Opdualag

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Opdualag 240 mg/80 mg koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 12 mg nivolumabu a 4 mg relatlimabu.
Jedna 20ml lahvička obsahuje 240 mg nivolumabu a 80 mg relatlimabu.

Nivolumab a relatlimab jsou lidské imunoglobuliny G4 v ovariálních buňkách čínských křečíků rekombinantní DNA technologií.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Čirá až opalescentní, bezbarvá až slabě žlutá tekutina, která v podstatě neobsahuje žádné částice.
Roztok má pH přibližně 5,8 a osmolalitu přibližně 310 mosm/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Opdualag je indikován k léčbě první linie pokročilého melanomu u dospělých a dospívajících od 12 let s expresí PD-L1 na nádorových buňkách < 1 %.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a řídit lékař se zkušenostmi s léčbou nádorů.

Pacienti léčení přípravkem Opdualag musí dostat kartu pacienta a informace o rizicích přípravku
Opdualag
Testování na PD-LPacienti mají být k léčbě přípravkem Opdualag vybíráni na základě exprese PD-L1 potvrzené
validovaným testem
Dávkování
Doporučená dávka přípravku pro dospělé a dospívající od 12 let je 480 mg nivolumabu a 160 mg
relatlimabu jednou za 4 týdny v intravenózní infuzi podávané po dobu 30 minut. Tato dávka je
stanovena pro dospívající pacienty s tělesnou hmotností alespoň 30 kg
V léčbě přípravkem Opdualag se má pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo do doby,
kdy přestane být léčba pacientem tolerována. Zvyšování ani snižování dávky se nedoporučuje.
V závislosti na individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nutné odložení nebo ukončení
dávkování. Pokyny pro trvalé ukončení léčby nebo přerušení dávek jsou uvedeny v tabulce 1.
Podrobné pokyny pro řešení imunitně podmíněných nežádoucích účinků jsou popsány v bodě 4.4.

Tabulka 1: Doporučená úprava léčby přípravkem Opdualag
Imunitně
podmíněné
nežádoucí účinky
=iYDåQRVW ÒSUDYDImunitně podmíněná
pneumonitida
Pneumonitidanezlepší se rentgenové abnormality a není
dokončena léčba kortikosteroidy.
3QHXPRQLWLGD  nebo  VWXSQ
 7UYDOH,PXQLWQ
NROLWLGD
Průjem nebo kolitida 2. nebo
3. stupně
Pozdržte dávkua není dokončena léčba kortikosteroidy, je-li
potřebná.
Průjem nebo kolitida 4.Imunitně podmíněná
hepatitida
Zvýšení aspartátaminotransferázy
alaninaminotransferázy více než 3násobek a až do
5násobku horního limitu normální
hodnoty nebo
zvýšení celkového bilirubinu na
více než 1,5násobek a až do
3násobku ULN
3R]GUåWHKRGQRW\dokončena léčba kortikosteroidy, je-li potřebná.
Zvýšení AST nebo ALT na více
než 5násobek ULN bez ohledu na
výchozí hodnotu
nebo
zvýšení celkového bilirubinu na
více než 3násobek ULN
nebo
současné zvýšení AST nebo ALT
na více než 3násobek ULN
a zvýšení celkového bilirubinu na
více než 2násobek ULN
7UYDOHImunitně podmíněná
nefritida a porucha
funkce ledvin
Zvýšení kreatininu 2. nebo
3. stupně
Pozdržte dávkuna výchozí hodnotu a není dokončena léčba
kortikosteroidy.
=YêãHQt,PXQLWQ
HQGRNULQRSDWLH
Symptomatická hypotyreóza 2.
nebo 3. stupně, hypertyreóza,
hypofyzitida
Adrenální insuficience 2. stupně
Diabetes mellitus 3. stupně
Pozdržte dávkua není dokončena léčba kortikosteroidy potřebná vzhledem k příznakům akutního
zánětus hormonální substituční léčboua, pokud nejsou
přítomny žádné příznaky.
+\SRW\UHy]D+\SHUW\UHy]DHypofyzitida 4. stupně
Adrenální insuficience 3. nebo
4. stupně
Diabetes mellitus 4.Trvale ukončete léčbu.
Imunitně podmíněné
kožní nežádoucí
účinky
Vyrážka 3.a není dokončena léčba kortikosteroidy. 
Suspektní Stevensůvsyndrom epidermální nekrolýza 3R]GUåWH9\UiåND3RWYU]HQêImunitně
podmíněné
nežádoucí účinky
=iYDåQRVW ÒSUDYDImunitně podmíněná
myokarditida
Myokarditida stupněa není dokončena léčba kortikosteroidyMyokarditida 3. nebo 4. stupněJiné imunitně
podmíněné
nežádoucí účinky
3. stupeň4.3. stupeň; přetrvávající 2. nebo
3. stupeň i přes úpravu léčby;
nemožnost snížit dávku
kortikosteroidu na 10 mg
prednisonu nebo její ekvivalent
denně
7UYDOHPoznámka: Stupně toxicity jsou v souladu s běžnými terminologickými kritérii nežádoucích účinků podle National Cancer
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 5.0 a Doporučení pro použití hormonální substituční léčby je uvedeno v bodu 4.4.
b Bezpečnost opakovaného zahájení léčby přípravkem Opdualag u pacientů s imunitně podmíněnou myokarditidou
v anamnéze není známa.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Opdualag u dětí do 12 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné
žádné údaje
Starší pacienti
U starších pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky bod 5.2vyvození závěrů ohledně této populace.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky bod 5.2vyvození závěrů u této populace.

Způsob podání

Přípravek Opdualag je určen pouze k intravenóznímu podání. Podává se v intravenózní infuzi po dobu
30 minut.

Přípravek Opdualag se nesmí podávat jako intravenózní injekce technikou „push“ ani jako bolusová
injekce.
Přípravek Opdualag se může používat neředěný nebo ředit injekčním roztokem chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml bod 6.6
Návod k přípravě a zacházení s tímto léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Hodnocení statusu exprese PD-LPři hodnocení statusu exprese PD-L1 nádoru je důležité použít dobře validovanou a robustní
metodiku.

Imunitně podmíněné nežádoucí účinky
U nivolumabu v kombinaci s relatlimabem se mohou vyskytnout imunitně podmíněné nežádoucí
účinky vyžadující náležitou léčbu včetně nasazení kortikosteroidů a úpravy léčby
Současně se mohou vyskytnout imunitně podmíněné nežádoucí účinky postihující zároveň více než
jeden orgánový systém.

Pacienti mají být průběžně sledováni účinek přípravku Opdualag se může objevit kdykoli během podávání nebo po ukončení léčby.

Při podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno příslušné vyhodnocení pro
potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Podle závažnosti nežádoucího účinku má být
přípravek Opdualag vysazen a mají se podat kortikosteroidy. Jestliže je pro léčení nežádoucího účinku
použita imunosuprese kortikosteroidy, musí být po zlepšení dávka snižována postupně po dobu
nejméně jednoho měsíce. Rychlé snížení dávky by mohlo vést ke zhoršení nebo recidivě nežádoucího
účinku. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení navzdory použití kortikosteroidů, je třeba
přidat jinou imunosupresivní léčbu než kortikosteroidy.

Přípravek Opdualag nemá být znovu nasazen, dokud pacient dostává imunosupresivní dávky
kortikosteroidů nebo jinou imunosupresivní léčbu. K předcházení oportunním infekcím u pacientů
dostávajících imunosupresivní terapii se může použít profylaktické podání antibiotik.

V případě závažných opakujících se imunitně podmíněných nežádoucích účinků a jakýchkoli život
ohrožujících imunitně podmíněných nežádoucích účinků musí být přípravek Opdualag trvale vysazen.

Imunitně podmíněná pneumonitida
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byla pozorována závažná pneumonitida nebo
intersticiální plicní onemocnění včetně fatálního případu monitorovány známky a příznaky pneumonitidy, jako jsou rentgenové změny typu mléčného skla, ložiskové infiltrátyzákladním onemocněním je třeba vyloučit.

U pneumonitidy 3. nebo 4. stupně musí být podávání přípravku Opdualag ukončeno trvale a mají být
nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 2 až 4 mg/kg methylprednisolonu denně.

U kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 mg/kg methylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu
nasadit přípravek Opdualag po postupném snížení dávky kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení
nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze dávku kortikosteroidů zvýšit na dávku
odpovídaící 2 až 4 mg/kg methylprednisolonu denně a musí být trvale ukončeno podávání přípravku
Opdualag.

