Pirfenidone axunio

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.

Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že
pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na
zvířecích modelech plicní fibrózy
Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou a
uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa interleukinu-1 beta buněk v reakci na různé stimuly.

Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou
biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např.
transformující růstový faktor beta
Klinická účinnost

Klinická účinnost pirfenidonu byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných,
dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze
studií Japonsku.

10
Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu pirfenidonem v dávce 2403 mg/den s placebem. Tyto
studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu
nejméně 72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální
předpokládané usilovné vitální kapacity plic hodnotě. Ve společné populační studii PIPF-004 a PIPF-006 zahrnující celkem 692 pacientů léčených
dávkou 2 403 mg/den byl medián výchozích hodnot procentuální předpokládané FVC 73,9 %
ve skupině s přípravkem pirfenidonu a 72,0 % ve skupině s placebem resp. 48 – 138 %oxid uhelnatý pirfenidonu a 45,6 % ve skupině s placebem 004 mělo 2,4 % pacientů ve skupině s přípravkem pirfenidonu a 2,1 % pacientů ve skupině
s placebem výchozí procentuální předpokládanou FVC nižší než 50 % a/nebo výchozí procentuální
předpokládanou DLCO nižší než 35 %. Ve studii PIPF-006 mělo 1,0 % pacientů ve skupině
s přípravkem pirfenidonu a 1,4 % pacientů ve skupině s placebem výchozí procentuální
předpokládanou FVC nižší než 50 % a/nebo výchozí procentuální předpokládanou DLCO nižší než
35 %.

Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících pirfenidon pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali
placebo pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu 0,001pirfenidon pozorován pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ≥ 10 % hodnota udávající riziko mortality u onemocnění IPFplacebo
Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC
z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den

placebo
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace
plic
35 Pokles menší než 10 % 97 Bez poklesu
Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími pirfenidon v
porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti v
šestiminutovém testu chůze pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů
užívajících placebo v PIPF-004.

Ve studii PIPF-006 léčba pirfenidonem ve srovnání s placebem nezmenšila v 72. týdnu pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot. Léčba pirfenidonem však významně
zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu 36. týdnu
Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC
z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den

placebo
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace
plic
39 Pokles menší než 10 % 88 Bez poklesu 11

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve
studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené
vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.

V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající
pirfenidon v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8 % úmrtností u skupiny
užívající placebo
Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby pirfenidonem v dávce 2403 mg/den oproti
placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla
změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % %DLCO 42 % procentech předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech
předpokládané hodnoty pod 35 %.

Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne
52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali pirfenidon placebu omezila pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 13 0,000001procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu o ≥ 10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů léčených
pirfenidonem v porovnání s 32 % pacientů na placebu
Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnoty
od výchozího stavu do týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den

placebo
Pokles o ≥ 10 % nebo úmrtí 46 Pokles o méně než 10 % 169 Bez poklesu
Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl
signifikantně omezen u pacientů na pirfenidonu v porovnání s pacienty na placebu ve studii
PIPF-016 ≥ 50 m v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.

V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla
mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené pirfenidonem v dávce 2403 mg/den
znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % CI, 0,31–0,87], p = 0,0107, log-rank test
Studie hmotnoststřední pokles vitální kapacity plic
Pacienti s IPF s pokročilou poruchou plicní funkce

V souhrnných post hoc analýzách studií PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016 v populaci s pokročilou IPF
skupině s přípravkem pirfenidonu
Ve studii MA29957, podpůrné 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
12
kontrolované klinické studii fáze IIb s pacienty s IPF s pokročilou poruchou plicní funkce náležité hodnotypřípravkem pirfenidonu podobný pokles FVC jako pacienti léčení přípravkem pirfenidonu v post hoc
analýze společných populačních studií fáze 3 PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s pirfenidonem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF pediatrické populace viz bod 4.2