Prezista

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společněskobicistatem nebo sritonavirem byly
hodnoceny uzdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozicedarunaviru
upacientů infikovaných HIV-1 byla vesrovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být
vyšší koncentrace α1-kyselého glykoproteinu vazebnosti darunaviru naAAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím.
Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Kobicistat a ritonavir inhibujíCYP3A, a tím značně
zvyšujíplazmatické koncentrace darunaviru.
Pro informace o farmakokinetických vlastnostech kobicistatu nahlédněte do Souhru údajů o přípravku
kobicistatu.
Absorpce
Poperorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru
jevpřítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až4,0hodin.
Absolutní biologická dostupnost poperorálním podání jedné dávky darunaviru 600mg samostatně
byla přibližně 37% a vpřítomnosti ritonaviru 100mgdvakrátdenně se zvýšila přibližně na82%.
Připerorálním podání jedné dávky darunaviru 600mg vkombinaci sritonavirem 100mgdvakrát
denně bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně
14násobné Přiužívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru vpřítomnosti kobicistatu nebo nízké
dávkyritonaviru nižší než přiužívání sjídlem. Tablety přípravku PREZISTA by proto měly být
užívány spolu skobicistatemnebo sritonavirem asjídlem. Druh potravin expozici darunaviru
neovlivňuje.
Distribuce vorganismu
Darunavir je přibližně z95% vázán naplazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže
naplazmatický α1-kyselý glykoprotein.
Pointravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1±59,0l abyl zvýšen na131±49,9l Biotransformace
Vpokusech invitroslidskými jaterními mikrozomy metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř
výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14C-darunavirem uzdravých dobrovolníků
prokázaly, že většina radioaktivity pojedné dávce 400/100mg kombinace darunaviru sritonavirem
vplazmě náležela základní léčivé látce. Ulidí byly identifikovány nejméně 3oxidační metabolity;
účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV.
Eliminace zorganismu
Po dávce 400/100mg kombinace14C-darunaviru sritonavirem bylo přibližně 79,5% 14C-darunaviru
nalezeno ve stolici a 13,9% vmoči. Zpodané dávky bylo vnezměněné formě 14C-darunaviru
nalezeno 41,2% vestolici a 7,7% vmoči. Výsledný eliminační poločas darunaviru vkombinaci
sritonavirem činil přibližně 15hodin.
Clearance pointravenózním podání samotného darunaviru nízkodávkovaného ritonaviru 5,9l/hod.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Farmakokinetika darunaviru vkombinaci sritonavirem podávaným dvakrát denně u74již dříve
léčených pacientů ve věku 6 až 17let a stělesnou hmotností alespoň 20kg ukázala, že podání dávek
přípravku PREZISTA/ritonaviru založených na tělesné hmotnosti vede kexpozici darunaviru
srovnatelné sexpozicí udospělých, kteří jsou léčeni kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100mg
dvakrát denně Farmakokinetika darunaviru vkombinaci sritonavirem podávaným dvakrát denně u14již dříve
léčených pediatrických pacientů ve věku 3 až <6let a tělesnou hmotností 15kg až <20kg ukázala, že
dávkování založené na tělesné hmotnosti vedlo kexpozici darunaviru srovnatelné sexpozicí
udospělých dostávajících kombinaci PREZISTA/ritonavir 600/100mg dvakrát denně Farmakokinetika darunaviru vkombinaci sritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud
neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let stělesnou hmotností alespoň40 kg
ukázala, že PREZISTA/ritonavir800/100 mg jednou denně vede kesrovnatelné expozici darunavirem,
kterébylo dosaženo u dospělých při podávání přípravku PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou
denně. Proto lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se zkušeností s léčbou ve
věku 12 až < 18 let stělesnou hmotností alespoň40 kg bez mutacespojenésrezistencí kdarunaviru
≥100buněk x 106/l *DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
Farmakokinetika darunaviru vkombinaci sritonavirem podávanýmjednou denně u 10 již dříve
léčených pediatrických pacientů ve věku od 3 do< 6 let stělesnou hmotností alespoň14 kg až < 20 kg
ukázala, že dávkování na základě tělesnéhmotnosti vedlo kexpozici darunavirem, kterébylo
dosaženo u dospělýchpři podávání přípravku PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně 4.2pacientů napříč věkovým rozmezím 3 až < 18 let takové expozice darunavirem, jaké byly pozorovány
vklinických hodnoceních a které umožnily identifikovat dávkovací schéma kombinace
PREZISTA/ritonavir jednou denně, která je založena na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů
stělesnou hmotností minimálně 15 kg a kteří jsou buď doposud neléčeni nebo již dříve léčeni bez
mutace spojené srezistencí kdarunaviru <100000kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥100buněk x 106/l *DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
Farmakokinetika darunaviru v dávce 800mg podávaného současně s kobicistatem v dávce 150mg u
pediatrických pacientů byla hodnocena ve studii GS US 216 0128 u 7 dospívajících ve věku 12 až
méně než 18let, s tělesnou hmotnostínejméně 40kg.Geometrická průměrnáhodnota expozice u
dospívajících sexpozicemi dosahovanými u dospělých, kteří dostávali darunavirv dávce800mg spolu
skobicistatem v dávce150mg ve studii GS-US-216-0130. Rozdíl pozorovaný u kobicistatunebyl
považován za klinickly relevantní.
