Palynziq

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, Enzymy, ATC kód: A16AB
Pegvaliasa je rAvPAL konjugovaná s lineárním NHS-PEG o molekulové hmotnosti 20 kDa s mírou
substituce 28 až 44 molů polymer/mol proteinu. Průměrná molekulová hmotnost je
přibližně 1000 kDa, z čehož proteinová složka představuje přibližně 248 kDa.

Mechanismus účinku

Pegvaliasa je PEGylovaný rekombinantní enzym fenylalanin amoniak lyáza, jenž je zodpovědný za
konverzi fenylalaninu na amoniak a kyselinu skořicovou, které jsou eliminovány jaterním
metabolismem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky přípravku Palynziq v léčbě PKU u pacientů s fenylketonurií byly prokázány ve studii 301, což
byla otevřená studie hodnotící zahájení léčby přípravkem Palynziq, a ve studii 302, což byla
pokračovací studie hodnotící účinnost.

Studie 301: zahájení léčby Studie 301 je otevřená randomizovaná bezpečnost a snášenlivost přípravku Palynziq, který si pacienti podávali sami, v dávkovacím režimu
indukce/titrace/udržovací léčby. Věk 261 pacientů zařazených do této studie byl 16 až 55 let
léčby mělo 253 v krvi nad 600 mikromolů/lrovné 600 mikromolů/l. U pacientů dříve léčených sapropterinem se požadovalo, aby ukončili léčbu
nejméně 14 dnů před první dávkou přípravku Palynziq. Ve výchozím stavu 149 dostávalo část svého celkového příjmu proteinů formou potravin pro zvláštní lékařské účely
a 41 z 261 více než 75 % celkového příjmu proteinů formou potravin pro zvláštní lékařské účelyzahájili léčbu přípravkem Palynziq indukčním režimem a titrace dávek byla postupná dávky 20 mg jednou denně nebo 40 mg jednou denně podle randomizace. Trvání titrace se u různých
pacientů lišilo a bylo založeno na snášenlivosti pacienta udržovací léčby definováno jako nejméně 3týdenní dávkování při dávce 20 mg nebo 40 mg jednou
denně podle randomizace.


Z 261 zařazených pacientů dosáhlo 195 randomizováni s dávkou 40 mg jednou dennědosáhli udržovací dávky za střední dobu 10 týdnů do ramene s dávkou 40 mg jednou denně dosáhli udržovací dávky za střední dobu 11 týdnů
období, v němž byla určována způsobilost pro studii 302, a 51 pacientů pokračovalo přímo ze
studie 301 do dlouhodobého prodlouženého období studie 302.

Studie 302: hodnocení účinnosti
Studie 302 byla pokračovací studií období určování způsobilosti; období dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného
randomizovaného hodnocení ukončení léčby dlouhodobého otevřeného prodloužení.

Období určování způsobilosti
Celkem 164 pacientů dříve léčených přípravkem Palynziq z jiných hodnocení přípravku Palynziq
Ze 164 pacientů, kteří vstoupili do období určování způsobilosti studie 302, 86 pacientů splňovalo
kritérium způsobilosti v krvi oproti výchozí hladině před léčbou při randomizované dávceRDT, 12 pacientů léčbu ukončilo a 57 pacientů nevstoupilo do období RDT a pokračovalo v léčbě
přípravkem Palynziq v období dlouhodobého prodloužení studie 302, během něhož jim bylo povoleno
zvyšovat dávku.

Období randomizovaného hodnocení ukončení léčby Během období dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného RDT byli pacienti randomizováni
v poměru 2 : 1 buď pro pokračování podávání dávek podle randomizace nebo 40 mg/den
Primárním cílovým parametrem byla změna hladin fenylalaninu v krvi od výchozí hodnoty v RDT
do 8. týdne RDT. Pacienti léčení přípravkem Palynziq si byli schopni udržet snížení fenylalaninu
v krvi ve srovnání s pacienty užívajícími placebo, jejichž hladiny fenylalaninu v krvi se po 8 týdnech
vrátily na výchozí úrovně před léčbou
Tabulka 3: Průměrná změna koncentrace fenylalaninu v krvi

