Ontruzant

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC
kód: L01FD
Přípravek Ontruzant je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantní humanizova ná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro
lidský epidermální růstový faktor exprese hodnotící četnost pozitivity HER2 u karcinomu žaludku za použití imunohistochemie a fluorescenční hybridizace in situ širokou variabilitu pozitivity HER2 s rozmezím 6,8 % až 34,0 % pro IHC a 7,1 % až 42,6 % pro
FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu
přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají zvýšenou expresi
HER2. Extracelulární doména receptoru a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku

Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová
oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibic i signalizace
HER2 nezávislé na ligandu a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je
aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve
studiích na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve
zvýšené míře exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor buňkami zprostředkované
cytotoxicity závislé na protilátce byla ADCC zprostředkovaná trastuzumabem pozorována především na nádorových buňkách se
zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER
Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u k arcinomu prsu

Trastuzumab má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi
HER2 nebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a validovanou metodou.
Zvýšená exprese HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením nádorových bloků fluorescenční hybridizace in situ fixovaných bločků nádorové tkáně. Léčba je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená
exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod
FISH nebo CISH.

Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve
specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistoche mické charakteristiky barvení je
uveden v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického barvení u karcinomu prsu
Skóre Charakte ristika barve ní Posouzení zvýšené e xpre se HER0 Žádné barvㄫ 
Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení unádorových buněk. Buňky jsou obarvené jen na části
一Skóre Charakte ristika barve ní Posouzení zvýšené e xpre se HER3+ Silné barvení na celé membráně u >10 % nádorových buněk. Pozitivní

Stanovení metodou FISH je obecně považováno za pozitivní, pokud poměr počtu kopií genu HERv jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou
nalezeny více než 4 kopie genu HER2 v jedné transformované buňce v případě, že chromozom není použit jako kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je obecně považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií
genu HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení pozitivity HER2 a interpretaci jejich výsledků
najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž
oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je
třeba, aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality
vyšetření validovanými metodami. Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro
samotné stanovení zvýšené exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení středně
Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifik ace genu HER2 u karcinomu žaludku

K detekci zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 má být použita pouze přesná
a validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován
rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu hybridizace in situ s impregnací
stříbrem doporučena metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných
a reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má
vyškolený personál. Pro provádění testu a interpretaci výsledků mají být použity úplné instrukce
poskytované s použitým testem HER2.

Ve studii ToGA pozitivitou nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byl přínos léčby
většinou omezen na pacienty s nejvyšší úrovní zvýšené exprese proteinu HER2, která je
definována jako skóre 3+ při vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou
IHC při pozitivním výsledku FISH vyšetření.

Ve srovnávací studii amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, vysoký stupeň shody
Zvýšená exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného vzorku nádorové tkáně metodou na
bázi imunohistoche mie SISH nebo FISH ve fixovaných vzorcích nádorové tkáně.

Systém skórování doporučený pro hodnocení výsledků IHC barvení je uveden v tabulce 3.

Tabulka 3: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického u karcinomu žaludku
Skóre Chirurgický vzore k – vzor barve ní Bioptický vzore k – vzor barve ní Posouze ní zvýšené e xpre se HERŽádná reakce nebo reakce na 
membráně unádorových buněk 
Žádná reakce nebo reakce na
membráně ubuňky 
一ㄫ 
湡nádorových buněk; buňky
reagují jen na části své
buněčné membrány 
Shluk nádorových buněk se
membráně bez ohledu na
procento nádorových buněk,
一Slabá až středně výrazná
切瀀laterální reakce na membráně
Shluk nádorových buněk se
slabou až středně výraznou
切瀀laterální reakcí na membráně
zbarvených buněk 
Nejednoznačný
membráně nádorových buněk 
Shluk nádorových buněk se
membráně bez ohledu na
procento zbarvených buněk 
 
SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na
nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující k arcinom prsu

V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientů s MBC, kteří měli nádor se
zvýšenou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů chemoterapie při léčbě
metastazujícího onemocnění
Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxele m nebo docetaxelem k léčbě pacientů,
kterým dosud nebyla podávána chemoterapie k léčbě metastazujícího onemocnění. Pacienti, kteří
byli dříve léčeni režimem chemoterapie s obsahem antracyklinu v adjuvantním podání, byli léčeni
paklitaxele m studii s docetaxelem pacientů dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracykline m. Pacienti byli léčeni
trastuzumabem do progrese onemocnění.

Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxele m u pacientů kteří dříve nepodstoupili adjuvantní
léčbu s obsahem antracyklinu, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla
účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.

