Rosuvastatin/ezetimib sanofi

Kontraindikované kombinace

Cyklosporin: Souběžné podávání přípravku Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi spolu s cyklosporinem je
kvůli obsahu rosuvastatinu kontraindikováno (viz bod 4.3). Během souběžného podávání rosuvastatinu
a cyklosporinu došlo k 7násobnému zvýšení hodnot AUC rosuvastatinu ve srovnání se zdravými
dobrovolníky (viz tabulka 1). Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na
plazmatické koncentrace cyklosporinu.
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, kteří byli na
stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podání jedné 10mg dávky ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,7,9násobnému) zvětšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z
kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně v jiné studii (n=17). V jiné studii, se u pacienta
po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohočetnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve dvoucestné zkřížené
studii provedené u 12 zdravých subjektů, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu
dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15%
zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým
podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu souběžného podávání
ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Nedoporučované kombinace:

Fibráty a další přípravky snižující hladinu lipidů: U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři
musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Při
podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku a

léčba musí být přerušena (viz bod 4.8). Souběžné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně
zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně 1,5krát a 1,7krát).
Souběžné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno. Fibráty mohou zvýšit vylučování
cholesterolu do žluči, které vede k cholelitiáze. Ve studiích na zvířatech ezetimib zvýšil hladiny
cholesterolu ve žlučníkové žluči, avšak nikoli u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko spojené s
terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.

Souběžné užívání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické
interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují
hladinu lipidů (≥ 1g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání souběžně s inhibitorem HMG-CoA
reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, pokud se podávají samostatně. Dávka
40 mg/10 mg je kontraindikována při souběžném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory proteáz: Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteáz může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz tabulka 1). Ve farmakokinetické
studii u zdravých dobrovolníků bylo souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného
přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) spojeno s přibližně
3násobným a 7násobným zvětšením AUC rosuvastatinu, resp. Cmax. Souběžné podávání rosuvastatinu
a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na
základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 tabulka 1).

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně
hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.tabulka 1).

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou, nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Také viz bod 4.4.

Ostatní interakce:

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto isoenzymy. Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným
cytochromem P450 se proto neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a
CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné klinicky
významné interakce.

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antacida: Souběžné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou
dostupnost ezetimibu nemělo žádný vliv. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.

Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu přibližně o 50 %. Tento vliv byl
menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce
nebyl studován.

Kolestyramin: Souběžné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování
hladin cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako
důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Antikoagulancia, antagonisté vitamínu K: Souběžné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně)
nemělo žádný signifikantní vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii u
12 zdravých mužů. Po uvedení přípravku na trh se však objevily informace o zvýšených hodnotách
mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu
nebo fluindionu. Pokud je přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi přidán k warfarinu, jiným
kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení INR. Přerušení léčby přípravkem nebo snížení dávky
rosuvastatinu může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je žádoucí kontrola INR.

Klopidogrel: Bylo prokázáno, že klopidogrel u pacientů zvyšuje expozici rosuvastatinu 2krát (AUC) a
1,3krát (Cmax) po podání dávky 300 mg klopidogrelu a 1,4krát (AUC) bez vlivu na hodnotu Cmax po
opakovaném podání dávky 75 mg klopidogrelu.

Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC(0-t) a
30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva
vyvolané erythromycinem.

Perorální kontraceptiva/hormonální substituční léčba (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a
perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto
zvýšení plazmatických hladin je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U žen
užívajících souběžně rosuvastatin a hormonální substituční léčbu nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala
velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinických interakčních studiích neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku perorálních
kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel).

Jiná léčiva: Na základě údajů získaných z interakčních studií s rosuvastatinem se neočekává žádná
klinicky významná interakce s digoxinem. V klinických interakčních studiích neměl ezetimib při
souběžném podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, glipizidu,
tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný souběžně s ezetimibem, neměl na biologickou
dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Rosuvastatin/ezetimib: Souběžné podávání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo
k 1,2násobnému zvětšení AUC rosuvastatinu u subjektů s hypercholesterolemií (tabulka 1).
Farmakodynamickou interakci mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze z hlediska nežádoucích účinků
vyloučit (viz bod 4.4).


Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz také tabulka 1)
Pokud je nutné souběžně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že
zvyšují expozici rosuvastatinu, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. Maximální denní dávka
rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání
rosuvastatinu 40 mg denně, podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin
20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v kombinaci s
ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).

Tabulka 1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC;
v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů 10 mg, jednorázově 3,1násobný ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg,/ritonavir 100 mg
OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dnů 10 mg, jednorázově 2,3násobný↑
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dnů 5 mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
Lopinavir 400 mg/ritanovir 100 mg BID, 17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑
Klopidogrel 300 mg úvodní dávka, pokračovací dávka
75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný ↑
Klopidogrel 300 mg úvodní dávka, pokračovací dávka
75 mg OD, 7 dnů
40 mg, OD 2násobný↑
1,4násobný↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 10 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově **1,4násobný ↑
Ezetimibe 10 mg OD, 14 dnů 10 mg OD, 14 dnů **1,2násobný ↑
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dnů 10 mg, jednorázově ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů 40 mg, 7 dnů ↔
Silymarin 140 mg TID, 5 dnů 10 mg, jednorázově ↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů 10 mg, 7 dnů ↔
Rifampicin 450 mg OD, 7 dnů 20 mg, jednorázově ↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově ↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dnů 80 mg, jednorázově ↔
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% ↓
* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako „↑“, beze změny jako „↔“, snížení jako „↓“.

** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně