Pyzypi

Účinky jiných léčivých přípravků na pazopanib

Studie in vitro naznačují, že oxidativní metabolismus pazopanibu v lidských jaterních mikrozomech je
zprostředkován primárně CYP3A4, s malým podílem CYP1A2 a CYP2C8. Proto mohou
metabolismus pazopanibu ovlivňovat inhibitory i induktory CYP3A4.

Inhibitory CYP3A4, P-gp, BCRP
Pazopanib je substrátem CYP3A4, P-gp a BCRP.

Současné podávání pazopanibu (400 mg jednou denně) a silného inhibitoru CYP3A4 a P-gp,
ketokonazolu (400 mg jednou denně), po dobu 5 po sobě jdoucích dní vedlo k 66% zvýšení průměrné
AUC(0-24) a ke 45% zvýšení průměrné Cmax pazopanibu v porovnání s podáváním samotného
pazopanibu (400 mg jednou denně po 7 dní). Porovnání farmakokinetických parametrů pazopanibu
Cmax (rozsah 27,5 až 58,1 μg/ml) a AUC(0-24) (rozsah 48,7 až 1040 μg*h/ml) po podání 800 mg
samotného pazopanibu a po podání 400 mg pazopanibu plus 400 mg ketokonazolu (průměrná Cmax
59,2 μg/ml, průměrná AUC(0-24) 1300 μg*h/ml) ukázalo, že v přítomnosti silného inhibitoru CYP3Aa P-gp vede snížení dávky pazopanibu na 400 mg jednou denně u většiny pacientů k systémové
expozici srovnatelné s expozicí pozorovanou po podání 800 mg samotného pazopanibu jednou denně.
U některých pacientů však může být systémová expozice vyšší, než jaká je pozorována po podání
800 mg samotného pazopanibu.

Při společném podání pazopanibu s dalšími silnými inhibitory ze skupiny CYP3A4 (např. itrakonazol,
klarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin,
vorikonazol) může dojít ke zvýšení koncentrace pazopanibu. Grapefruitová šťáva obsahuje inhibitor
CYP3A4 a může rovněž zvyšovat plazmatické koncentrace pazopanibu.

Podání 1500 mg lapatinibu (substrát a slabý inhibitor CYP3A4 a P-gp a silný inhibitor BCRP)
s 800 mg pazopanibu vedlo k přibližně 50% až 60% zvýšení průměrné AUC(0-24) a Cmax pazopanibu
v porovnání s podáním 800 mg pazopanibu samotného. Na zvýšení expozice pazopanibu se
pravděpodobně podílela inhibice P-gp a/nebo BCRP lapatinibem.

Společné podání pazopanibu s inhibitorem CYP3A4, P-gp a BCRP, jako je např. lapatinib, povede ke
zvýšení plazmatických koncentrací pazopanibu. Společné podání se silnými inhibitory P-gp nebo
BCRP může rovněž ovlivnit expozici a distribuci pazopanibu, včetně distribuce do centrálního
nervového systému (CNS).

Pazopanib nemá být podáván současně se silným inhibitorem CYP3A4 (viz bod 4.4). Pokud k léčbě
silným inhibitorem CYP3A4 není dostupná alternativa akceptovatelná z lékařského hlediska, má být
po dobu současného podávání dávka pazopanibu snížena na 400 mg denně. V takovém případě mají
být pečlivě sledovány nežádoucí reakce, a pokud jsou pozorovány nežádoucí účinky, které mohou
souviset s léčivou látkou, může být zváženo další snížení dávky.

Je třeba se vyvarovat kombinace se silnými inhibitory P-gp nebo BCRP, nebo se doporučuje zvolit
alternativní souběžně podávané léčivé přípravky, které mají nulový nebo minimální potenciál
inhibovat P-gp nebo BCRP.

Induktory CYP3A4, P-gp, BCRP
Induktory CYP3A4, jako je např. rifampicin, mohou snižovat plazmatické koncentrace pazopanibu.
Společné podávání pazopanibu se silnými induktory P-gp nebo BCRP může ovlivňovat expozici a
distribuci pazopanibu, včetně distribuce do CNS. Je proto doporučeno zvolit alternativní souběžnou
medikaci s nulovým nebo minimálním potenciálem indukovat enzymy nebo transportní systémy.

