Onbevzi

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální
protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01F G
Přípravek Onbevzi je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku
Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-vede k regresi vaskularizace tumorů, normalizaci přetrvávající nádorové vaskulatury a inhibici tvorby
nové nádorové vaskulatury, a tím inhibici růstu nádoru.

Farmakodynamické účinky
Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů
u bezsrstých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám,
včetně kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, pankreatu a prostaty. Byla inhibována progrese
metastazujícího onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující kolorektální karcinom

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky metastazujícího kolorektálního karcinomu se hodnotily ve třech randomizovaných aktivně
kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání
fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:

• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová dobu 4 týdnů během každého 6týdenního cyklu • AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu • AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8týdenního cyklu první linie irinotekanem.

Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první linii
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-4 fluorpyrimidin/oxaliplatina:

• NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s perorálním
kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a
následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou
• E3200: Bevacizumab 10 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem
plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní
oxaliplatinou
• ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo bevacizumab
7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první
linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití
oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.

AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako
kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího
kolorektálního karcinomu.
Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin: kombinace IFL + placebo nebo kombinace IFL + bevacizumab začátku, do skupiny 3 se již nezařazovali noví pacienti, jakmile byla stanovena bezpečnost léčby
bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až
do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav
pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota
2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 % podstoupilo chemoterapii.

Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo OS. Přidání bevacizumabu k IFL způsobilo statisticky
významné prodloužení OS, PFS a celkové četnosti odpovědí OS, byl zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku,
pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního
nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.

Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny
v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g
AVF2107g
Skupina IFL + placebo
Skupina IFL + bevacizumaba
Počet pacientů 411 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Celková četnost odpovědí
Výskyt a 5 mg/kg každé 2 týdny
b Vztažený ke kontrolní skupině

U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 před ukončením tohoto ramene medián OS 18,3 měsíce a medián PFS 8,8 měsíců.

AVF2192g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, aktivní látkou kontrolovanou, klinickou studii fáze
II hodnotící účinnost a bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první
linie metastazujícího kolorektálního karcinomu u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k léčbě
první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny užívající kombinaci FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině užívali kombinaci 5-FU/FA + bevacizumab jednou za 2 týdnyjednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší výskyt objektivní odpovědi na léčbu,
významně delší období PFS a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií
5-FU/FA.

AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou, aktivní látkou kontrolovanou, otevřenou klinickou studii fáze II
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího
kolorektálního karcinomu. Medián věku pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí
chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii.
Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu
nebo 5-FU/FA + bevacizumab 5-FU/FA ve formě bolusu + bevacizumab progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly výskyt objektivní odpovědi na léčbu
a doba PFS. Přidání 5 mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší
výskyt objektivní odpovědi na léčbu, delší doba PFS a trend k prodloužení období přežití v porovnání
se samotnou chemoterapií 5-FU/FA odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.

Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g
a AVF2192g
AVF0780g AVF2192g
5-FU/FA 5-FU/FA + bevacizumab a
5-FU/FA +
bevacizum
ab b
5-FU/FA +
placebo
5-FU/FA +
bevacizuma
b
Počet pacientů 36 35 33 105 Celkové přežití
Medián Medián Výskyt Medián b 10 mg/kg jednou za 2 týdny
c Vztahující se ke kontrolní skupině
NR = nebylo dosaženo

NO16966
Dvojitě zaslepená 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou
nezaslepenou část se dvěma rameny léčebných skupin v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumabtýkající se bevacizumabu dvojitě zaslepená.

V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 karcinom Léčba Ú vodní dávka Režim
FOLFOX-4
nebo
FOLFOX-4 +
bevacuzimab
Oxaliplatina 85 mg/m2 intravenózně 2 h Oxaliplatina den Leukovorin den 1 a fluoruracil i.v. bolus/infuze, obojí
den 1 a 2
Leukovorin 200 mg/m2 intravenózně 2 h
Fluoruracil 400 mg/m2 intravenózní bolus,
600 mg/m2 intravenózně 22 h

