Piqray

Farmakokinetika alpelisibu byla sledována u pacientů po perorálním podání dávek v rozmezí 30 až
450 mg denně. Zdraví jedinci dostávali jednotlivé dávky v rozmezí 300 až 400 mg. Farmakokinetika
byla srovnatelná u zdravých jedinců i onkologických pacientů.

Absorpce

Po perorálním podání alpelisibu se medián doby dosažení maximální plazmatické koncentrace pohyboval v rozmezí 2,0 až 4,0 hodin, bez ohledu na dávku, čas nebo dávkové schéma. Na základě
absorpčního modelování byla biologická dostupnost odhadnuta jako velmi vysoká po jídle, ale nižší za podmínek na lačno že ustálené plazmatické hladiny alpelisibu při denním podávání budou dosaženy 3. den po zahájení
léčby.

Vliv potravy
Absorpce alpelisibu je ovlivněna jídlem. U zdravých dobrovolníků při podání jednorázové perorální
300 mg dávky alpelisibu došlo při užití po vysokokalorickém jídle nízkokalorickém jídle hodnot AUCinf o 77 % a Cmax o 145 % ve srovnání s hodnotami na lačno. Nebyl nalezen žádný
významný rozdíl pro AUCinf mezi LFLC a HFHC s geometrickým průměrem 0,978 což ukazuje, že ani obsah tuku, ani celkový kalorický příjem, nemá významný vliv na absorpci.
Potenciální příčinou účinku jídla je zvýšení gastrointestinální rozpustnosti pomocí žluči, vylučované v
reakci na příjem potravy. Přípravek Piqray se má proto užívat okamžitě po jídle přibližně ve stejnou
dobu každý den.

Distribuce

Alpelisib se váže na proteiny ve středně velké míře s volnou frakcí 10,8 % bez ohledu na koncentraci.
Alpelisib byl rovnoměrně rozdělen mezi červené krvinky a plazmu se středním poměrem krve k
plazmě in vivo 1,03. Protože alpelisib je substrátem lidských efluxních transportérů, neočekává se, že
by u lidí došlo k přestupu přes hematoencefalickou bariéru. Distribuční objem alpelisibu v ustáleném
stavu
Biotransformace

Studie in vitro prokázaly, že hlavní metabolickou cestou je chemická a enzymatická hydrolýza za
vzniku metabolitu BZG791, s následnou hydroxylací pomocí CYP3A4. K hydrolýze alpelisibu
dochází systémově jak chemickým rozkladem, tak enzymatickou hydrolýzou všudypřítomně
exprimovanými vysokokapacitními enzymy pouze na játra. Metabolity vznikající v důsledku metabolizace pomocí CYP3A4 a glukuronidy činily
~15 % dávky; BZG791 představoval ~ 40 - 45 % dávky. Zbytek dávky, který byl nalezen jako
nezměněný alpelisib v moči a stolici, byl buď vyloučen jako alpelisib, nebo nebyl absorbován.

Eliminace

Na základě populační farmakokinetické analýzy při podání po jídle vykazuje alpelisib nízkou
clearance 9,2 l/h 300 mg jednou denně, nezávisle na dávce a čase.

Ve studii hmotnostní rovnováhy primárně nalezeny ve stolici močí je nižší alpelisibu se 94,5 % celkové podané radioaktivní dávky vyloučilo za 8 dnů.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika je lineární s ohledem na dávku a čas při podání po jídle v rozmezí dávek 30 až
450 mg. Po opakovaných dávkách je expozice alpelisibu než po podádní jednotlivé dávky s průměrnou kumulací 1,3 až 1,5 při denním podání.

Metabolické interakce

Substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2BZe studie lékových interakcí, ve které byly podány opakované dávky 300 mg alpelisibu současně
s jednorázovou dávkou citlivých substrátů CYP3A4 klinicky významná farmakokinetická interakce. Údaje týkající se substrátu CYP2B6 být vzhledem k malé velikosti vzorku interpretovány s opatrností.

U zdravých jedinců zvýšilo současné podávání substrátu CYP2C9 dávkami 300 mg alpelisibu v ustáleném stavu expozici S-warfarinu v průměru o 34 % pro AUCinf a o
19 % pro Cmax v porovnání s podáváním S-warfarinu samotného. To naznačuje, že alpesilib je slabým
inhibitorem CYP2C9.

Ve studii lékové interakce s everolimem, citlivým substrátem CYP3A4 a P-gp, u pacientů s
pokročilými solidními nádory, se AUC zvýšila o 11,2 %. Z výsledků hodnocení je patrné, že se
neočekávají žádné klinicky významné změny ve spojitosti se substráty CYP3A4.

Induktory CYP3AVe studii lékové interakce se potvrdilo, že při souběžném podávání alpelisibu a rifampinu, silného
induktoru CYP3A4, existuje klinicky významná farmakokinetická interakce mezi alpelisibem a
silnými induktory CYP3A4
Interakce s transportéry

Na základě údajů in vitro nelze alpelisibem vyvolanou inhibici renálního aniontového organického
transportéru OAT3
Alpelisib vykazoval pouze slabou in vitro inhibici vůči všudypřítomně exprimovaným efluxním
transportérům OATP1B3, OCT1Protože nevázané systémové koncentrace v ustáleném stavu jsou jak při terapeutické tak při maximálně tolerované dávce výrazně nižší než experimentálně
stanovené nevázané inhibiční konstanty nebo IC50, nebude se inhibice promítat do klinické
významnosti. Vzhledem k vysokým koncentracím alpelisibu ve střevním lumen nelze zcela vyloučit
účinek na střevní P-gp a BCRP.

Specialní populace

Vliv věku, hmotnosti, pohlaví a rasy
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že neexistuje žádný klinicky relevantní vliv věku,
hmotnosti nebo pohlaví na systémovou expozici alpelisibu, který by vyžadoval úpravu dávky
přípravku Piqray.

Pediatrická populace Farmakokinetika přípravku Piqray u dětí ve věku 0-18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné
údaje.

Starší populace Z počtu 284 pacientů, kteří dostávali přípravek Piqray ve studii fáze III fulvestrantmladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v expozici přípravku Piqray bod 4.2
Rasa/Etnicita
Populační farmakokinetická analýza a farmakokinetická analýza ze studie fáze I u japonských
pacientů s nádorovým onemocněním neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv etnicity na
systémovou expozici přípravku Piqray.

Nekompartmentální farmakokinetické parametry po jednorázové a opakované denní dávce přípravku
Piqray u japonských pacientů byly velmi podobné těm, které byly pozorovány u bělošské populace.

Porucha funkce ledvin
Na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 117 pacientů s normální funkcí
ledvin poruchou funkce ledvin funkce ledvin žádný vliv na expozici alpelisibu
Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater měla středně těžká a těžká
porucha funkce jater zanedbatelný účinek na expozici alpelisibu alpelisibu se zvýšila 1,26krát u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 230 pacientů s normální funkcí
jater, 41 pacientů s mírnou poruchou funkce jater a žádné pacienty se středně závažnou poruchou
funkce jater, podpořené výsledky ze specializované studie poruchy funkce jater, mírná a středně těžká
porucha funkce jater nemá žádný vliv na expozici alpelisibu