Imunitně podmíněná kolitida
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byly pozorovány závažné průjmy nebo kolitida
bolest břicha a hlen a/nebo krev ve stolici. U pacientů s imunitně podmíněnou kolitidou refrakterní na
léčbu kortikosteroidy byla hlášena cytomegalovirová Infekční a jiné možné etiologie průjmu je třeba vyloučit; musí se tedy provést vhodné laboratorní testy
a další vyšetření. Pokud je potvrzena diagnóza imunitně podmíněné kolitidy refrakterní na léčbu
kortikosteroidy, je třeba zvážit přidání jiného imunosupresiva k terapii kortikosteroidy nebo náhradu
této terapie.

U průjmu nebo kolitidy 4. stupně musí být trvale ukončeno podávání přípravku Opdualag a mají být
nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 až 2 mg/kg methylprednisolonu denně.

U průjmu nebo kolitidy 3. stupně má být přípravek Opdualag vysazen a mají být nasazeny
kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 až 2 mg/kg methylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu
nasadit přípravek Opdualag po postupném snížení dávky kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení
nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, podávání přípravku Opdualag musí být trvale
ukončeno.

U průjmu nebo kolitidy 2. stupně má být přípravek Opdualag vysazen. Přetrvávající průjem nebo
kolitida mají být léčeny podáním kortikosteroidů v dávce odpovídající 0,5–1 mg/kg
methylprednisolonu denně. Po zlepšení může být v případě potřeby po postupném snížení dávky
kortikosteroidů přípravek Opdualag znovu nasazen. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví
zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit dávku kortikosteroidů na dávku odpovídající
až 2 mg/kg methylprednisolonu denně a podávání přípravku Opdualag musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná hepatitida
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byla pozorována závažná hepatitida Pacienti mají být monitorováni kvůli známkám a příznakům hepatitidy, jako je zvýšení transamináz a
celkového bilirubinu. Infekční etiologie a etiologie spojená se základním onemocněním má být
vyloučena.

Dojde-li ke zvýšení AST nebo ALT na více než 5násobek ULN bez ohledu na výchozí hodnotu,
zvýšení celkového bilirubinu na více než 3násobek ULN nebo současnému zvýšení AST nebo ALT na
více než 3násobek ULN a zvýšení celkového bilirubinu na více než 2násobek ULN, musí být
přípravek Opdualag trvale vysazen a nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 až 2 mg/kg
methylprednisolonu denně.

Při zvýšení AST/ALT na více než 3násobek a až do 5násobku ULN nebo při zvýšení celkového
bilirubinu na více než 1,5násobek a až do 3násobku ULN musí být přípravek Opdualag vysazen.
Přetrvávající zvýšení těchto laboratorních hodnot má být léčeno kortikosteroidy v dávce odpovídající
0,5–1 mg/kg methylprednisolonu denně. Po zlepšení může být v případě potřeby po postupném
snížení dávky kortikosteroidů přípravek Opdualag znovu nasazen. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se
nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, má být zvýšena dávka kortikosteroidů na dávku
odpovídající 1 až 2 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání přípravku Opdualag musí být trvale
ukončeno.

Imunitně podmíněná nefritida a porucha funkce ledvin
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byla pozorována závažná nefritida a porucha
funkce ledvin nebo poruchy funkce ledvin. U většiny pacientů dochází k asymptomatickému nárůstu kreatininu
v séru. Etiologie spojená se základním onemocněním má být vyloučena.

Při zvýšení kreatininu v séru 4. stupně musí být podávání přípravku Opdualag trvale ukončeno a mají
být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 až 2 mg/kg methylprednisolonu denně.

Při zvýšení kreatininu v séru 2. nebo 3. stupně má být přípravek Opdualag vysazen a nasazeny
kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5 až 1 mg/kg methylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu
nasadit přípravek Opdualag po postupném snížení dávky kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení
nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze kortikosteroidy zvýšit na dávku
odpovídající 1 až 2 mg/kg methylprednisolonu denně a podávání přípravku Opdualag musí být trvale
ukončeno.

Imunitně podmíněné endokrinopatie
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byly pozorovány závažné endokrinopatie jako
hypotyreóza, hypertyreóza, adrenální insuficience hypofyzitida pozorovány při monoterapii nivolumabem a potenciálně se mohou vyskytnout u nivolumabu
v kombinaci s relatlimabem
Pacienti mají být sledováni z hlediska klinických známek a příznaků endokrinopatií a hyperglykémie
a z hlediska změn funkce štítné žlázy na základě klinického zhodnocenístavu, bolest břicha, neobvyklé střevní projevy a hypotenze, nebo nespecifické symptomy, které se
mohou podobat jiným příčinám jako mozkovým metastázám nebo základnímu onemocnění. Pokud
není zjištěna jiná etiologie, mají být příznaky nebo symptomy endokrinopatií považovány za imunitně
podmíněné.

Dysfunkce štítné žlázy
U symptomatické hypotyreózy má být přípravek Opdualag vysazen a podle potřeby má být zahájena
hormonální substituční léčba. U symptomatické hypertyreózy má být přípravek Opdualag vysazen
a podle potřeby má být zahájena léčba tyreostatiky. Pokud existuje podezření na akutní zánět štítné
žlázy, má být zváženo nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající 1–2 mg/kg methylprednisolonu
denně. Po zlepšení může být v případě potřeby po postupném snížení dávky kortikosteroidů přípravek
Opdualag znovu nasazen. Monitorování funkce štítné žlázy má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna
odpovídající hormonální substituční léčba. U život ohrožující hypertyreózy hypotyreózy musí být přípravek Opdualag trvale vysazen.

Adrenální insuficience
U závažné Opdualag trvale vysazen. U symptomatické adrenální insuficience 2. stupně má být přípravek
Opdualag vysazen a podle potřeby má být zahájena fyziologická substituce kortikosteroidů.
Monitorování funkce nadledvin a hladin hormonů má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna
odpovídající substituce kortikosteroidů.

Hypofyzitida
U život ohrožující hypofyzitidy symptomatické hypofyzitidy 2. nebo 3. stupně má být přípravek Opdualag vysazen a podle potřeby má
být zahájena hormonální substituční léčba. Pokud existuje podezření na akutní zánět hypofýzy, má být
zváženo nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající 1–2 mg/kg methylprednisolonu denně. Po
zlepšení může být v případě potřeby po postupném snížení dávky kortikosteroidů přípravek Opdualag
znovu nasazen. Monitorování funkce hypofýzy a hladin hormonů má i nadále pokračovat, aby byla
zajištěna odpovídající hormonální substituční léčba.

Diabetes mellitus
U symptomatického diabetu má být přípravek Opdualag vysazen a podle potřeby má být zahájena
substituční léčba inzulinem. Monitorování krevního cukru má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna
odpovídající substituce inzulinu. U život ohrožujícího diabetu musí být přípravek Opdualag trvale
vysazen.

Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byla pozorována závažná vyrážka Podávání přípravku Opdualag má být přerušeno při vyrážce 3. stupně a ukončeno při stupni 4.
Závažná vyrážka má být léčena vysokými dávkami kortikosteroidů odpovídajícími dávce 1 až 2 mg/kg
methylprednisolonu denně.

Vzácné případy SJS a TEN, některé z nich s fatálním výsledkem, byly pozorovány u monoterapie
nivolumabem a potenciálně se mohou vyskytnout u nivolumabu v kombinaci s relatlimabem. Pokud je
podezření na příznaky nebo známky SJS nebo TEN, má být léčba přípravkem Opdualag přerušena
a pacient má být doporučen k vyšetření a léčbě na specializovaném oddělení. Pokud je během
používání přípravku Opdualag u pacienta potvrzena diagnóza SJS nebo TEN, doporučuje se trvalé
ukončení léčby
Opatrnosti je třeba, pokud se zvažuje použití přípravku Opdualag u pacienta, u kterého se dříve
vyskytla závažná nebo život ohrožující kožní nežádoucí reakce na předchozí léčbu jinými
imunostimulačními protinádorovými léky.

Imunitně podmíněná myokarditida
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byla pozorována závažná imunitně podmíněná
myokarditida. Diagnóza myokarditidy vyžaduje vysokou míru obezřetnosti. Pacienti s kardiálními
nebo kardiopulmonálními příznaky mají být vyšetřeni s ohledem na potenciální myokarditidu. Pokud
podezření na myokarditidu existuje, má být urychleně zahájeno podávání vysokých dávek
kortikosteroidů konzultován kardiolog a zahájeno diagnostické vyšetření podle aktuálně platných klinických postupů.
Jakmile je stanovena diagnóza myokarditidy, má být léčba přípravkem Opdualag přerušena nebo
trvale ukončena, jak je popsáno níže.