Placebo nebo
bevacuzimab
mg/kg intravenózně 90 min
Den 1, před FOLFOX-4, každé týdny
XELOX
nebo
XELOX+
bevacuzimab
Oxaliplatina 130 mg/m2 intravenózně 2 h Oxaliplatina den Kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně dvakrát
denně
Kapecitabin perorálně dvakrát
denně po dobu dvou týdnů
Placebo nebo
bevacuzimab
7,5 mg/kg intravenózně
30-90 min
Den 1, před XELOX, každé týdny
Fluoruracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba PFS. Toto klinické hodnocení mělo dva
primární cíle: prokázat, že režim XELOX není non-inferiornívůči FOLFOX-4, a prokázat, že
bevacizumab v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je superiorní vůči chemoterapii
samotné. Oba tyto koprimární cíle byly splněny:

• Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání doby PFS a OS u hodnotitelné populace, která dokončila
studii podle protokolu.

• Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení doby PFS u ITT
Sekundární analýzy doby PFS založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily významně vyšší
klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem souladu se statisticky významným prospěchem pozorovaným při souhrnné analýze.

Tabulka 7: Klíčové výsledky pro průkaz superiority NO16966Cílový parametr nebo XELOX
+ placebo
FOLFOX-4
nebo XELOX
+ bevacizumab
Hodnota p
Primární cílový parametr
Medián PFS** 8,0 9,4 0,Poměr rizik spolehlivosti0,83 Sekundární cílový parametr
Medián PFS nebo XELOX
+ placebo
FOLFOX-4
nebo XELOX
+ bevacizumab
Hodnota p
Poměr rizik spolehlivosti0,63 Celkový výskyt odpovědi
49,2 % 46,5 %
Medián celkového přežití* 19,9 21,2 0,Poměr rizik spolehlivosti0,89 * Analýza OS dle klinických dat ke dni 31. ledna ** Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna a ve vztahu ke kontrolnímu rameni

V podskupině léčené režimem FOLFOX činil medián PFS 8,6 měsíce při podávání placeba a 9,měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem XELOX byly
7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77, 97,5% interval spolehlivosti 0,63, 0,94, p-hodnota=0,0026.

Medián OS činil 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem
v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94, 97,5% interval spolehlivosti 0,75, 1,16, p =
0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,4 měsíce, poměr
rizik 0,84, 97,5% interval spolehlivosti 0,68, 1,04, p = 0,0698.

ECOG EToto otevřené randomizované klinické hodnocení fáze III s aktivní kontrolou hodnotilo bevacizumab
v dávce 10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou
infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou léčených pacientů byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v tabulce 6 pro
klinické hodnocení NO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla OS definovaná jako doba od randomizace
do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů FOLFOX-4 a 244 bevacizumab monoterapiestatisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné
prodloužení PFS a zvýšení četnosti objektivních odpovědí
Tabulka 8: Výsledy účinnosti v klinickém hodnocení E E FOLFOX-4B
FOLFOX-
+ bevacizumaba
Počet pacientů 292 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián FOLFOX-
+ bevacizumaba
Poměr rizikb 0,Výskyt objektivní odpovědi
Výskyt 8,6 % 22,2 %
a 10 mg/kg každé 2 týdny
b Ve vztahu ke kontrolnímu rameni

Nebyl nalezen významný rozdíl doby OS u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii ve
srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba PFS a četnost objektivních odpovědí byly v
rameni s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4.

MLToto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab
v dávce 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie
s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.

Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první liniibez bevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo OS, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli
příčin.

Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie
s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab
Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147 ML
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou

režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou
+ bevacizumabema
Počet pacientů 410 Celkové přežití
Medián interval spolehlivosti0,81 Doba přežití bez progrese
Medián interval spolehlivosti0,68 ML
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou

režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou
+ bevacizumabema
Výskyt objektivní
odpovědi
Pacienti zahrnutí
do analýzy
406 Výskyt 3,9 % 5,4 %
a 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny

Byla zaznamenána rovněž statisticky významná zlepšení PFS. Výskyt objektivní odpovědi byl v obou
léčebných ramenech nízký a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo
ke statisticky významnému přínosu v celkovém přežití rizik 0,81 ve studii ML181470,68 ve studii ML18147
Metastazující karcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu
v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a
statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.

Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá
v indikaci:
• Studie E2100 • Prodloužení mediánu PFS o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 spolehlivosti 0,343; 0,516• Studie AVF3694g • Prodloužení mediánu PFS o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 spolehlivosti 0,56; 0,84
Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG EOtevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní
skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek
s lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií
pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny
léčené pouze paklitaxelem týdny po sobě s přestávkou 4. týdens bevacizumabem metastazujícího onemocnění byla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla
dokončena alespoň 12 měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu
722 pacientek, které se účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu
trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek HER-2 negativní onemocnění, u menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa nebyla potvrzena chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou
antracykliny. Pacientky s metastázami do centrálního nervového systému včetně pacientek s již
léčenými lézemi mozku nebo pacientky po resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění.
Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem
tohoto klinického hodnocení byla doba PFS, definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění
řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru.
Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E2100:
Doba přežití bez progrese

Hodnocení řešitelem* Hodnocení nezávislým
hodnotitelem
Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizumab
Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizuma
b
Medián doba přežití bez
progrese 5,8 11,4 5,8 11,Poměr rizik
spolehlivosti0,421
0,483
Hodnota p < 0,0001 < 0,Výskyt odpovědi Hodnocení řešiteli* Hodnocení nezávislým orgánem
Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizumab
Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizuma
b
% pacientů s objektivní
odpovědí
23,4 48,0 22,2 49,Hodnota p < 0,0001 < 0,* primární analýza

Celkové přežití
Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizumab
Medián doby celkového
přežití 24,8 26,Poměr rizik
spolehlivosti0,869
Hodnota p 0,
Klinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem
specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen

AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo
lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan
epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid,
fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
následného sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek
Po zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze
studie, být léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1s bevacizumabem nebo placebem; 2antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Navíc byl
primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu PFS a četnosti odpovědí pro
kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny v
tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení OS po dalších 7 měsících
sledování pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin + bevacizumab.

Tabulka 11: Data o účinnosti ve studii AVF3694g: – Kapecitabina a bevacizumab/Placebo
Doba přežití bez progreseb
Hodnocení řešitelem Hodnocení nezávislým hodnotitelem
Kapecitabin
+ Placebo
Kapecitabin +
bevacizumab
Kapecitabin
+ Placebo
Kapecitabin +
bevacizumab
Medián doby
přežití bez
progrese
5,7 8,6 6,2 9,Poměr rizik proti
rameni s
placebem interval
spolehlivosti
0,69 Hodnota p 0,0002 0,Výskyt odpovědi Kapecitabin + Placebo
Kapecitabin + bevacizumab
% pacientů s
objektivní
odpovědí
23,6 35,Hodnota p 0,Celkové přežitíb
Poměr rizik
spolehlivosti0,88 Hodnota p
bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem
nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzorována k datu
posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese cenzorována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz
byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný karcinom plic

První linie léčby nedlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem s platinou

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v
první linii léčby pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic jiného typu než z dlaždicových buněk,
byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599, kdy byl
podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší OS. Klinické hodnocení
BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg podávaná
každé tři týdny, prodlužují dobu PFS a zvyšují četnost odpovědí.

EE4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící
bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkemhistologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou a karboplatinou AUC = 6, oba léky v intravenózní infuzi třítýdenního cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg
v intravenózní infuzi podané vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů
chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie
pokračovali pacienti v rameni bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v
monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem
878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7 – 12 dávek bevacizumabu a 21,1 % bevacizumabu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E
Rameno
Karboplatina/
Paklitaxel


Rameno
Karboplatina/ Paklitaxel +
bevacizumab
15 mg/kg každé 3 týdny
Počet pacientů 444 Celkové přežití
Medián
0,80 95 % interval spolehlivosti Doba přežití bez progrese
Medián
0,65 95 % interval spolehlivosti Celková četnost odpovědí
Výskyt
12,9 29,0
V exploratorní analýze byl vliv bevacizumabu na délku OS méně vyjádřen ve skupině pacientů, kteří
neměli histologii adenokarcinomu.

