Raloxifen teva

Farmakoterapeutická skupina: selektivní modulátor estrogenních receptorů.
ATC kód: G03XC01.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Jako selektivní modulátor estrogenních receptorů antagonistické účinky v tkáních citlivých na působení estrogenů. Působí jako agonista na kostní tkáň a
částečně na metabolismus cholesterolu však neuplatňuje v hypothalamu, v děložní tkáni a tkáni mléčné žlázy.

Biologické účinky raloxifenu, stejně jako estrogenů, jsou zprostředkovány vazbou o vysoké afinitě na
estrogenní receptory a regulací exprese genů. Výsledkem této vazby je v různých tkáních rozdílná
exprese mnohočetných genů, které jsou regulovány estrogeny. Dle nejnovějších poznatků může
estrogenní receptor regulovat expresi genu alespoň dvěma různými cestami, které jsou specifické pro
ligand, tkáň a/nebo gen.

a
Pokles koncentrací estrogenů po menopauze vede k významnému zvýšení osteoresorpce, k úbytku
kostní hmoty a zvýšenému riziku fraktur. Úbytek kostní hmoty je zvláště rychlý prvních deset let po
menopauze, kdy kompenzatorní zvýšení kostní novotvorby dostatečně nevyrovnává ztráty kostní
hmoty resorpcí. Další rizikové faktory, které mohou vést k rozvoji osteoporózy, zahrnují: časnou
menopauzu, osteopenii tělesnou konstituci, bělošský či asijský původ, osteoporózu v rodinné anamnéze. Substituční léčby
obecně upravují nadměrnou resorpci kosti. U postmenopauzálních žen s osteoporózou snižuje
raloxifen výskyt vertebrálních fraktur, chrání kostní hmotu před dalším úbytkem a zvyšuje denzitu
kostního minerálu
Vzhledem k těmto rizikovým faktorům je prevence osteoporózy raloxifenem indikována u žen do let po menopauze s BMD bederní páteře mezi 1,0 a 2,5 SD pod průměrnou hodnotou mladých
zdravých žen s přihlédnutím na vysoké celoživotní riziko osteoporotických fraktur. Rovněž je
raloxifen lékem indikovaným k léčbě osteoporózy nebo manifestované osteoporózy u žen s BMD
bederní páteře 2,5 SD pod průměrnou hodnotou mladých zdravých žen a/nebo vertebrálními
zlomeninami bez ohledu na BMD.

iosteoporózou bez zlomeniny nebo osteoporózou se zlomeninou redukovala tříletá terapie raloxifenem
incidenci vertebrálních fraktur o 47% CI 0,56, 0,86; p < 0,001zlomeninou by bylo třeba léčit raloxifenem 3 roky, aby se zabránilo jedné nebo více vertebrálním
frakturám. Terapie raloxifenem po dobu 4 let redukovala incidenci vertebrálních fraktur o 46%
zlomeniny nebo s osteoporózou se zlomeninou. Konkrétně 4. rok redukoval raloxifen riziko nových
vertebrálních fraktur o 39% prokázán. Od 4. do 8. roku mohly pacientky současně užívat bisfosfonáty, kalcitonin a fluoridy a
všechny ženy v této studii dostávaly suplementaci vápníkem a vitamínem D.

Ve studii RUTH byl jako sekundární endpoint sledován celkový výskyt klinicky potvrzených fraktur.
Raloxifen snížil výskyt vertebrálních fraktur o 35% ve srovnání s placebem Tyto výsledky mohly být nežádoucím způsobem ovlivněny počátečními rozdíly v BMD a
vertebrálními frakturami. Mezi léčebnými skupinami nebyl rozdíl ve výskytu nevertebrálních fraktur.
V průběhu celé doby studie bylo povoleno současné užívání dalších přípravků ovlivňující kostní
metabolismus.

iipostmenopauzálních žen do 60 let, ať již s prodělanou hysterektomií či bez ní, byla posuzována po
dvouleté léčebné období. Ženy byly 2-8 let po menopauze. Do tří studií bylo zařazeno postmenopauzálních žen, kterým byl podáván raloxifen a kalcium nebo placebo a kalcium. Jedné z
těchto studií se zúčastnily ženy, které dříve prodělaly hysterektomii. Raloxifen ve srovnání s
placebem, způsobil významné zvýšení denzity kostního minerálu jak v kyčli a páteři, tak v celém těle.
Tento nárůst denzity kostního minerálu byl obecně 2% ve srovnání s placebem. Podobný nárůst BMD
byl pozorován u léčených pacientek, které užívaly raloxifen po dobu až 7 let. Vyjádřeno procenty,
bylo ve studiích k prevenci osteoporózy u 37% subjektů zaznamenáno snížení BMD a u 63% zvýšení
BMD v páteři, v kyčli bylo u 29% zaznamenáno snížení a u 71% zvýšení BMD.

iiikalcia. Raloxifen způsobil pokles kostní resorpce a průměrný pozitivní posun v kalciové rovnováze o
60 mg na den, a to díky sníženým ztrátám kalcia močí.

ivpodávaných léků histologicky normální, bez průkazu defektů mineralizace, plsťovité kosti či fibrózy
dřeně.

