvastatin 10 mg snižoval LDL-C více než rosuvastatin
20 mg (rozdíl 17,5%, p < 0,001).
Byla navržena šestitýdenní randomizovaná studie, která zkoumala účinnost a bezpečnost rosuvastatinu
v dávce 40 mg samotného nebo v kombinaci s ezetimibem 10 mg u pacientů s vysokým rizikem
ischemické choroby srdeční (n = 469). Významně více pacientů užívajících ezetimib + rosuvastatin
než samotný rosuvastatin dosáhlo svého cíle ATP III LDL-C (< 100 mg/dl, 94,0 % vs. 79,1 %, p <
0,001). Rosuvastatin 40 mg byl účinný při zlepšování aterogenního lipidového profilu u této vysoce
rizikové populace.


Randomizovaná, otevřená, 12týdenní studie zkoumala hladinu snížení LDL v každém léčebném
rameni (ezetimib + rosuvastatin 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, 10 mg/80 mg). Snížení
oproti výchozí hodnotě u kombinací s nízkou dávkou rosuvastatinu bylo 59,7%, což je významně lepší
výsledek než u kombinací s nízkou dávkou simvastatinu, 55,2% (p < 0,05). Léčba kombinací
vysokých dávek rosuvastatinu snížila hladinu LDL-C o 63,5 % ve srovnání se snížením o 57,4 % při
kombinaci vysokých dávek simvastatinu (p < 0,001).

Pediatrická populace
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s přípravkem
Rozetin u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu (viz bod 4.Informace o použití v pediatrické populaci).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při podávání fixní kombinace nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce. Průměrné hodnoty AUC a Cmax u celkového ezetimibu a rosuvastatinu se nelišily
u monoterapeutické skupiny a skupiny užívající kombinaci rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg.

Absorpce

Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) dosahuje během 1 až 2 hodin ezetimib-glukuronid a 4 až 12 hodin ezetimib. Absolutní
biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných
médiích vhodných pro injekční podání.

Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální
biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv, pokud se podal ve formě ezetimibu 10 mg tablety.
Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Rosuvastatin
Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce

Ezetimib
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě.

Rosuvastatin
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a
clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace

Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze)
byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10–20 % a 80–% celkového množství léčivé látky v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z
plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas rozpadu pro ezetimib a
ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.



Rosuvastatin
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus
s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450.
Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní
identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 %
méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-
CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace

Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě
žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Rosuvastatin
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a
neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
plazmatické eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nezvyšuje s rostoucí dávkou přípravku.
Geometrický průměr hodnoty plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,%). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC celkového ezetimibu u pacientů s mírnou
poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 5-6) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně
1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu ve
srovnání se zdravými jedinci přibližně 4násobná. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není
nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů
se středně těžkou nebo těžkou (skóre Child-Pugh > 9) poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto
pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).

Rosuvastatin
Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pughovým skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pughovým skóre a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně 2násobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre.
Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pughovým skóre vyšším než 9.

Porucha funkce ledvin

Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n = 8; průměrná


hodnota CrCL ≤ 30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu ve srovnání
se zdravými jedinci (n = 9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně
cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Rosuvastatin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až
středně těžká renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-
desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn 3násobný
vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-
desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v
rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými
dobrovolníky.

Věk a pohlaví

Ezetimib
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.

Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů.
Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné.
Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.

Rosuvastatin
Věk a pohlaví nemá u dospělých vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu.

Rasa

Rosuvastatin
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně 2násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax
u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským
etnikem. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační
farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským
a černým etnikem.

Genetický polymorfismus

Rosuvastatin
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP
transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým
polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp.
zvýšením expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato
specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří
k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Pediatrická populace

Ezetimib
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí ≥ 6 let i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro


pediatrickou populaci < 6 let nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících
pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

Rosuvastatin
Farmakokinetické parametry rosuvastatinu u pediatrických pacientů s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií ve věku 10–17 let nebyly plně charakterizovány. Malá farmakokinetická studie s
rosuvastatinem (podávaným ve formě tablet) u 18 pediatrických pacientů prokázala, že expozice u
pediatrických pacientů se jeví jako srovnatelná s expozicí u dospělých pacientů. Výsledky navíc
naznačují, že se neočekává velká odchylka od úměrnosti dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě
stejné jako účinky statinů. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly pozorovány
během léčby samotnými statiny. Toto se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým
interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie
se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkami několikanásobně vyššími než je terapeutická dávka
pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC pro
aktivní metabolity).

Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet
kaudálních žeber).

V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se
statiny, žádný genotoxický potenciál.

Ezetimib
Studie na zvířatech, hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu, nezjistily žádné cílové orgány pro
toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. Avšak, v jednoleté studii u psů, kteří dostávali
dávky až 300 mg/kg/den, nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým
užíváním ezetimibu nelze vyloučit. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u
potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a
králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární
bariérou.
Společné podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.

Rosuvastatin
Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě
bezpečnostních farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál. Specifické
testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických
studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny
jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů,
ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů
byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována
u potkanů, byla doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním
mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně
převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.




6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)
Magnesium-stearát (E 572)
Povidon K 30 (E 1201)
Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)
Natrium-lauryl-sulfát (E 514)
Monohydrát laktosy
Hypromelosa

Potahová vrstva
Potahová soustava Opadry žlutá (5 mg/10 mg):
Hypromelosa (E 464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (E 1521)
Žlutý oxid železitý (E172)
Mastek (E553b)
Červený oxid železitý (E172)

Potahová soustava Opadry béžová (10 mg/10mg):
Hypromelosa (E 464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (E 1521)
Žlutý oxid železitý (E172)
Mastek (E553b)

Potahová soustava Vivacoat žlutá (20 mg/10 mg):
Hypromelosa (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (E 1521)
Žlutý oxid železitý (E172)
Mastek (E553b)

Potahová soustava Opadry bílá (40 mg/10mg):
Monohydrát laktosy
Hypromelosa (E 464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (E 1521)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.



6.5 Druh obalu a obsah balení

Rozetin 5 mg/10 mg a 10 mg/10 mg potahované tablety
Balení s 10, 15, 30, 60 a 100 potahovanými tabletami v blistru (OPA/Al/PVC/Al).

Rozetin 20 mg/10 mg a 40 mg/10 mg potahované tablety
Balení s 30, 60 a 100 potahovanými tabletami v blistru (OPA/Al/PVC/Al).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Rozetin 5 mg/10 mg potahované tablety: 31/042/19-C
Rozetin 10 mg/10 mg potahované tablety: 31/043/19-C
Rozetin 20 mg/10 mg potahované tablety: 31/044/19-C
Rozetin 40 mg/10 mg potahované tablety: 31/045/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 4.