U myokarditidy 3. nebo 4. stupně musí být podávání přípravku Opdualag trvale ukončeno a mají být
nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 2 až 4 mg/kg methylprednisolonu denně
U myokarditidy 2. stupně má být přípravek Opdualag vysazen a zahájena léčba kortikosteroidy
v dávce odpovídající 1 až 2 mg/kg methylprednisolonu denně. Po zlepšení lze po postupném snížení
dávky kortikosteroidů zvážit opětovné zahájení léčby přípravkem Opdualag. Jestliže dojde ke zhoršení
nebo se nedostaví zlepšení přes nasazení kortikosteroidů, mají být kortikosteroidy zvýšeny na dávku
odpovídající 2 až 4 mg/kg methylprednisolonu denně a přípravek Opdualag musí být trvale vysazen

Jiné imunitně podmíněné nežádoucí účinky
Následující klinicky významné imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly u pacientů léčených
nivolumabem v kombinaci s relatlimabem hlášeny vzácně: uveitida, pankreatitida, syndrom
Guillainův-Barrého, myositida/rhabdomyolýza, encefalitida, hemolytická anemie, syndrom
Vogtův-Koyanagiho-Haradův
Následující další klinicky významné imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly u pacientů léčených
nivolumabem v monoterapii nebo nivolumabem v kombinaci s jinými schválenými látkami hlášeny
vzácně: demyelinizace, autoimunitní neuropatie gravis, myastenický syndrom, aseptická meningitida, gastritida, sarkoidóza, duodenitida,
hypoparathyreóza a neinfekční cystitida.

U podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno příslušné vyšetření
k potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Podle závažnosti nežádoucího účinku má být
přípravek Opdualag vysazen a mají se podat kortikosteroidy. Po zlepšení lze přípravek Opdualag po
postupném snížení dávky kortikosteroidů znovu nasadit. V případě závažných opakujících se imunitně
podmíněných nežádoucích účinků a jakýchkoli život ohrožujících imunitně podmíněných nežádoucích
účinků musí být přípravek Opdualag trvale vysazen.

Další důležitá upozornění a opatření, včetně skupinových účinků
U pacientů léčených inhibitory PD-1 byla po uvedení na trh hlášena rejekce transplantátu solidního
orgánu. Léčba nivolumabem v kombinaci s relatlimabem může u příjemců transplantovaných
solidních orgánů zvýšit riziko rejekce. U těchto pacientů je nutné zvážit přínos léčby nivolumabem
v kombinaci s relatlimabem oproti riziku možné rejekce orgánu.

Hemofagocytující lymfohistiocytóza nivolumabem v kombinaci s relatlimabem a při kombinaci nivolumabu s dalšími látkami, fatální
příhoda byla hlášena u nivolumabu v kombinaci s relatlimabem. Pokud je nivolumab podáván
v kombinaci s relatlimabem, je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pokud je HLH potvrzena, má být
podávání nivolumabu v kombinaci s relatlimabem ukončeno a zahájena léčba HLH.

U pacientů léčených nivolumabem před nebo po alogenní transplantaci krvetvorných kmenových
buněk s fatálním výsledkem. Léčba nivolumabem v kombinaci s relatlimabem může zvýšit riziko těžké
GvHD a úmrtí u pacientů, kterým byla předtím provedena alogenní HSCT, a to zvláště u pacientů
s GvHD v anamnéze. U těchto pacientů je nutné zvážit přínos léčby nivolumabem v kombinaci
s relatlimabem oproti možnému riziku.

Reakce na infuzi
V klinických studiích s nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byly hlášeny závažné reakce na
infuzi s přípravkem Opdualag ukončena a zahájena příslušná léčba. Pacienti s lehkou nebo středně těžkou
reakcí na infuzi mohou dostávat přípravek Opdualag za současného pečlivého sledování a s použitím
premedikace podle místních metodických pokynů k profylaxi reakce na infuzi.

Pacienti vyloučení z pivotní klinické studie pokročilého melanomu
Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotními stavy vyžadujícími systémovou léčbu
středně vysokými nebo vysokými dávkami kortikosteroidů nebo imunosupresivních léčivých
přípravků, s melanomem uvey, aktivními nebo neléčenými mozkovými nebo leptomeningeálními
metastázami a pacienti s myokarditidou nebo hodnotami troponinu zvýšenými na > 2násobek ULN
v anamnéze nebo se skóre stavu výkonnosti podle ECOG ≥ 2 byli z pivotní klinické studie
s nivolumabem v kombinaci s relatlimabem vyloučeni. Vzhledem k nedostatku údajů je třeba
nivolumab v kombinaci s relatlimabem u těchto pacientů používat s opatrností a po pečlivém zvážení
potenciálního individuálního prospěchu/rizika.

Karta pacienta
Předepisující lékař musí s pacientem prodiskutovat rizika léčby přípravkem Opdualag. Pacient dostane
kartu pacienta a bude poučen, že ji má nosit neustále u sebe.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jak nivolumab, tak relatlimab jsou lidské monoklonální protilátky; proto u nich nebyly provedeny
žádné studie interakcí. Protože monoklonální protilátky nejsou metabolizovány enzymy cytochromu
P450 indukce těchto enzymů současně podávanými léčivými přípravky měla vliv na farmakokinetiku
relatlimabu či nivolumabu.

Nepředpokládá se, že by nivolumab a relatlimab měly vliv na farmakokinetiku jiných léčivých látek
metabolizovaných enzymy CYP vzhledem k nepřítomnosti významné modulace cytokinů
nivolumabem a relatlimabem a tedy nepřítomnosti účinku na expresi enzymů cytochromu P450.

Systémová imunosuprese
Použití systémových kortikosteroidů a jiných imunosupresiv ve výchozím stavu, před zahájením léčby
nivolumabem v kombinaci s relatlimabem, je třeba se vyhnout z důvodu jejich potenciální interference
s farmakodynamickou aktivitou přípravku. Nicméně systémové kortikosteroidy a další imunosupresiva
mohou být použity po zahájení léčby nivolumabem v kombinaci s relatlimabem k léčbě imunitně
podmíněných nežádoucích účinků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce
Přípravek Opdualag se nedoporučuje ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou
antikoncepci, pokud klinický přínos nepřevyšuje možné riziko. Účinnou antikoncepci je třeba používat
nejméně po dobu 5 měsíců od poslední dávky přípravku Opdualag.

Těhotenství
Údaje o podávání nivolumabu v kombinaci s relatlimabem těhotným ženám jsou omezené. Na základě
jejich mechanismu účinku a údajů ze studií na zvířatech může nivolumab v kombinaci s relatlimabem
způsobit poškození plodu, když je podáván těhotným ženám. Studie na zvířatech, jimž byl podáván
nivolumab, prokázaly embryofetální toxicitu placentární bariérou; nivolumab i relatlimab jsou IgG4, proto je možné, že nivolumab a relatlimab
přecházejí z těla matky do vyvíjejícího se plodu. Podávání přípravku Opdualag se v těhotenství a u žen
ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, nedoporučuje, pokud klinický přínos
nepřevyšuje možné riziko.

Kojení
Není známo, zda se nivolumab a/nebo relatlimab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je známo,
že humánní IgG se vylučují do mateřského mléka během prvních několika dnů po porodu a jejich
koncentrace pak brzy klesá k nízkým hodnotám; během tohoto krátkého období nelze vyloučit riziko
pro kojené děti. Poté může být přípravek Opdualag během kojení podáván, pokud je to klinicky
indikováno.

Fertilita
Studie hodnotící vliv nivolumabu a/nebo relatlimabu na fertilitu nebyly provedeny. Proto není účinek
nivolumabu a/nebo relatlimabu na fertilitu mužů a žen znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Opdualag má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti musí být
informováni, že by kvůli možným nežádoucím účinkům, jako jsou únava a závratě řídit nebo obsluhovat stroje s opatrností, dokud si nebudou jisti, že na ně přípravek Opdualag nemá
nežádoucí vliv.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nivolumab v kombinaci s relatlimabem je spojený s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky „Popis vybraných nežádoucích účinků“ nížepopsány v bodě 4.4.