Raloxifen tlumí osteoresorpci; tento účinek na kost se projevuje snížením hladiny biochemických
markerů kostní remodelace v séru a moči, útlumem osteoresorpce, jak vyplývá ze studií kinetiky
radionuklidu vápníku, zvýšením BMD a snížením incidence fraktur.

b
Klinické studie ukázaly, že denní dávka 60 mg raloxifenu signifikantně snižuje koncentraci celkového
cholesterolu vysokou hladinou cholesterolu. Koncentrace HDL cholesterolu a triglyceridů se významně nezměnily.
Po 3 letech léčby raloxifenem klesla koncentrace fibrinogenu osteoporózy musela být léčba hypercholesterolemie započata u významně nižšího počtu pacientek
léčených raloxifenem ve srovnání s placebem.

U pacientek zahrnutých ve studii na léčbu osteoporózy neovlivnila osmiletá terapie raloxifenem
signifikantně riziko kardiovaskulárních příhod. Podobně ve studii RUTH raloxifen ve srovnání s
placebem neovlivňoval výskyt infarktu myokardu, hospitalizace z důvodu akutního koronárního
syndromu, mozkové mrtvice a celkovou mortalitu, včetně celkové mortality z kardiovaskulárních
příčin
Relativní riziko žilních trombóz pozorovaných během léčby raloxifenem bylo 1,60 srovnání s placebem a 1,0 bylo nejvyšší v prvních čtyřech měsících léčby.

c
V klinických studiích raloxifen nestimuloval postmenopauzální endometrium dělohy. Ve srovnání s
placebem nebylo podávání raloxifenu spojeno se špiněním či krvácením nebo hyperplasií endometria.
Téměř 3000 vyšetření transvaginální ultrasonografií dávkovacích schématech. Tloušťka endometria u pacientek léčených raloxifenem se nelišila od
skupiny na placebu. Po 3leté léčbě bylo pozorováno zvětšení tloušťky endometria vyšetřením pomocí
TVU o alespoň 5 mm u 1,9% z 211 žen léčených 60 mg raloxifenu denně v porovnání se 1,8% z žen na placebu. Navíc nebyl u obou skupin zjištěn žádný rozdíl ve výskytu hlášeného děložního
krvácení.

Biopsie endometria provedené po 6 měsících léčby raloxifenem 60 mg denně prokázaly u všech
pacientek neproliferativní endometrium. Navíc, ve studii s dávkou 2,5x vyšší než doporučovaná dávka
raloxifenu, nebyla prokázána žádná proliferace endometria a žádné zvětšení objemu dělohy.

Ve studii k léčbě osteoporózy byla tloušťka endometria kontrolována v ročním intervalu u podskupiny
studijní populace počátečních hodnot. U pacientek léčených raloxifenem ve srovnání s placebem nebyly žádné rozdíly v
incidenci děložního krvácení placebem potřebovalo chirurgický výkon z důvodu prolapsu dělohy. Údaje o bezpečnosti po 3 letech
léčby raloxifenem svědčí o tom, že při léčbě raloxifenem nedochází k vyššímu výskytu ochabnutí
pánevního dna a operačních výkonů v oblasti pánevního dna.

Raloxifen nezvyšoval po 4 letech riziko vzniku karcinomu endometria a ovaria. U
postmenopauzálních žen, které užívaly raloxifen po dobu 4 let, byly hlášeny nezhoubné polypy
endometria u 0,9% žen v porovnání s 0,3% žen na placebu.

d
Raloxifen nemá stimulační účinek na tkáň mléčné žlázy. Ve všech placebem kontrolovaných studiích
se raloxifen neodlišoval od placeba, co se týče frekvence a míry subjektivních obtíží s mléčnou žlázou

Ve 4leté klinické studii významné snížení celkového rizika vzniku karcinomu prsu o 62%, vzniku invazivního karcinomu prsu o 71%, nemá vliv na riziko vzniku karcinomu prsu s negativním ER. Tato pozorování podporují závěr, že
raloxifen nemá žádný vnitřní estrogenní účinek na tkáň mléčné žlázy.

e
Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na kognitivní funkce.