BOBO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným
k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně
pokročilým perikardiálním výpotkemjiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním
cílovým parametrem bylo stanovení doby PFS, sekundární cílový parametr klinického hodnocení
zahrnoval délku OS.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina v dávce
80 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin v dávce 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8.
den každého třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů s bevacizumabem v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v intravenózní infuzi vždy 1.den každého třítýdenního
cyklu. Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za
týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 %
pacientů což mohlo ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO
Cisplatina/
Gemcitabin/
placebo
Cisplatina/
Gemcitabin/bevacizumab
7,5 mg/kg každé 3 týdny
Cisplatina/
Gemcitabin/bevacizumab
15 mg/kg každé 3 týdny
Počet pacientů 347 345 Doba přežití bez progrese
Medián Poměr rizik 0,[0,62;0,91]
0,[0,68;0,98]
Výskyt nejlepší celkové
odpovědía
20,1 % 34,1 %
30,4 %

a pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

Celkové přežití
Medián 13,1 13,13,Poměr rizik 0,[0,78; 1,11]
1,[0,86, 1,23]

První linie léčby nedlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic s aktivující mutací EGFR
v kombinaci s erlotinibem

JOStudie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku
k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů
s nedlaždicobuněčným nemalobuněčným karcinomem plic s aktivující mutací EGFR IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry
zahrnovaly OS, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.

Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před screeningem pacientů a pacientů bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab perorálně + bevacizumab [15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny]denně perorálněk progresi, nevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby
k ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14 Výsledky účinnosti studie JO erlotinib
n = 77#
erlotinib +
bevacizumab
n = 75#
Doba přežití bez progrese^ Medián

9,
16,Poměr rizik p-hodnota
0,54 0,Celková četnost odpovědí
Výskyt p-hodnota

63,6 %
69,3 % 0,Celkové přežití* Medián

47,
47,Poměr rizik p-hodnota
0,81 0,# Celkem bylo randomizováno 154 pacientů ze studie před podáním jakékoli léčby
^ Zaslepené nezávislé hodnocení * Exploratorní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s s ukončení sběru údajů ke dni 31. října 2017, kdy
zemřelo přibližně 59 % pacientů.
Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
metastazujícím karcinomem ledviny
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti
a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů.
U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce
10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo
do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát
týdne ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla
s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílovým parametrem klinického hodnocení bylo OS, sekundární cílové parametry
zahrnovaly PFS. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost
objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním.
Zlepšení primárního cíle OS o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně cytostatik, což mohlo
ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO BO Placebo+ IFNa Bvb + IFNa
Počet pacientů 322 Doba přežití bez progrese
Medián 95% interval spolehlivosti
0,0,52; 0,Výskyt objektivní odpovědi s měřitelným onemocněním
N




Výskyt odpovědi 12,8 % 31,4 %
a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně
b Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny
Celkové přežití
Medián 95% interval spolehlivosti
0,0,76, 1,
Exploratorní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě
byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede
k léčebnému poměru rizik 0,78 na 22% redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání
s ramenem s IFN-alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFN-alfa-
2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem.
Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu s IFN-alfa-2a hodnocené
dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza
podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a
redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez
příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání
s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a.

AVFRandomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab v dávce
10 mg/kg každé 2 týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu
v dávce 150 mg u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto
klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg
každé 2 týdny plus placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem
150 mg denně. Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem
bevacizumab + placebo a ramenem bevacizumab + erlotinib Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k
bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití objektivní odpovědi p=0,5076
AVFToto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny
významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem
onemocnění s hraniční významností pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.

Epiteliální karcinom vaječníku, vejcovodu a primární peritoneální kardinom

Primární léčba karcinomu vaječníku

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v úvodní léčbě pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníku,
vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem byly studovány ve dvou studiích fáze III
paklitaxelu ve srovnání se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie
verze z roku 1988karcinomem.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně:

• rameno CPP: Pět cyklů placeba a paklitaxelu 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15+: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny bevacizumabu
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek
mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla
epiteloviální karcinom vaječníku následoval primární peritoneální karcinom karcinom vejcovodu serózního adenokarcinomu pacientek mělo FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 %
stadium III s suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza cenzorování dat při
progresi dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž
nezávislé zhodnocení doby přežití bez progrese.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií a paklitaxel
U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly
v samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii GOG-Doba přežití bez progrese CPP
CPB CPB15+
Medián doby přežití bez progrese
0,0,Hodnota p 3, 4 0,0437 < 0,Výskyt objektivních odpovědí CPP
CPB15
% pacientek s objektivní odpovědí 63,4 66,2 66,Hodnota p 0,2341 0,Celkové přežití CPP
CPBCPB15+
Medián celkového přežití Hodnota p 3 0,2197 0,1 Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresíVe vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.
Jednostranný log-rank test hodnoty p.
Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.
Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Konečná analýza OS provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s ukončením sběru
údajů ke dni 29. září 2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

• Protokolem specifikovaná analýza doby PFS dle hodnocení řešiteli progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzorování při léčbě mimo protokol zahájené před
progresí10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.