Nejčastější nežádoucí účinky jsou únava artralgie snížená chuť k jídlu
Nejčastější závažné nežádoucí účinky jsou adrenální insuficience močových cest v kombinaci s relatlimabem a 35 % u pacientů léčených nivolumabem.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Bezpečnost nivolumabu v kombinaci s relatlimabem byla hodnocena u 355 pacientů s pokročilým
v datovém souboru u pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s relatlimabem s mediánem doby
sledování 19,94 měsíce jsou uvedeny v tabulce 2. Frekvence uvedené výše a v tabulce 2 vycházejí
z frekvencí nežádoucích příhod ze všech příčin. Tyto účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových
systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté méně časté každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky v klinických studiích
Infekce a infestace 
Velmi časté infekce močových cest
Časté infekce horních cest dýchacích
Méně časté folikulitida
Poruchy krve a lymfatického systému 
Velmi časté anemie a, lymfopenie a, neutropenie a, leukopeniea
Časté trombocytopenie a, eosinofilie
Méně časté hemolytická anemie
Endokrinní poruchy 
Velmi časté hypotyreóza
Časté adrenální insuficience, hypofyzitida, hypertyreóza, tyreoiditida
Méně časté hypopituitarismus, hypogonadismus
Poruchy metabolismu a výživy 
Velmi časté snížená chuť k jídlu
Časté diabetes mellitus, hypoglykémie a, snížení tělesné hmotnosti, hyperurikémie,
hypoalbuminémie, dehydratace
Psychiatrické poruchy 
Časté stav zmatenosti
Poruchy nervového systému 
Velmi časté bolest hlavy
Časté periferní neuropatie, závratě, dysgeuzie
Méně časté encefalitida, syndrom Guillainův-Barrého, optická neuritida
Poruchy oka 
Časté uveitida, poruchy zraku, suché oko, zvýšené slzení
Méně časté syndrom Vogtův-Koyanagiho-Haradův, oční hyperemie
Srdeční poruchy 
Časté myokarditida
Méně časté perikardiální výpotek
Cévní poruchy 
Časté flebitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Velmi časté dyspnoe, kašel
Časté pneumonitida b, nazální kongesce
Méně časté astma
Gastrointestinální poruchy 
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha, zácpa
Časté kolitida, pankreatitida, gastritida, dysfagie, stomatitida, sucho v ústech
Méně časté ezofagitida
Poruchy jater a žlučových cest 
Časté hepatitida
Méně časté cholangitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně 
Velmi časté vyrážka, vitiligo, pruritus
Časté alopecie, lichenoidní keratóza, fotosenzitivní reakce, suchá kůže
Méně časté pemfigoid, psoriáza, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
Velmi časté muskuloskeletální bolest, artralgie
Časté artritida, svalové spasmy, svalová slabost
Méně časté myositida, Sjögrenův syndrom, polymyalgia rheumatica, revmatoidní artritida, systémový
lupus erythematodes
Poruchy ledvin a močových cest
Časté renální selhání, proteinurie
Méně časté nefritida
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté azoospermie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté únava, horečka
Časté edém, onemocnění podobající se chřipce, zimnice
Vyšetření
Velmi časté zvýšená AST a, zvýšená ALT a, hyponatrémie a, zvýšený kreatinin a, zvýšená alkalická
fosfatáza a, hyperkalémie a, hypokalcémie a, hypomagnesémie a, hyperkalcémie a,
hypokalémiea
ýDVWp ]YêãHQêJDPDJOXWDP\OWUDQVIHUi]Damyláza
0pQ
Poranění, otravy a procedurální komplikace
ýDVWp UHDNFHD Frekvence laboratorních údajů odrážejí podíl pacientů, u kterých došlo ke zhoršení laboratorních hodnot oproti
výchozímu stavu.
b V klinické studii byl hlášen fatální případ.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Imunitně podmíněná pneumonitida
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s relatlimabem se pneumonitida včetně
intersticiálního plicního onemocnění a infiltrace plic vyskytla u 5,1 % pacientů. Incidence příhod
3./4. stupně byla 0,8 %. Fatální příhody se vyskytly u 0,28 % pacientů. Medián doby do nástupu byl
28 týdnů 12,0 týdne nivolumabu v kombinaci s relatlimabem u 1,7 % pacientů a vyžadovala vysokou dávku
kortikosteroidů pneumonitidou.

Imunitně podmíněná kolitida
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s relatlimabem se průjem, kolitida nebo časté
vyprazdňování střev vyskytly u 15,8 % pacientů. Incidence příhod 3./4. stupně byla 2,0 %. Medián
doby do nástupu byl 14 týdnů doby do odeznění 3,9 týdne vysazení nivolumabu v kombinaci s relatlimabem u 2,0 % pacientů a vyžadovala vysokou dávku
kortikosteroidů kolitidou.

Imunitně podmíněná hepatitida
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s relatlimabem se abnormality jaterních testů vyskytly
u 13,2 % pacientů. Incidence příhod 3./4. stupně byla 3,9 %. Medián doby do nástupu byl 11 týdnů
v kombinaci s relatlimabem u 2,0 % pacientů a vyžadovala vysokou dávku kortikosteroidů
u 38,3 % pacientů s imunitně podmíněnou hepatitidou.

Imunitně podmíněná nefritida a porucha funkce ledvin
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s relatlimabem se nefritida nebo porucha funkce
ledvin vyskytly u 4,5 % pacientů. Incidence příhod 3./4. stupně byla 1,4 %. Medián doby do nástupu
byl 21 týdnů 8,1 týdne vysazení nivolumabu v kombinaci s relatlimabem u 1,1 % pacientů a vyžadovaly vysokou dávku
kortikosteroidů nefritidou a poruchou funkce ledvin.

Imunitně podmíněné endokrinopatie
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s relatlimabem se endokrinopatie vyskytly
u 26 % pacientů.
Poruchy štítné žlázy včetně hypotyreózy nebo hypertyreózy se vyskytly u 20,8 % pacientů. Incidence
poruch štítné žlázy 3./4. stupně byla nulová. Adrenální insuficience insuficience1,4 %. Incidence hypopituitarismu 3./4. stupně byla nulová. Hypofyzitida se vyskytla u
1,1 % pacientů. Incidence hypofyzitidy 3./4. stupně byla 0,3 %. Diabetes mellitus 1. typuMedián doby do nástupu těchto endokrinopatií byl 13 týdnů u 27,7 % pacientů. Doba do odeznění se pohybovala v rozmezí od 0,4 do 176,0+ týdne. Imunitně
podmíněné endokrinopatie vedly k trvalému vysazení nivolumabu v kombinaci s relatlimabem
u 1,1 % pacientů a vyžadovaly vysokou dávku kortikosteroidů ekvivalent
Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s relatlimabem se vyrážka včetně pruritu a vitiliga
vyskytla u 45,1 % pacientů. Incidence příhod 3./4. stupně byla 1,4 %. Medián doby do nástupu byl
týdnů v rozmezí od 0,1 do 166,9+ týdne. Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky vedly k trvalému
vysazení nivolumabu v kombinaci s relatlimabem u 0,3 % pacientů a vyžadovaly vysokou dávku
kortikosteroidů kožními nežádoucími účinky.

Imunitně podmíněná myokarditida
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s relatlimabem se myokarditida vyskytla
u 1,4 % pacientů. Incidence příhod 3./4. stupně byla 0,6 %. Medián do nástupu byl 4,14 týdne
u 1,4 % pacientů a vyžadovala vysokou dávku kortikosteroidů ekvivalent
Reakce na infuzi
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s relatlimabem se hypersenzitivní reakce/reakce na
infuzi vyskytly u 6,8 % pacientů. Všechny příhody byly 1./2. stupně.

Laboratorní abnormality
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byl podíl pacientů, u kterých došlo
k posunu z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň laboratorních abnormalit, následující: 3,6 %
u anemie, 5,2 % u lymfopenie, 0,3 % u neutropenie, 0,6% u zvýšení alkalické fosfatázy,
2,9 % u zvýšení AST, 3,5 % u zvýšení ALT, 0,3 % u zvýšení celkového bilirubinu, 0,9 % u zvýšení
kreatininu, 1,5 % u hyponatrémie, 1,8 % u hyperkalémie, 0,3 % u hypokalémie, 0,9 %
u hyperkalcémie, 0,6 % u hypokalcémie, 0,9 % u hypermagnesémie a 0,6 % u hypomagnesémie.

Imunogenita
Ve studii CA224047 byla u pacientů hodnotitelných na protilékové protilátky incidence protilátek
proti relatlimabu a neutralizačních protilátek proti relatlimabu vzniklých při léčbě ve skupině
s přípravkem Opdualag 5,6 % a neutralizačních protilátek proti nivolumabu vzniklých při léčbě ve skupině s přípravkem Opdualag
byla 4,0 % žádný průkaz změněné farmakokinetiky
Zvláštní populace

Starší pacienti
Celkově nebyly hlášeny žádné rozdíly v bezpečnosti mezi staršími bod 5.1
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni s ohledem na známky nebo příznaky
nežádoucích účinků a musí se okamžitě zahájit vhodná symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XY03.