Kritériem pro zařazení pacientů do pivotních studií s trastuzumabem v monoterapii nebo
s trastuzumabem a paklitaxelem byla zvýšená exprese HER2, která byla zjištěna pomocí
imunohistoche mického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu
za použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo
Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich
hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacienti s barvením klasifikova ným jako 2+ nebo 3+ byli
zařazeni do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeni. Více než 70 % zařazených pacientů
vykazovalo zvýšenou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientů s vyšší
úrovní zvýšené exprese HER2
Hlavní metodou stanovení pozitivity HER2 v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo
bez trastuzumabu byla imunohistoche mie. U menšiny pacientů byl proveden test za použití
fluorescenční hybridizace in situ IHC3+ a 95 % pacientů zařazených do studie mělo onemocnění odpovída jíc í pozitivitě IHC3+
a/nebo FISH.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou
Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba
Trastuzumab1 n=Trastuzumab
a paklitaxeln=Paklitaxeln=Trastuzumab
a docetaxeln=Docetaxeln=Četnost odpovědi
spolehlivosti18 %
49 %
17 %
61 %
34 %
Medián doby
trvání odpověd
spolehlivosti9,8,4,11,5,Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,3,11,6,Medián přežití
spolehlivosti16,24,17,31,22,"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+
2. Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+
3. Studie M77001: Celková analýza 24 měsících

Léčba kombinací trastuzumabu a anastrozolu
Trastuzumab v kombinac i s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby
postmenopauzálníc h pacientek s MBC prsu se zvýšenou expresí HER2 a pozitivitou hormonálníc h
receptorů bez progrese byla ve skupině s trastuzumabem a anastrozolem zdvojnásobena ve srovnání
s anastrozolem kombinované léčby dosaženo u četnosti odpovědí prospěšnosti zaznamenán rozdíl mezi oběma skupinami pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Medián celkového přežití byl u pacientek ve skupině kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento
rozdíl nebyl statisticky významný, ve skupině se samotným anastrozolem však více než polovina
pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
V tabulce 5 jsou shrnuty výsledky účinnosti získané z nesrovnávacích studií s monoterapií
a kombinovanou léčbou.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou
Parametr Monote rapie Kombinovaná léčba 
a paklitaxe ln=Trastuzumab
a doce taxe ln=Četnost odpovědí
spole hlivost24 % Me dián doby trvání
odpovědi 10,1 Me dián doby do
progrese spole hlivost3,4 Medián přežití
spole hlivostine ne ne 47,3 "ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie WO16229: úvodní dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné
hmotnosti v třítýdenních intervalech
2. Studie MO16982: úvodní dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně × 3, následovaná dávkou 6 mg/kg
tělesné hmotnosti v třítýdenních intervalech
3. Studie BO4. Studie MO
Místa progrese onemocnění
U pacientů léčených kombinací trastuzumabu a paklitaxelu byla významně snížena frekvence progresí
v játrech ve srovnání se samotným paklitaxe lem léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než při léčbě
samotným paklitaxe lem
Časný karcinom prsu
Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu.
Adjuvantní léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných
klinických studiích.

- Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu
v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2-pozitivním EBC po
chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby trastuzumabem a dvouleté léčby
trastuzumabem. Pacienti zařazení do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní
nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho
roku nebo dvou let.
- Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné
analýze, bylo zhodnocení klinic kého významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po
AC chemoterapii následně paklitaxel chirurgickém zákroku.
- Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinac i
s docetaxelem po předchozí AC chemoterapii nebo v kombinac i s docetaxelem
a karboplatinou u pacientů s HER2-pozitivním EBC po chirurgickém zákroku.

Studie HERA adenokarcinom prsu s pozitivními nebo negativními axilárními uzlinami při velikosti nádoru
nejméně 1 cm v průměru.

Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byly zařazeny pacientky s EBC
definovaným jako operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2-pozitivní
s pozitivními axilárními uzlinami nebo HER2-pozitivní s negativními axilárními uzlinami
a známkami vysokého rizika při jakémkoli stavu hormonálních receptorů
Ve studii BCIRG 006 byl HER2-pozitivní EBC definován buď pozitivitou uzlin, nebo negativitou
uzlin, s vysokým rizikem u pacientek bez postižení uzlin faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický
a/nebo jaderný stupeň 2–3 nebo věk < 35 let.

Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při mediánu sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou
uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO Me dián sle dování 12 měsíců* Me dián sle dování 8 le t*
Parametr Sle dování n=1 Trastuzumab
rok
n=1 Sle dování
n=1 697***
Trastuzumab
rok
n=1 702***
Přežití bez nemoci瀀Poměr rizik versus sledováníPřežití bez rekurence瀀Poměr rizik versus sledováníPřežití bez瀀Poměr rizik versus sledování䌀elkové přežití 瀀Poměr rizik versus sl*Společný primární cílový parametr přežití bez nemoci při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem
specifikované hranice statistické významnosti
**Konečná analýza ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až
po uzávěrce údajů do analýzy při mediánu sledování 12 měsíců

Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily
výsledky účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po mediánu sledování
12 měsíců byl poměr rizik DFSsmyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž zjištěný rozdíl 7,6 procentuálních
bodů
Konečná analýza byla provedena při mediánu sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby
trastuzumabem vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním 95% interval spolehlivosti 0,67–0,86přežití bez nemoci, přičemž rozdíl 6,4 procentních bodů svědčí ve prospěch roční léčby
trastuzumabem.

Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo
výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech
zařazených pacientů p-hodnota = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky skupině s roční léčboualespoň jeden nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4
Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci
s paklitaxelem následně po chemoterapii v režimu AC.

Doxorubic in a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

- doxorubic in 60 mg/m2 intravenózní injekcí podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

- cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve
cyklech.

Paklitaxel v kombinac i s trastuzumabem byl podáván následovně:

- intravenózní paklitaxel – 80 mg/m2 v intravenózní kontinuální infuzi podávaný každý týden
po 12 týdnů.
nebo
- intravenózní paclitaxel – 175 mg/m2 v intravenózní kontinuální infuzi podávaný každé
týdny ve 4 cyklech
Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné
analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Medián sledování byl 1,8 roku u pacientů ve skupině
AC→P a 2,0 roky u pacientů ve skupině AC→PH.

Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG v době konečné analýzy přežití bez nemoci*
Parametr AC→P Poměr rizik vs.
skupina AC→P
spole hlivostip-hodnota
Přežití bez nemoci 
Počet pacientů s 
 
㄀ 
　Ⰰ㐀瀀Počet pacientů s 
㄀ 
㤶 
　Ⰰ㐀瀀Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s 
 
㘲 
　Ⰰ㘀瀀䄺⨠䴀AC→PH
** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání
AC→PH versus AC→P

Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu
k paklitaxe lu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního
benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu skupiny AC→PH
Analýza DFS provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při mediánu sledování 3,3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez nemoci. Navzdory
tomu, že v kontrolní skupině došlo k přechodu na trastuzumab, vedlo přidání trastuzumabu
k paklitaxe lu k 52% snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu k paklitaxe lu vedlo
rovněž k 37% snížení rizika úmrtí.

Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-a NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí AC→PHv porovnání s AC→P logrank p-hodnoty < 0,0001AC→PH a 79,4 % ve skupině AC→P, celková prospěšnost 7,4 % 10,0 %Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG
N9831 jsou shrnuty níže v tabulce 8.

Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG
NParametr AC→P Poměr rizik
versus
AC→P
spole hlivostiÚmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s 
㐀㄀ 
 
 
　Ⰰ㘴⠰Ⰰ㔵㬀A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG Nbyla provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez
nemoci podobný benefit přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože
24,8 % pacientů ve skupině AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8 letech byla
četnost přežití bez nemoci stanovena na 77,2 % skupině AC→PH, celková prospěšnost 11,8 % v porovnání se skupiniu AC→P.

Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinac i s docetaxelem následně po
chemoterapii režimu AC
Docetaxel byl podáván následovně:
- intravenózní docetaxel – 100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny ve 4 cyklech nebo
- intravenózní docetaxel – 75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny v 6 cyklech po kterém následovala:
- karboplatina AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi trvající 30–60 minut,
opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech

Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem
52 týdnů.

Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Medián sledování byl 2,9 roku ve
skupině AC→D a 3,0 roky v každém ze skupin AC→DH a DCarbH.

Tabulka 9: Přehled analýz účinnosti ve studii BCIRG 006, skupina AC→D versus AC→DH
Parametr AC→D Poměr rizik vs.
skupina AC→D
spole hlivostip-hodnota
Přežití bez nemoci 
Počet pacientů spříhodou 
 
 
ᆪ㐀 
 
　Ⰰ㘀㄀瀀Počet pacientů s 
ᄂ㐀 
 
 
　Ⰰ㔀瀀Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s 
㠰 
 
㐹 
 
　Ⰰ㔀瀀AC→D = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin a cyklofosfamid, následně
docetaxel a trastuzumab

Tabulka 10: Přehled analýz účinnosti ve studii BCIRG 006, skupina AC→D versus DCarbH
Parametr AC→D Poměr rizik vs.
skupina AC→D
spole hlivostip-hodnota
Přežití bez nemoci 
Počet pacientů s 
 