Randomizované
rameno studie
Koncentrace fenylalaninu v krvi PrůměrPrůměrná změna 癥 
čtverců od
výchozí hodnoty
v RDT do 8. týdne
Rozdíl
mezi léčbami
vyjádřený jako
průměrná změna
stanovená
metodou
nejmenších
čtverců
p-hodnotaVýchozí
hodnota
před léčbou
Výchozí
hodnota
v RDT ve
studii
8. týden
v RDT ve
studii
Palynziq 20 mg
jednou denně³
1450,2 n = 596,8 n = 553,0 n = −23,p < 0,0001 Placebo 20 mg jednou denně㐀jednou denně대 
㐱〬㔶㘬㜶ⰳ 
p < 0,0001 Placebo 40 mg jednou denně㐀㄀
Na základě metody smíšeného modelu s opakovanými měřeními MMRMfenylalaninu v krvi se hodnotí v každém rameni léčby samostatněkoncentraci fenylalaninu v krvi.
³ Devět pacientů bylo vyloučeno z analýzy ramen léčby přípravkem Palynziq nebo 40 mg/denukončil léčbu a 3 pacienti přešli do období dlouhodobého prodlouženíneabsolvovalo vyšetření fenylalaninu v časovém intervalu pro 8. týden Pět pacientů bylo vyloučeno z analýzy ramen s placebem pacient, který nedokončil RDT kvůli nežádoucí příhodě, přešel do období dlouhodobého
prodloužení a zbývající 4 pacienti neabsolvovali vyšetření fenylalaninu v časovém intervalu
pro 8. týden
Během tohoto období byly rovněž vyhodnoceny příznaky nepozornosti a nálady. Během
těchto 8 týdnů nebyly pozorovány žádné rozdíly v nepozornosti a náladě mezi pacienty
randomizovanými pro užívání placeba oproti pacientům randomizovaným pro podávání přípravku
Palynziq.

Období dlouhodobého prodloužení
Pacienti pokračovali v léčbě přípravkem Palynziq během období dlouhodobého otevřeného
prodloužení a jejich dávka byla upravena snížení fenylalaninu v krvi a udrželi si dříve dosažené hladiny fenylalaninu.

Celková zkušenost s léčbou ze studie 301 a studie K okamžiku dokončení studií 188 z 261 pacientů dostávalo léčbu po dobu nejméně 1 roku, 4 pacienti
léčbu dokončili a 69 pacientů léčbu ukončilo v prvním roce. Z těchto 188 pacientů 165 pacientů
dostávalo léčbu po dobu nejméně 2 let, 22 pacientů léčbu ukončilo ve druhém roce a 9 pacientů léčbu
ukončilo po 2 letech. Ze 100 pacientů, kteří ukončili léčbu, 40 pacientů ukončilo léčbu kvůli
nežádoucí příhodě, 29 pacientů ukončilo léčbu z rozhodnutí pacienta, 10 pacientů ukončilo léčbu
z rozhodnutí lékaře a 21 pacientů ukončilo léčbu z jiných důvodů sledování, těhotenství nebo odchylka od protokolu
Výsledky týkající se účinnosti v průběhu času jsou prezentovány v tabulce 4 a na obrázku 1.

Hladiny fenylalaninu v průběhu času
Průměrné hladiny fenylalaninu v krvi se snížily z 1233 mikromolů/l ve výchozím stavu
na 565 mikromolů/l ve 12. měsíci průměrných hladin fenylalaninu v krvi se udržela do 36. měsíce tabulka 4 a obrázek 1−968 mikromolů/l ve 24. měsíci a −895 mikromolů/l ve 36. měsíci.

Nepozornost v rámci ADHD a zmatenost podle PKU-POMS v průběhu času
Příznaky týkající se nepozornosti byly hodnoceny na podškále nepozornosti vyplňované zkoušejícím
lékařem v rámci hodnotící škály poruchy pozornosti s hyperaktivitou Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD-RS IVrozmezí 0 až 27, vyšší skóre znamenají větší stupeň poruchy, a skóre pod 9 znamenají, že pacient je
asymptomatický v průběhu času ukazuje tabulka 4. Průměrné snížení nepozornosti v ADHD-RS bylo vyšší než minimální klinicky významný rozdíl important difference, MCIDv 18. měsíci snížení o 6,6o příznacích nepozornosti ve výchozím stavuADHD oproti výchozímu stavu s ADHD ve 12. měsíci

Příznaky týkající se nálady hodnoceny pomocí nástroje Profil stavu nálad modifikován pro použití u PKU od 0 do 12 bodů, kde vyšší skóre znamenají vyšší stupeň poruchyzměnám v hladinách fenylalaninu v krvi. Výsledky na podškále zmatenosti v PKU-POMS v průběhu
času ukazuje tabulka 4. Průměrná změna oproti výchozímu stavu na podškále zmatenosti
v PKU-POMS ve 12. měsíci snížení o 2,2
Změny v příjmu proteinů z běžných potravin v průběhu času
Medián příjmu proteinů z běžných potravin se zvýšil ve 12. měsíci hodnotěvýchozí hodnotě
Obrázek 1: Průměrné
Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti ve 12. měsíci, 18. měsíci, 24. měsíci a 36. měsíci
u pacientů léčených přípravkem Palynziq