Mechanismus účinku
Přípravek Opdualag je fixní kombinace léčiv smrti PD-1
Vazba ligandů PD-1 – PD-L1 a PD-L2 – na receptor PD-1 na T-buňkách inhibuje proliferaci T-buněk
a produkci cytokinů. K upregulaci ligandů PD-1 dochází v některých nádorech a signalizace touto
dráhou může přispět k inhibici imunitního dozoru aktivních T-buněk nad nádory. Nivolumab je lidská
monoklonální protilátka IgG4, která se váže na receptor PD-1, blokuje interakci s jeho ligandy PD-La PD-L2 a snižuje inhibici imunitní odpovědi mediovanou dráhou PD-1, včetně protinádorové
imunitní odpovědi. Na nádorových modelech u syngenních myší vedlo blokování aktivity PD-k omezení růstu nádoru.

Relatlimab je lidská monoklonální protilátka IgG4, která se váže na receptor LAG-3, blokuje jeho
interakci s ligandy včetně MHC II a snižuje inhibici imunitní odpovědi mediovanou dráhou LAG-3.
Zablokování této dráhy podporuje proliferaci T-buněk a sekreci cytokinů.

Kombinace nivolumabu v porovnání s aktivitou kterékoli z těchto protilátek samotné. Na nádorových modelech u syngenních
myší potencuje blokáda LAG-3 protinádorovou aktivitu blokády PD-1, inhibuje růst nádoru
a podporuje regresi nádoru.

Klinická účinnost a bezpečnost

Randomizovaná studie fáze 2/3 s nivolumabem v kombinaci s relatlimabem ve srovnání
s nivolumabem u pacientů s dříve neléčeným metastazujícím nebo neresekovatelným melanomem
Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s relatlimabem při léčbě pacientů s dříve neléčeným
metastazujícím nebo neresekovatelným melanomem byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii fáze 2/3 podle ECOG 0 nebo 1 a s histologicky potvrzeným melanomem ve stadiu III melanomem ve stadiu IV podle American Joint Committee on Cancer dříve dostávat adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu melanomu BRAF-MEK byla povolena, pokud uplynulo nejméně 6 měsíců mezi poslední léčebnou dávkou
a datem recidivy; léčba interferonem byla povolena, pokud byla poslední léčebná dávka podána
nejméně 6 týdnů před randomizacínebo zvýšenými hodnotami troponinu na > 2násobek ULN v anamnéze nebo se skóre stavu
výkonnosti podle ECOG ≥ 2, onemocněními vyžadujícími systémovou léčbu středně vysokými nebo
vysokými dávkami kortikosteroidů nebo imunosupresivních léčivých přípravků, s uveálním
melanomem a s aktivními nebo neléčenými mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami byli ze
studie vyloučeni
Celkem 714 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s relatlimabem
týdny 480 mg nivolumabu / 160 mg relatlimabu po dobu 60 minut. Pacienti v rameni s nivolumabem
dostávali nivolumab v dávce 480 mg jednou za 4 týdny. Randomizace byla stratifikována podle
nádorového PD-L1LAG-3 BRAF V600 a podle stadia M podle AJCC verze 8 stagingového systému Vyhodnocení účinku léčby na tumor s pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů
52 týdnů a pak jednou za 12 týdnů, až do progrese onemocnění nebo do ukončení léčby, podle toho,
co nastalo později. Primární výsledný parametr účinnosti bylo přežití bez progrese stanovené
zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením byly celkové přežití statistického testování bylo PFS, poté OS a poté ORR. Primární a sekundární výsledné parametry byly
hodnoceny u populace s léčebným záměrem testování ORR, protože formální porovnání OS nebylo statisticky významné.

Charakteristiky při vstupu do studie byly u ITT populace mezi skupinami vyvážené. Medián věku byl
63 let při vstupu do studie onemocnění ve stadiu IV podle AJCC stádiu M1c, 2,4 % mělo onemocnění ve stádiu M1d, 8,7 % dostávalo předchozí systémovou léčbu,
36 % mělo ve výchozím stavu hodnotu LDH vyšší než ULN. Třicet devět procent pacientů mělo
melanom pozitivní na BRAF mutaci; 75 % pacientů mělo na membráně nádorových buněk expresi
LAG-3 ≥ 1 % a 41 % pacientů mělo expresi PD-L1 ≥ 1 %. U pacientů s měřitelnou úrovní exprese
nádorové PD-L1 byla distribuce pacientů mezi dvěma léčebnými skupinami vyvážená. Demografické
údaje a charakteristiky onemocnění na začátku studie u pacientů s expresí PD-L1 < 1 % byly mezi
léčebnými rameny obecně vyvážené.

Při primární analýze ITT populace s mediánem sledování 13,21 měsíce pozorováno statisticky významné zlepšení PFS s mediánem PFS 10,12 měsíce ve skupině
s nivolumabem v kombinaci s relatlimabem v porovnání se 4,63 měsíce ve skupině s nivolumabem
u ITT populace s mediánem následného sledování 19,3 měsíce nebylo OS statisticky významné

Předem specifikovaná analýza podskupin na základě exprese PD-L1 < 1 %
Klíčové výsledky účinnosti pro podskupinu pacientů s expresí nádorové PD-L1 < 1 % z průzkumné
analýzy s mediánem sledování 17,78 měsíce
Tabulka 3: Výsledky účinnosti u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách < 1 %
nivolumab + relatlimab 
nivolumab 
Přežití bez progrese Poměr rizik Medián v měsících
6,3, Výskyt 26,Celkové přežitíb Poměr rizik Medián v měsících
NR
27, Výskyt 67,4
Výskyt 53,Celková míra odpovědi Výskyt kompletní odpovědi Výskyt částečné odpovědi Výskyt stabilního onemocnění a Poměr rizik založený na nestratifikovaném Coxově modelu proporčních rizik.
b Výsledky OS nejsou dosud zralé.
Hodnota mediánu následného sledování: 17,78 měsíce
NR = nedosaženo

Kaplanovy Meierovy křivky pro PFS a OS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách < 1 %
jsou znázorněny na obrázcích 1 a 2.

Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových
buňkách < 1 %


Přežití bez progrese podle BICR
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab/relatlimab 
Nivolumab 
 

Pravděpodobnost přežití bez
progrese podle BICR
 
 
Obrázek 2: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových
buňkách < 1 %

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab/relatlimabNivolumab 
 Nivolumab/relatlimab - - -- - - Nivolumab
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika u pacientů s různými nádorovými onemocněními, kteří dostávali relatlimab v dávkách od
20 do 800 mg jednou za 2 týdny a od 160 do 1440 mg jednou za 4 týdny buď v monoterapii, nebo
v kombinaci s nivolumabem v dávkách 80 nebo 240 mg jednou za 2 týdny, nebo 480 mg jednou za
týdny.

Koncentrace relatlimabu v ustáleném stavu bylo v režimu dávkování jednou za 4 týdny dosaženo do
16 týdnů a systémová akumulace byla 1,9násobná. Průměrná koncentrace dávce se zvyšovala úměrně dávce při dávkách ≥ 160 mg jednou za 4 týdny.

Tabulka 4: Geometrický průměr stavu po dávce s fixní kombinací 480 mg nivolumabu a 160 mg relatlimabu
jednou za 4 týdny
CmaxRelatlimab 62,2 Nivolumab 187
Na základě populační FK analýzy se předpokládalo, že po infuzi FDC nivolumabu a relatlimabu
v délce 30 min a 60 min dojde k podobné
Ve studii CA224047 byl geometrický průměr Cmin nivolumabu v ustáleném stavu v rameni
s nivolumabem v kombinaci s relatlimabem podobný jako v rameni s nivolumabem, při poměru
geometrických průměrů 0,931 Pravděpodobnost celkového přežití
 

Distribuce
Hodnota geometrického průměru 6,65 l
Biotransformace
Nivolumab a relatlimab jsou terapeutické mAb IgG4, u kterých se očekává, že budou lysozomy nebo
endocytózou zprostředkovanou receptory katabolizovány na malé peptidy, aminokyseliny
a jednoduché sacharidy.

Eliminace
Clearance nivolumabu je o 21,1 % nižší stavu než po první dávce
Clearance relatlimabu je o 9,7 % nižší stavu než po první dávce podávaných jednou za 4 týdny je geometrický průměr 26,2 dne
Zvláštní populace
Populační FK analýza ukázala, že následující faktory neměly žádný klinicky významný vliv na
clearance nivolumabu a relatlimabu: věk rasa byla významnou kovariátou u FK nivolumabu a relatlimabu, avšak na základě analýzy odpovědi na
expozici zde není žádný klinicky relevantní vliv.

Pediatrická populace
Omezené údaje naznačují, že clearance a distribuční objem nivolumabu byly u dospívajících subjektů
se solidními nádory o 36 %, resp. o 16 % nižší než u referenčních dospělých pacientů. Není známo,
zda totéž platí pro pacienty s melanomem a zda clearance a distribuční objem relatlimabu jsou také
nižší u dospívajících než u dospělých. Na základě populačních FK simulací se však očekává, že
expozice nivolumabu a relatlimabu u dospívajících s tělesnou hmotností alespoň 30 kg povede při
stejné doporučené dávce k podobné bezpečnosti a účinnosti jako u dospělých se stejnou tělesnou
hmotností.