Účinky pazopanibu na jiné léčivé přípravky

Ve studiích in vitro s lidskými jaterními mikrozomy bylo prokázáno, že pazopanib inhibuje enzymy
CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Možná indukce CYP3A4 u člověka byla prokázána
v testu in vitro s PXR. Klinické farmakologické studie s dávkou 800 mg pazopanibu jednou denně
prokázaly, že pazopanib nemá u pacientů s karcinomem klinicky významné účinky na
farmakokinetiku kofeinu (zkušební substrát CYP1A2), warfarinu (zkušební substrát CYP2C9) ani
omeprazolu (zkušební substrát CYP2C19). Pazopanib měl za následek přibližně 30% zvýšení
průměrné AUC a Cmax midazolamu (zkušební substrát CYP3A4) a 33% až 64% zvýšení poměru
koncentrací dextromethorfanu k dextrorfanu v moči po perorálním podání dextromethorfanu (zkušební
substrát CYP2D6). Společné podávání pazopanibu v dávce 800 mg jednou denně a paklitaxelu
80 mg/m2 (substrát CYP3A4 a CYP2C8) jednou týdně vedlo k průměrnému zvýšení AUC paklitaxelu
o 26 % a Cmax paklitaxelu o 31 %.

Na základě hodnot IC50 in vitro a plazmatické Cmax in vivo lze usoudit, že metabolity pazopanibu
GSK1268992 a GSK1268997 se mohou podílet na čistém inhibičním účinku pazopanibu vůči BCRP.
Kromě toho nemůže být vyloučena inhibice BCRP a P-gp pazopanibem v gastrointestinálním traktu.
Pokud je pazopanib podáván společně s dalšími perorálními substráty BCRP a P-gp, je třeba
postupovat s opatrností.

In vitro pazopanib inhibuje lidské organické aniontové transportní polypeptidy (OATP1B1). Nelze
vyloučit, že pazopanib bude ovlivňovat farmakokinetiku substrátů OATP1B1 (např. statinů, viz
„Účinky současného užívání pazopanibu a simvastatinu“ níže).

Pazopanib je in vitro inhibitorem enzymu uridin difosfát-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1).
Účinný metabolit irinotekanu, SN-38, je substrátem enzymů OATP1B1 a UGT1A1. Podávání 400 mg
pazopanibu jednou denně zároveň s 250 mg/m2 cetuximabu a 150 mg/m2 irinotekanu vedlo k přibližně
20% zvýšení systémové expozice SN-38. Pazopanib může mít větší vliv na dispozici SN-38 u osob
s polymorfismem UGT1A1*28 než u osob s divokou (wild type) alelou. Podle genotypu UGT1Avšak nebylo vždy možné předpovědět vliv pazopanibu na dispozici SN-38. Při současném podávání
pazopanibu a substrátů UGT1A1 je třeba postupovat s opatrností.

Účinky současného užívání pazopanibu a simvastatinu

Současné užívání pazopanibu a simvastatinu zvyšuje výskyt zvýšené hladiny ALT. Výsledky
metaanalýz souhrnných údajů z klinických studií s pazopanibem ukazují, že zvýšení ALT > 3 x ULN
bylo hlášeno u 126/895 (14 %) pacientů, kteří neužívali statiny, v porovnání s 11/41 (27 %) pacientů,
kteří užívali zároveň simvastatin (p = 0,038). Jestliže u pacienta užívajícího zároveň simvastatin dojde
ke zvýšení hladiny ALT, je zapotřebí postupovat podle pokynů týkajících se dávkování pazopanibu a
léčbu simvastatinem ukončit (viz bod 4.4). Také současné užívání pazopanibu a jiných statinů má
probíhat s opatrností, protože v současné době není k dispozici dostatek údajů, které by umožnily
vyhodnotit jejich vliv na hladiny ALT. Nelze vyloučit, že pazopanib ovlivňuje farmakokinetiku jiných
statinů (např. atorvastatinu, fluvastatinu, pravastatinu, rosuvastatinu).

Účinky jídla na pazopanib

Podávání pazopanibu s tučným nebo méně tučným jídlem vede k přibližně 2násobnému zvýšení AUC
a Cmax. Proto má být pazopanib užíván alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle.

Léčivé přípravky zvyšující žaludeční pH

Současné podávání pazopanibu s esomeprazolem snižuje biologickou dostupnost pazopanibu přibližně
o 40 % (AUC a Cmax). Je zapotřebí se vyhnout souběžnému podávání pazopanibu s léky zvyšujícími
žaludeční pH. Pokud je z lékařského hlediska nezbytné současné podávání pazopanibu s inhibitory
protonové pumpy (proton-pump inhibitor, PPI), doporučuje se užívat dávku pazopanibu nalačno
jednou denně večer společně s dávkou PPI. Pokud je z lékařského hlediska nezbytné současné
podávání pazopanibu s antagonistou H2-receptoru, má být pazopanib užit nalačno nejméně 2 hodiny
před užitím nebo nejméně 10 hodin po užití dávky antagonisty H2-receptoru. Pazopanib má být užit
nejméně 1 hodinu před podáním nebo 2 hodiny po podání krátkodobě působících antacid. Doporučení
týkající se současného podávání PPI a antagonistů H2-receptoru vycházejí z fyziologického
posouzení.