Dospělí ve studii
GS-US-216-0130,
24. týden
průměrnáhodnotaCV)
GLSM
Dospívající ve studii
GS-US-216-0128, 10. den
průměrnáhodnotaCV)
GLSM
Poměr GLSM
n60cPtkt5lm
AUCtauCOBI
AUCtau28,3 1,28 bIntenzivní farmakokinetické údaje z 10. dne od subjektů, které dostávaly darunavir 800 mg + kobicistat 150mg.
cn=59 proAUCtaua Ctau.
dVe studii GS-US-216-0128 byla za účelem odhadu AUCtaua Ctaujako zástupná hodnota pro koncentrace po hodinách použitakoncentrace před podáním dávky en=57 a n=5 proGLSM Ctauve studiiGS-US-216-0130, resp.ve studiiGS-US-216-Starší pacienti
Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že vevěkovém rozmezí
Pohlaví
Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozicedarunaviru infikovaných žen vesrovnání smuži. Tento rozdíl není klinicky významný.
Porucha funkce ledvin
Výsledky bilanční studie kombinace 14C-darunaviru sritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7%
podané dávky darunaviru je vyloučeno močí vnezměněné formě.
Třebaže nebyl darunavir upacientů sezhoršenou funkcí ledvin studován, populační analýza
farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla upacientů infikovaných HIV
sezhoršenou funkcí ledvin významně ovlivněna 4.4Porucha funkce jater
Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Vestudii sopakovaným podáním přípravku
PREZISTA sritonavirem koncentrace darunaviru usubjektů slehkoutřídaB, n=8Koncentrace volného darunaviru byly však opřibližně 55% PREZISTA užíván sopatrností. Účinek těžképoruchy funkce jater na farmakokinetiku darunaviru
nebyl dosud studován Těhotenství a období po porodu
Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denně a
darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirovéléčby byla obecně nižší
vprůběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázanéhodarunaviru bylyredukovány méně vprůběhutěhotenství než po porodu kvůli zvýšenéfrakci
nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání sobdobím po porodu.
Farmakokinetická datacelkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviruvdávce
600/100mg dvakrát dennějako součást antiretrovirovéléčby během druhého a třetího
trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
lk.ňx cký5c-ň3cTřetí trimestr
těhotenství
Farmakokinetická datacelkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviruvdávce
800/100mg jednou dennějako součást antiretrovirovéléčby během druhého a třetího trimestru
těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
lk.ňx cký5c-ň3cJVc-ň3cIBy3B, ř%●ázcxyůÚH
řů„á%H
Cmax, ng/ml4964 ± 15055132 ± 11987310 ± AUC24h, ng.h/ml62289 ± 1623461112 ± 1379092116 ± Cmin, ng/ml1248 ± 5421075 ± 5941473 ± U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 600/100mg dvakrát denně během druhého trimestru
těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC12ha Cmincelkového darunaviru vtěle o 28%, 26% a
26% nižší nežpo porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru
Cmax, AUC12ha Cmino 18%, 16% nižší a 2% vyšší než po porodu.
U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100mg jednou denně během druhého trimestru
těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC24ha Cmincelkového darunaviru vtěle o 33%, 31% a
30% nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru
Cmax, AUC24ha Cmino 29%,32% a 50% nižší než po porodu.
Léčba darunavirem/kobicistatemvdávce 800/150mg jednou denně během těhotenství vede knízké
expozici darunaviru. U žen, které darunavir/kobicistat dostávalyběhem druhého trimestru těhotenství,
bylyvporovnání se stavem po porodu průměrné intraindividuální hodnotyCmax, AUC24ha Cmin
celkovéhodarunaviruo 49%,56%, respektive o92% nižší; během třetího trimestru těhotenství byly
vporovnání se stavem po porodu hodnoty Cmax, AUC24ha Cmincelkového darunaviru nižší o37%,
50%, respektive o89%. Nenavázanáfrakce byla rovněž podstatně snížena, včetně přibližně 90%
snížení hladin Cmin. Hlavní příčina těchto nízkých expozic spočívá ve výrazném snížení expozice
kobicistatu vdůsledku enzymové indukce související s těhotenstvímFarmakokinetickévýsledky celkového darunaviru po podání darunaviru/kobicistatuvdávce
800/150mg jednou denně vrámci antiretrovirového režimu, během druhého trimestru
těhotenství, třetího trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
lk.ňxcký5c-ň3cJVc-ň3cP3ř%●ázcxyůÚH
řů„%H
Cmax, ng/ml4340 ± 16164910 ± 9707918 ± AUC24h, ng.h/ml47293 ± 1905847991 ± 987999613 ± Cmin, ng/ml168 ± 149184 ± 991538 ± Expozice kobicistatu byla vtěhotenství nižší, potenciálně vedoucíksuboptimálnípotenciaci
darunaviru. Během druhého trimestru těhotenstvíbyly vporování se stavem po porodu Cmax, AUC24ha
Cminkobicistatu o50%, 63%,respektive o83% nižší. Během třetího trimestru těhotenstvíbyly
vporování se stavem po porodu Cmax, AUC24ha Cminkobicistatu nižší o 27%, 49%,respektive o
83%.