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na clearance nivolumabu a relatlimabu byl hodnocen v populační FK
analýze u pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty
s normálními funkcemi ledvin. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v clearance
nivolumabu ani relatlimabu mezi pacienty s poruchou funkce ledvin a pacienty s normální funkcí
ledvin.

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na clearance nivolumabu a relatlimabu byl hodnocen v populační FK
analýze u pacientů s lehkou poruchou funkce jater normální hodnoty [ULN] a AST vyšší než ULN, nebo celkový bilirubin vyšší než 1 až 1,5násobek
ULN a jakákoli hodnota ASTnež 1,5 až 3násobek ULN a jakákoli hodnota ASTNebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v clearance nivolumabu ani relatlimabu mezi
pacienty s poruchou funkce jater a pacienty s normální funkcí jater.

Imunogenita
Zjištěná nízká incidence protilátek proti nivolumabu vzniklých při léčbě a protilátek proti relatlimabu
vzniklých při léčbě neměla žádný vliv na FK nivolumabu a relatlimabu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nivolumab v kombinaci s relatlimabem
Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s nivolumabem v kombinaci s relatlimabem k hodnocení
kancerogenního potenciálu, genotoxicity či reprodukční a vývojové toxicity.

V 1 měsíc trvající studii s opicemi, kterým byl podáván nivolumab a relatlimab, byl pozorován zánět
v centrálním nervovém systému bezpečnostní hranice, vyskytly se při dávkách, které předpokládají hladiny expozice významně vyšší

Relatlimab
Nejsou dostupné žádné údaje u zvířat o vlivu relatlimabu na březost a na reprodukci. Ve
studii embryofetální toxicity u myší s použitím myších protilátek proti LAG-3 nebyly pozorovány
žádné účinky na matku či na vývoj plodu. Účinky relatlimabu na prenatální a postnatální vývoj nebyly
hodnoceny; na základě mechanismu účinku však může mít blokáda LAG-3 relatlimabem podobný
negativní účinek na těhotenství jako nivolumab. S relatlimabem nebyly provedeny žádné studie
fertility.

Nivolumab
Bylo prokázáno, že blokáda dráhy PD-1/PD-L1 na myších modelech březosti narušuje toleranci
k plodu a zvyšuje počet potratů. Účinky nivolumabu na prenatální a postnatální vývoj byly hodnoceny
u opic, které dostávaly nivolumab dvakrát týdně od počátku organogeneze v prvním trimestru až do
porodu, při expozici osmkrát nebo 35krát vyšší, než jaká je pozorována při klinické dávce 3 mg/kg
nivolumabu dávce a zvýšená novorozenecká úmrtnost.

Zbývající potomstvo nivolumabem léčených samic přežilo do plánovaného ukončení studie bez
klinických příznaků spojených s léčbou, beze změn v normálním vývoji, vlivu na hmotnost orgánů,
nebo makro- a mikroskopických patologických změn. Výsledky indexů růstu, stejně jako
teratogenních, neurobehaviorálních, imunologických a klinických patologických parametrů během
6měsíčního postnatálního období byly srovnatelné s výsledky kontrolní skupiny. Nicméně vzhledem
k jejich mechanismu účinku může fetální expozice nivolumabu a podobně i relatlimabu zvýšit riziko
rozvoje imunitně podmíněných poruch nebo změnit normální imunitní odpověď; u myší
s odstraněným genem pro receptor PD-1 a PD-1/LAG-3 byly hlášeny imunitně podmíněné poruchy.
Studie fertility nebyly s nivolumabem provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Sacharóza
Kyselina pentetová Polysorbát 80 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky. Přípravek Opdualag se nesmí podávat v infuzi současně s jinými léčivými
přípravky stejnou intravenózní linkou.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

roky

Po přípravě infuze

Byla prokázána následující chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím dobu podávání přípravku
Příprava infuze
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím 
Uchovávání při teplotě
před světlem
8FKRYiYiQt” 25 °CInjekční roztok neředěný nebo
naředěný roztokem chloridu sodného
o NRQFHQWUDFL30 dnů 24 hodin Injekční roztok naředěný roztokem
glukózy o koncentraci 50 mg/ml
Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok, bez ohledu na ředicí roztok, použit
okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím
jsou odpovědností uživatele a tato doba nemá být běžně delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C,
pokud příprava neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Neotevřené injekční lahvičky lze uchovávat při kontrolované pokojové teplotě 72 hodin.
Podmínky uchovávání po přípravě infuze viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Balení s jednou 25ml injekční lahvičkou a žlutým hliníkovým odtrhovacím víčkem. Injekční lahvička obsahuje 21,3 ml roztoku včetně
přeplnění o 1,3 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Opdualag se dodává jako jednodávková injekční lahvička a neobsahuje žádné konzervační
látky. Přípravu musí provádět školený personál v souladu s pravidly správné praxe, zejména s ohledem
na aseptickou manipulaci.

Přípravek Opdualag lze použít k intravenóznímu podání buď:
 neředěný po přenosu do infuzní nádoby pomocí vhodné sterilní injekční stříkačky; nebo
 po naředění podle následujících pokynů:
 Konečná koncentrace infuzního roztoku má být v rozmezí od 3 mg/ml nivolumabu
a 1 mg/ml relatlimabu do 12 mg/ml nivolumabu a 4 mg/ml relatlimabu
 celkový objem infuze nesmí přesáhnout 160 ml. U pacientů s tělesnou hmotností nižší
než 40 kg nemá celkový objem infuze přesáhnout 4 ml na kilogram tělesné hmotnosti
pacienta.

Koncentrát přípravku Opdualag se může ředit buď:
 injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml  injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml
Příprava infuze
 Prohlédněte koncentrát přípravku Opdualag, zda neobsahuje částice nebo se nezměnila jeho
barva. Injekční lahvičku neprotřepávejte. Přípravek Opdualag je čirý až opalescentní, bezbarvý
až slabě žlutý roztok. Pokud je roztok zakalený, má změněnou barvu nebo obsahuje cizí částice,
injekční lahvičku zlikvidujte.
 Natáhněte potřebný objem koncentrátu přípravku Opdualag do vhodné sterilní injekční
stříkačky a koncentrát přeneste do sterilního infuzního obalu polyvinylchlorid [PVC] nebo polyolefin Podle potřeby nařeďte roztok přípravku Opdualag potřebným objemem injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml 50 mg/ml infuzního vaku obsahujícího odpovídající množství roztoku chloridu sodného 9 mg/ml nebo roztoku glukózy 50 mg/ml  Jemně promíchejte infuzi otáčením v ruce. Neprotřepávejte.

Podávání
Infuze přípravku Opdualag se nesmí podávat jako intravenózní injekce technikou „push“ ani jako
bolusová injekce.

Infuzi přípravku Opdualag podávejte intravenózně po dobu 30 minut.
Doporučuje se použití infuzního setu a in-line filtru nebo přídatného sterilního nepyrogenního filtru
s nízkou schopností vázat proteiny
Infuze přípravku Opdualag je kompatibilní s EVA, PVC a polyolefinovými obaly, infuzními sety
z PVC a s in-line filtry s membránami z polyethersulfonu Nepodávejte společně s jinými léčivými přípravky stejnou infuzní linkou.
Po podání dávky přípravku Opdualag vypláchněte linku injekčním roztokem chloridu sodného
mg/ml
Likvidace
Neuchovávejte nepoužitou část infuzního roztoku pro další použití. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologických léčivých látek

Bristol-Myers Squibb Co.
38 Jackson Road
Devens, MA USA

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, v němž je přípravek Opdualag na
trhu, měli zdravotničtí pracovníci a pacienti/pečovatelé, u kterých se předpokládá, že budou
předepisovat nebo používat přípravek Opdualag, přístup ke kartě pacienta, nebo jim bude karta
pacienta poskytnuta.

Karta pacienta má obsahovat následující klíčová sdělení:
• Léčba přípravkem Opdualag může zvýšit riziko:
o imunitně podmíněné pneumonitidy,
o imunitně podmíněné kolitidy,
o imunitně podmíněné hepatitidy,
o imunitně podmíněných endokrinopatií,
o imunitně podmíněné nefritidy a poruchy funkce ledvin,
o imunitně podmíněných kožních nežádoucích účinků,
o imunitně podmíněné myokarditidy,
o ostatních imunitně podmíněných nežádoucích účinků.
• Známky a příznaky jednotlivých onemocnění a kdy se poradit se zdravotnickým pracovníkem
• Kontaktní údaje lékaře, který přípravek Opdualag předepsal

Před uvedením přípravku Opdualag na trh v každém členském státě se držitel rozhodnutí o registraci
musí dohodnout na formátu a obsahu výše uvedeného edukačního materiálu s příslušnou národní
lékovou agenturou.























