Onivyde

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory topoizomerázy I
Mechanismus účinku

Léčivou látkou přípravku ONIVYDE pegylated liposomal je irinotekan zapouzdřený v lipidové dvouvrstvé vezikule nebo lipozomu.

Irinotekan je derivátem kamptothecinu. Kamptotheciny působí jako specifické inhibitory enzymu
DNA topoizomerázy I. Irinotekan a jeho aktivní metabolit SN-38 vytvářejí reverzibilní vazbu
s komplexem topoizomeráza I-DNA a indukují jednořetězcové léze DNA, které blokují replikační
vidlici DNA a odpovídají za cytotoxicitu. Irinotekan se metabolizuje prostřednictvím karboxylesterázy
na SN-38. SN-38 je z hlediska inhibice topoizomerázy I purifikované z nádorových buněčných linií
člověka a hlodavců přibližně 1000krát silnější než irinotekan.

Farmakodynamické účinky

Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že přípravek ONIVYDE pegylated liposomal zvyšuje
plazmatické hladiny irinotekanu a prodlužuje expozici aktivnímu metabolitu SN-38 v místě tumoru.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost přípravku ONIVYDE pegylated liposomal byla hodnocena v multinárodní,
randomizované, otevřené, kontrolované klinické studii režimy u pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu a zdokumentovanou progresí
onemocnění po léčbě gemcitabinem nebo po terapii obsahující gemcitabin. Tato studie byla navržena
za účelem vyhodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti monoterapie přípravkem ONIVYDE
pegylated liposomal nebo kombinace přípravku ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV
v porovnání s aktivní kontrolou v ramenu 5-FU/LV.

Pacienti randomizovaní k léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV dostávali
přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v dávce 70 mg/m2 formou intravenózní infuze po
dobu 90 minut, následně LV 400 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut
a poté 5-FU 2400 mg/m2 intravenózně po dobu 46 hodin, s podáváním každé 2 týdny. Pacientům, kteří
jsou homozygoty alely UGT1A1*28 byla podána nižší úvodní dávka přípravku ONIVYDE pegylated
liposomal leukovorin 200 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut a poté 5-FU 2000 mg/m2 intravenózně po
dobu 24 hodin, s podáváním 1., 8., 15. a 22. den 6týdenního cyklu. Pacienti randomizovaní
k monoterapii přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal dostávali 100 mg/m2 formou intravenózní
infuze po dobu 90 minut každé 3 týdny.

Hlavními vstupními kritérii pro zařazení pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu
do klinické studie NAPOLI-1 byly výkonnostní stav podle Karnofského Performance Statusnebo≤ 5násobek ULN u pacientů s jaterními metastázami a albumin ≥ 3,0 g/dl.

Celkem 417 pacientů bylo randomizováno do ramena s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal
+ 5-FU/LV a do ramena s 5-FU/LV parametrů a vstupních charakteristik onemocnění v rovnováze.

V populaci se záměrem léčby albuminu byla 3,6 g/dl a počáteční KPS byl 90–100 u 55 % pacientů. Charakteristiky onemocnění
zahrnovaly 68 % pacientů s jaterními metastázami a 31 % s plicními metastázami; 12 % pacientů bylo
bez jakékoli přechozí linie léčby metastáz, 56 % pacientů absolvovalo 1 předchozí linii léčby
metastáz, 32 % pacientů absolvovalo 2 nebo více předchozích linií léčby metastáz.

Pacienti dostávali léčbu až do výskytu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
měřeným výsledným parametrem bylo celkové přežití parametry zahrnovaly přežití bez progrese odpovědi na obrázku 1.

Tabulka 4: Výsledky hodnotící účinnost v klinické studii NAPOLI-

ONIVYDEliposomal + 5-FU/LV
5-FU/LV
Celkové přežitíPočet případů úmrtí, n Medián OS Poměr rizik p-hodnota4 0,Přežití bez progrese1,Úmrtí nebo progrese, n Medián PFS Poměr rizik p-hodnota4 0,
ONIVYDEliposomal + 5-FU/LV
㔭FU/LV
Míra objektivní odpovědin 19 ORR p-hodnota6 < 0,
Medián je Kaplan-Meierův odhad mediánu doby přežití.
Dle doporučení RECIST, v. 1.1.
Analýza podle Coxova modelu
Nestratifikovaný log-rank test
Na základě normální aproximace
Fisherův exaktní test

Zkratky: 5-FU/LV = fluoruracil/leukovorin; CI = interval spolehlivosti.

Obrázek 1: Celkové přežití



U omezeného počtu pacientů, kteří byli dříve vystaveni nelipozomálnímu irinotekanu, nebyl prokázán
žádný přínos přípravku ONIVYDE pegylated liposomal.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal u všech podskupin pediatrické populace při léčbě
adenokarcinomu pankreatu