Výchozí
hodnota
12. měsíc䙥湹n 261 1642 1252 892 Průměrná fenylalaninu v krvi 1233 Změna oproti výchozímu stavu
Průměr Medián  
 
 
 
−662 −㘳㐀 
 
 
−883 − 
 
−882 −㤶 
 
−911 −㠹㔀 
Nepozornost v rámci ADHD³ Průměrné㤬Změna oproti výchozímu skóre
Průměr Medián  
 
−4,7 −㐀 
 
−5,3 −㔀 
 
−5,9 −㔀 
 
−6,6 −㔀 

Výchozí
hodnota
12. měsíc 18. měsíc 24. měsíc 36. měsíc
Nepozornost v rámci ADHD³ nepozornosti > n 116 80 78 76 Průměrné nepozornosti
15,3 Změna oproti výchozímu skóre
nepozornosti Medián  
 
−7,8 − 
−8,9 − 
−9,6 −㄰ 
 
−10,7 −ᄁ 
Podškála zmatenosti v PKU-POMS³ n 170 181 178 168 PrůměrnéZměna oproti výchozímu skóre
穭Průměr Medián  
 
−1,6 −㄀ 
 
−2 − 
−2,2 − 
−2,2 −Příjem proteinů z běžných potravin n 250 160 111 83 PrůměrZměna oproti výchozímu příjmu
proteinů Medián  
 
㐀 
 
ᄁ 
ᆭᄂ 
 
㄀v rámci 1měsíčního intervaluOdráží počet pacientů, kteří dosáhli časového bodu v rámci léčby k okamžiku ukončení sběru dat a kteří měli naplánované vyšetření fenylalaninu
k danému časovému bodu.
³ Hodnoty skóre nepozornosti v rámci ADHD / zmatenosti podle PKU-POMS po výchozím okamžiku
byly přiřazeny k nejbližší návštěvě po 3 měsících Změna oproti výchozímu stavu byla založena na subjektech, pro které byly v obou časových bodech
k dispozici naměřené hodnoty. Výchozí skóre nepozornosti v rámci ADHD a výchozí skóre
zmatenosti podle POMS nebylo na začátku studie změřeno u všech subjektů.

Z 253 pacientů ve studii 301, kteří měli ve výchozím stavu nedostatečně kontrolovaný fenylalanin
v krvi • 54 % pacientů, 69 % pacientů a 72 % pacientů dosáhlo hladiny fenylalaninu v krvi
≤ 600 mikromolů/l do 12 měsíců, 24 měsíců, resp. 36 měsíců;
• 44 % pacientů, 62 % pacientů a 67 % pacientů dosáhlo hladiny fenylalaninu v krvi
≤ 360 mikromolů/l do 12 měsíců, 24 měsíců, resp. 36 měsíců.

Vliv snížení fenylalaninu v krvi na nepozornost v rámci ADHD a zmatenost podle PKU-POMS
Analýza hodnocení na podškálách nepozornosti v rámci ADHD a zmatenosti podle PKU-POMS ve
vztahu ke změnám fenylalaninu v krvi oproti kvartilům ve výchozím stavu prokázala, že pacienti
s největším snížením fenylalaninu vykazovali největší zlepšení na podškálách nepozornosti v rámci
ADHD a zmatenosti podle PKU-POMS.

Pediatrická populace

Pro pediatrické pacienty ve věku do 16 let nejsou dostupné žádné údaje.

Z 261 pacientů ve studii 301 bylo 11 pacientů ve věku 16 až 18 let při zařazení do studie.
Všech 11 pacientů mělo ve výchozím stavu nedostatečně kontrolovaný fenylalanin v krvi fenylalaninu v krvi nad 600 mikromolů/ljako pacienti ve věku 18 let a starší v této studii. Průměrná
byla 20 a −783 studie 301 dosáhli 3 pacienti hladin fenylalaninu v krvi ≤ 600 mikromolů/l do 12 měsíců, 7 pacientů
dosáhlo této prahové hodnoty do 24 měsíců a 8 pacientů dosáhlo této prahové hodnoty do 36 měsíců.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Palynziq u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě
hyperfenylalaninémie