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Opdualag 240 mg/80 mg koncentrát pro infuzní roztok
nivolumab/relatlimab


2. OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu obsahuje 12 mg nivolumabu a 4 mg relatlimabu.
Jedna 20ml lahvička obsahuje 240 mg nivolumabu a 80 mg relatlimabu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, sacharóza, kyselina pentetová,
polysorbát 80, voda pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/22/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Opdualag 240 mg/80 mg sterilní koncentrát
nivolumab/relatlimab


2. OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu obsahuje 12 mg nivolumabu a 4 mg relatlimabu.
Jedna 20ml lahvička obsahuje 240 mg nivolumabu a 80 mg relatlimabu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, sacharóza, kyselina pentetová,
polysorbát 80, voda pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Sterilní koncentrát
20 ml


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
i.v. podání.
Pouze pro jednorázové použití.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/22/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Opdualag 240 mg/80 mg koncentrát pro infuzní roztok
nivolumab/relatlimab

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Je důležité, abyste neustále nosil- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Opdualag a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Opdualag používat
3. Jak se přípravek Opdualag používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Opdualag uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Opdualag a k čemu se používá

Přípravek Opdualag je protinádorový léčivý přípravek používaný k léčbě pokročilého melanomu rakoviny kůže, který se může rozšířit kamkoliv v těleod 12 let.

Přípravek Opdualag obsahuje dvě léčivé látky: nivolumab a relatlimab. Obě léčivé látky jsou
monoklonální protilátky, bílkoviny navržené tak, aby rozpoznaly specifickou cílovou látku v těle
a navázaly se na ni. Nivolumab se váže na cílovou bílkovinu zvanou PD-
1. Relatlimab se váže na

cílovou bílkovinu zvanou LAG-3.

PD-1 a LAG-3 mohou zablokovat aktivitu T-buněk imunitního systému, přirozené obrany tělaa relatlimab jejich činnost a brání jim tak v blokádě T-buněk. To přispívá ke zvýšení aktivity T-buněk
proti nádorovým buňkám melanomu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Opdualag používat

Nepoužívejte přípravek Opdualag
 jestliže jste alergickýpřípravku
Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Opdualag se poraďte se svým lékařem. Přípravek Opdualag může způsobit:
 plicní potíže, jako je obtížné dýchání nebo kašel. Tyto potíže mohou znamenat zánět plic
 průjem bolest břicha a hlen nebo krev ve stolici.
 zánět jater jaterní testy, žloutnutí očí nebo kůže  zánět ledvin nebo ledvinové potíže. Známky a příznaky mohou zahrnovat abnormální funkční
testy ledvin nebo snížení množství moči.
 problémy se žlázami produkujícími hormony a nadledvintyto žlázy nefungují řádně, mohou zahrnovat vyčerpanost hmotnosti nebo bolest hlavy a poruchy zraku.
 diabetes mellitus způsobeného kyselinou v krvi vznikající při onemocnění diabetes mellitus ketoacidózapotřebu močení, snížení tělesné hmotnosti, pocit únavy nebo potíže jasně myslet, nasládlý nebo
ovocný zápach dechu, sladkou nebo kovovou chuť v ústech nebo odlišný zápach moči nebo
potu, nevolnost nebo zvracení, bolest břicha a hluboké nebo zrychlené dýchání.
 zánět kůže, který může vést k závažným kožním reakcím nekrolýza a Stevensův-Johnsonův syndrommohou zahrnovat vyrážku, svědění a odlupování kůže  zánět srdečního svalu nepravidelnou a/nebo rychlou srdeční činnost, únavu, otok okolo kotníků nebo dušnost.
 hemofagocytující lymfohistiocytóza. Vzácné onemocnění, při němž imunitní systém vytváří
příliš mnoho jinak normálních buněk bojujících s infekcí, které se nazývají histiocyty a
lymfocyty. Příznaky mohou zahrnovat zvětšená játra a/nebo zvětšenou slezinu, kožní vyrážku,
zduřené mízní uzliny, problémy s dýcháním, snadnou tvorbu modřin, ledvinové abnormality a
srdeční problémy.
 odmítnutí transplantovaného pevného orgánu.
 reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kmenových buněk dárce napadají Vaše vlastní buňkyVáš lékař zvažovat, zda máte být léčenmůže být závažná a může vést k úmrtí.
 reakce na infuzi, které mohou způsobit dušnost, svědění nebo vyrážku, závratě nebo horečku.

Informujte okamžitě svého lékaře, jestliže máte kterékoli z těchto známek nebo příznaků nebo jestliže
se zhoršují. Nepokoušejte se sám  podat jiné léky, aby zabránil komplikacím a omezil příznaky,
 vynechat příští dávku přípravku Opdualag,
 nebo léčbu přípravkem Opdualag zcela ukončit.
Uvědomte si prosím, že tyto známky a příznaky se mohou někdy objevit se zpožděním, a mohou se
rozvinout týdny nebo měsíce po poslední dávce. Před léčbou lékař zkontroluje Váš celkový zdravotní
stav. Během léčby budou také prováděny krevní testy.

Než Vám bude podán přípravek Opdualag, poraďte se s lékařem nebo zdravotní sestrou, jestliže:
 máte autoimunitní onemocnění  máte oční melanom;
 jste byl Vám byly podávány léky k potlačení imunitního systému.

Děti a dospívající
Přípravek Opdualag se nemá používat u dětí mladších než 12 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Opdualag
Než Vám bude podán přípravek Opdualag, informujte svého lékaře, pokud užíváte některé léky, které
potlačují funkci imunitního systému, jako jsou kortikosteroidy, protože tyto léky mohou ovlivňovat
účinek přípravku Opdualag. Pokud jste však léčenpředepsat kortikosteroidy, aby se zmírnily možné nežádoucí účinky, které se mohou objevit během
léčby.
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalplánujete užívat. Neužívejte během své léčby žádné jiné léky, aniž byste se nejdříve poradils lékařem.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Nepoužívejte přípravek Opdualag, jste-li těhotná, pokud Vám to lékař výslovně neřekne. Účinky
přípravku Opdualag u těhotných žen nejsou známy, ale je možné, že by léčivé látky nivolumab
a relatlimab mohly poškodit nenarozené dítě.
 Jste-li žena, která by mohla otěhotnět, musíte po dobu léčby přípravkem Opdualag a ještě
alespoň 5 měsíců po podání poslední dávky přípravku Opdualag používat účinnou antikoncepci.
 Jestliže otěhotníte během používání přípravku Opdualag, informujte svého lékaře.

Není známo, zda se přípravek Opdualag může vylučovat do lidského mateřského mléka a ovlivnit
kojené dítě. Než začnete kojit během léčby nebo po léčbě přípravkem Opdualag, promluvte si se svým
lékařem o přínosech a rizicích.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Opdualag má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje; provádějte však tyto
činnosti s opatrností, dokud si nebudete jistý
Karta pacienta
Klíčové informace z této příbalové informace naleznete rovněž v kartě pacienta, kterou jste dostalod svého lékaře. Je důležité, abyste nosilpartnerovi nebo pečovatelům.


3. Jak se přípravek Opdualag používá

Jaké množství přípravku Opdualag se podává
Doporučená dávka přípravku podávaného infuzí u dospělých a dospívajících od 12 let je 480 mg
nivolumabu a 160 mg relatlimabu jednou za 4 týdny. Tato dávka je stanovena pro dospívající pacienty
s tělesnou hmotností alespoň 30 kg.

V závislosti na Vaší dávce může být patřičné množství přípravku Opdualag před použitím naředěno
injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml glukózy o koncentraci 50 mg/ml
Jak se přípravek Opdualag podává
Přípravek Opdualag Vám bude podáván v nemocnici nebo ve zdravotnickém zařízení pod dohledem
zkušeného lékaře.

Přípravek Opdualag Vám bude podáván jako infuze trvá přibližně 30 minut.

Lékař Vás bude léčit přípravkem Opdualag tak dlouho, dokud to bude prospěšné nebo dokud
nežádoucí účinky nebudou příliš závažné.

Jestliže vynecháte dávku přípravku Opdualag
Je velmi důležité, abyste dodržovalněkterý termín nestihnete, zeptejte se svého lékaře, na kdy se má naplánovat další dávka.

Jestliže jste přestalUkončení léčby může zastavit účinek léku. Nepřerušujte léčbu přípravkem Opdualag, dokud se
neporadíte se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Lékař s Vámi tyto nežádoucí účinky prodiskutuje a vysvětlí Vám rizika a
přínosy léčby.