ᄂ㔀 
 
　Ⰰ㘀瀀Počet pacientů spříhodou 
 
ᄂ㐀 
 
㄰ 
　Ⰰ㘀㔀瀀Úmrtí 栀Počet pacientů s 
 
㠰 
 
 
㔶 
 
　Ⰰ㘀㘀瀀AC→D = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatina, trastuzumab

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – poměr
rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu versus 80,9 %80,9 %
Ve studii BCIRG 006 mělo 213 z 1 075 pacientů ve supině DCarbH skupině ACDH výkonnosti dle Karnofského ≤ 90 benefit přežití bez nemoci ACDH Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby
přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody, a tato data jsou shrnuta v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení
doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody
AC→PH
AC→DH
DCarbH
Primární analýza účinnostiPoměry rizik pro přežití bez 
一　Ⰰ㐸⠹㔀─瀀Analýza účinnosti po 
搀Poměry rizik pro přežití bez 
一　Ⰰ㘱⠹㔀─瀀Post-hoc explorativní analýza
s dobou přežití bez nemoci
Poměry rizik  
⠹㔀─　Ⰰ㘷 
⠰Ⰰ　Ⰰ㜷 
⠰Ⰰ㘶㬀　Ⰰ㜷 
⠰Ⰰ㘶㬀A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab
* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Medián doby sledování byl 1,8 roku u pacientů ve skupině
AC→P a 2,0 roky u pacientů ve skupině AC→PH
** Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak ve skupině AC→D DCarbH
Časný karcinom prsu
Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného
s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

Cílem multicentric ké randomizova né studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo
zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie
zahrnujíc í jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání trastuzumabu až do celkové
doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým
neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním podáním trastuzumabu, nebo
k neoadjuvantní chemoterapii samotné.
Ve studii MO16432 byl trastuzumab dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny
následovně:
• Doxorubic in 60 mg/m2 a paklita xe l 150 mg/m2, každé 3 týdny, 3 cykly,
následně
• Paklitaxe l 175 mg/m2 každé 3 týdny, 4 cykly,

následně
• CMF v den 1 a 8, každé 4 týdny, 3 cykly

a po operaci následovaly
• další cykly trastuzumabu v adjuvanci
Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Medián sledování ve skupině
s trastuzumabem byl 3,8 roku.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MOParametr
Chemote rapie +
trastuzumab
Chemote rapie
samotná

Přežití bez příhody⠹㔀─Počet pacientů s瀀䍥odpověď* 㐰─ 
⠳㄀Ⰰ　㬀⠱Celkové přežití 
Poměr rizik 
⠹㔀─Počet pacientů s瀀* definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního karcinomu jak v prsu, tak v axilárních uzlinách

Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěšnost 13 procentních
bodů ve prospěch skupiny s trastuzumabem
Metastazující karcinom žaludku

Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA v kombinac i s chemoterapií oproti chemoterapii samotné.

Chemoterapie byla podávána následovně:

- kapecitabin – 1 000 mg/m2 perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, 6 cyklů
nebo
- nitrožilně fluoruracil – 800 mg/m2/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dní
podaná každé 3 týdny, 6 cyklů
Každý z nich byl podáván společně s:

- cisplatinou – 80 mg/m2 každé 3 týdny, 6 cyklů, v den 1 každého cyklu.

Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BOParametr FP n=290 FP +H n=Poměr rizik
spole hlivostip-hodnota
Celkové přežití, medián měsícůPřežití bez progrese, 
median měsícůmedián měsícůCelková četnost odpovědí, %Trvání odpovědi, medián měsícůFP + H: fluoropyrimidin/cisplatina + trastuzumab
FP: fluoropyrimidin/cisplatina
a poměr šancí

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni kvůli HER2-pozitivnímu inoperabilnímu
lokálně pokročilému nebo rekurentnímu a/nebo metastazujíc ímu adenokarcinomu žaludku nebo
gastroesofageálního spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílem bylo
stanovení doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí
z jakékoli příčiny. V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 pacientů v kontrolní skupině a 167 důsledkem příhody souvisejíc í se základním nádorovým onemocněním.

Post-hoc analýzy podskupin ukazují, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na cílené
nádory s vyššími hladinami proteinu HER2 skupině s vysokou expresí HER2 byl 11,8 měsíců versus 16 měsíců, poměr rizik interval spolehlivosti 0,51–0,83pro celkové přežití byl ve skupině s IHC2+/FISH+ 0,75 skupině s IHC3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58
V explorativní analýze podskupin provedené ve studii TOGA trastuzumabu žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav
tělesné výkonnosti do studie byl hodnocen stupněm 2 [poměr rizik 0,96 měli neměřitelné [HR 1,78 [poměr rizik 1,20
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s trastuzumabem u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o zhoubná nádorová onemocnění
prsu a žaludku