Buďte si vědomPřípravek Opdualag působí na Váš imunitní systém a může způsobit zánět v určitých částech těla.
Zánět může způsobit závažné poškození Vašeho těla; některé zánětlivé stavy mohou být život
ohrožující a mohou vyžadovat léčbu nebo vysazení přípravku Opdualag.

U přípravku Opdualag byly hlášeny tyto nežádoucí účinky:

Velmi časté  infekce močových cest  snížený počet červených krvinek neutrofilů, leukocytů, které jsou důležité pro boj s infekcí snížená činnost štítné žlázy  snížená chuť k jídlu;
 bolest hlavy;
 obtížné dýchání, kašel;
 průjem  kožní vyrážka  bolest svalů, kostí a kloubů;
 pocit únavy nebo slabosti, horečka.
Změny výsledků testů prováděných lékařem mohou ukázat:
 abnormální funkci jater aspartátaminotransferázy, alaninaminotransferázy v krvi abnormální funkci ledvin  snížení sodíku a hořčíku a snížení nebo zvýšení vápníku a draslíku.

Časté  infekce horních cest dýchacích  snížený počet krevních destiček některých bílých krvinek;
 snížené vylučování hormonů produkovaných nadledvinami podvěsku mozkového, žlázy uložené na spodině mozkové, zvýšená činnost štítné žlázy, zánět
štítné žlázy;
 diabetes mellitus hladiny odpadního produktu kyseliny močové v krvi, snížené hladiny bílkoviny albuminu
v krvi, dehydratace;
 stav zmatenosti;
 zánět nervů vnímání chuti;
 zánět oka zraku, suché oči, nadměrné slzení;
 zánět srdečního svalu;
 zánět žíly, který může způsobit zarudnutí, citlivost a otok;
 zánět plic  zánět střev a opary v ústech, sucho v ústech;
 zánět jater  neobvyklé padání vlasů nebo řídnutí vlasů červená a svědivá  bolestivé klouby  selhání ledvin k jídlu edémy  reakce související s podáním léčivého přípravku.
Změny výsledků testů prováděných lékařem mohou ukázat:
 abnormální funkce jater enzymu gamaglutamyltransferázy v krvi zvýšený sodík a hořčík;
 zvýšenou hladinu troponinu  zvýšenou hladinu enzymu, který rozkládá glukózu rozkládá tuky
Méně časté  zánět a infekce vlasových folikulů;
 poruchy, při kterých jsou červené krvinky odbourávány rychleji, než se mohou tvořit
 snížená činnost podvěsku mozkového uloženého na spodině mozku, snížená činnost žláz
vytvářejících pohlavní hormony;
 zánět mozku, který se může projevit zmateností, horečkou, poruchou paměti nebo epileptickými
záchvaty končetin částečnou ztrátu zraku;
 zánětlivá porucha postihující oči, kůži a ušní membrány, mozek a míchu
 tekutina okolo srdce;
 astma;
 zánět jícnu  zánět žlučovodu;
 vyrážky a puchýře na kůži dolních a horních končetin a břicha se ztluštělými červenými oblastmi kůže, často se stříbřitými šupinami  zánět svalů způsobující slabost, otok a bolest, onemocnění, při kterém imunitní systém napadá
žlázy produkující tělní tekutiny, jako jsou slzy a sliny způsobující bolest nebo ztuhlost, zánět kloubů kterém imunitní systém napadá své vlastní tkáně a způsobuje rozsáhlý zánět a poškození
postižených orgánů, jako jsou klouby, kůže, mozek, plíce, ledviny a krevní cévy lupus erythematodes zánět ledvin;
 chybění spermií ve spermatu.
Změny výsledků testů prováděných lékařem mohou ukázat:
 zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu;
 zrychlenou sedimentaci červených krvinek.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto
přípravku.


5. Jak přípravek Opdualag uchovávat

Přípravek Opdualag Vám bude podáván v nemocnici nebo na klinice a za jeho uchovávání budou
zodpovědní zdravotničtí pracovníci.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku injekční
lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Neotevřenou injekční lahvičku lze uchovávat při kontrolované pokojové teplotě 72 hodin.

Neuchovávejte žádnou nespotřebovanou část infuzního roztoku pro další použití. Veškerý nepoužitý
léčivý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Opdualag obsahuje
 Léčivými látkami jsou nivolumab a relatlimab.
Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 12 mg nivolumabu a 4 mg relatlimabu.
Jedna 20ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje 240 mg nivolumabu a 80 mg relatlimabu.

 Dalšími složkami jsou histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, sacharóza, kyselina
pentetová, polysorbát 80
Jak přípravek Opdualag vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Opdualag koncentrát pro infuzní roztok až slabě žlutá tekutina, která v podstatě neobsahuje žádné částice.
Přípravek je dodáván v krabičkách obsahujících jednu skleněnou injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko

Výrobce
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Přípravek Opdualag se dodává jako jednodávková injekční lahvička a neobsahuje žádné konzervační
látky. Přípravu musí provádět školený personál v souladu s pravidly správné praxe, zejména s ohledem
na aseptickou manipulaci.

Přípravek Opdualag lze použít k intravenóznímu podání buď:
 neředěný po přenosu do infuzní nádoby pomocí vhodné sterilní injekční stříkačky; nebo
 po naředění podle následujících pokynů:
 konečná koncentrace infuzního roztoku má být v rozmezí od 3 mg/ml nivolumabu
a 1 mg/ml relatlimabu do 12 mg/ml nivolumabu a 4 mg/ml relatlimabu.
 celkový objem infuze nesmí přesáhnout 160 ml. U pacientů s tělesnou hmotností nižší
než 40 kg nemá celkový objem infuze přesáhnout 4 ml na kilogram tělesné hmotnosti
pacienta.

Koncentrát přípravku Opdualag se může ředit buď:
 injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml  injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml
Příprava infuze
 Prohlédněte koncentrát přípravku Opdualag, zda neobsahuje částice nebo se nezměnila jeho
barva. Injekční lahvičku neprotřepávejte. Přípravek Opdualag je čirý až opalescentní, bezbarvý
až slabě žlutý roztok. Pokud je roztok zakalený, má změněnou barvu nebo obsahuje cizí částice,
injekční lahvičku zlikvidujte.
 Natáhněte potřebný objem koncentrátu přípravku Opdualag do vhodné sterilní injekční
stříkačky a koncentrát přeneste do sterilního infuzního obalu polyvinylchlorid [PVC] nebo polyolefinvčetně přeplnění o 1,3 ml.
 Podle potřeby přípravek Opdualag nařeďte injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci
mg/ml zjednodušení přípravy lze koncentrát přenést přímo do předplněného infuzního vaku
obsahujícího odpovídající množství roztoku chloridu sodného 9 mg/ml glukózy 50 mg/ml  Jemně promíchejte infuzi otáčením v ruce. Neprotřepávejte.

Podávání
Infuze přípravku Opdualag se nesmí podávat jako intravenózní injekce technikou „push“ ani jako
bolusová injekce.

Infuzi přípravku Opdualag podávejte intravenózně po dobu 30 minut.
Používejte infuzní set a in-line nebo přídatný filtr; doporučuje se sterilní nepyrogenní filtr s nízkou
schopností vázat proteiny
Infuze přípravku Opdualag je kompatibilní s EVA, PVC a polyolefinovými obaly, infuzními sety
z PVC a in-line filtry s polyétersulfonovou membránou s velikostí pórů 0,2 μm až 1,2 μm.

Nepodávejte společně s jinými léčivými přípravky jednou infuzní linkou.
Po podání dávky přípravku Opdualag vypláchněte linku injekčním roztokem chloridu sodného
mg/ml
Podmínky uchovávání a doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
Přípravek Opdualag musí být uchováván v chladničce uchovávány v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek Opdualag musí být
chráněn před mrazem.
Neotevřenou injekční lahvičku lze uchovávat při kontrolované pokojové teplotě 72 hodin.

Nepoužívejte přípravek Opdualag po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku injekční
lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Po přípravě infuze
Byla prokázána následující chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím dobu podávání přípravku
Příprava infuze
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím 
Uchovávání při teplotě
před světlem
8FKRYiYiQt” 25 °CInjekční roztok neředěný nebo
naředěný roztokem chloridu sodného
o NRQFHQWUDFL30 dnů 24 hodin Injekční roztok naředěný roztokem
glukózy o koncentraci 50 mg/ml
 dnů 24 hodin
Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok, bez ohledu na ředicí roztok, použit
okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím
jsou odpovědností uživatele a tato doba nemá být normálně delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud
příprava neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Likvidace
Neuchovávejte žádnou nepoužitou část infuzního roztoku pro další použití. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.