• Primární analýza doby PFS dle hodnocení řešiteli léčbě mimo protokol před průkazem progreseinterval spolehlivosti: 0,52-0,75, 1-stranný log-rank test hodnota p < 0,0001ramen CBP 15+ a CPP a medián PFS 12,0 měsíce v rameni CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB
15+.

• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise mimo protokol před průkazem progresespolehlivosti: 0,50-0,77, 1-stranný log-rank test hodnoty p < 0,000115+ a CPP a medián PFS 13,1 měsíce v rameni CPP a 19,1 měsíce v rameni CPB 15+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené
v tabulce 16.

Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí 2, CPP
CPBCPB15+
Medián PFS 0,0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí CPP Medián PFS 0,0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
CPP
CPBCPB15+
Medián PFS 0,90
0,64
Řešiteli provedená protokolem GOG specifikovaná analýza přežití bez progrese dle CA-125 a bez cenzorování při zahájení protokolem nespecifikované léčby před progresí nemociúnoru 2010.
S makroskopickou reziduální nemocí.
3,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

BO17707 BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma
rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek
s epiteliální karcinomem vaječníku, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem stadia I
nebo IIA dle FIGO dle FIGO studii byla použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníku hormonální léčbou
Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

• rameno CP: Karboplatina • rameno CPB 7,5+: Karboplatina bevacizumab léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl bevacizumab podáván od cyklu 1
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky ramenech byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a
přibližně 50 % pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG
PS 2. Většina pacientek měla epiteliální karcinom vaječníku peritoneální karcinom stadium IV pacientek v každém léčebném rameni vaječníků byla v obou ramenech podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního
adenokarcinomu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
řešiteli za použití RECIST.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese
ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii BO17707 Doba přežití bez progrese

CP
CPB7,5+
Medián PFS [95% interval spolehlivosti] 0,86
[0,75; 0,98]
Výskyt objektivní odpovědi CP
CPB7,5+
Výskyt odpovědi 54,9 % 64,7 %
Celkové přežití CP
CPB7,5+
Medián [95% interval spolehlivosti]
0,99 [0,85; 1,15]
Pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, s ukončením sběru údajů ke dni 30. listopadu 2010.
Konečná analýza OS v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, s ukončením sběru údajů ke dni 31. března 2013.

Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli ke dni 28. února 2010 vykazuje
nestratifikovaný poměr rizik 0,79 hodnoty p = 0,0010
Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce 18.

Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707 Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí 2, CP
CPB7,5+
Medián PFS 0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí CP Medián PFS 0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
CP
CPB7,5+
Medián PFS 0,74
Přežití bez progrese hodnocené řešiteli s ukončením sběru údajů ke dni 30. listopadu 2010.
S nebo bez makroskopické reziduální nemoci.
5,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

Rekurentní karcinom vaječníku

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epiteliálního karcinomu vaječníku,
vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu byly studovány ve třech klinických studiích
fáze III chemoterapie.

• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epiteliálního
karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu citlivého k platině.
• Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epiteliálního
karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu citlivého k platině.
• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epiteliálního karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu
rezistentního k platině.

AVF4095g
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurentním epiteliálním
karcinomem vaječníku, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem citlivým k platině,
které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie
porovnávala účinek přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání
bevacizumabu samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.

Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epiteliálním
karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem, pokud došlo
k rekurenci v odstupu > 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly
léčeny chemoterapií pro rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem
růstového faktoru cévního endotelu
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho
z ramen:
• Karboplatina nepřijatelné toxicity
• Karboplatina
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS stanovené řešiteli za použití modifikovaného
RECIST 1.0. Další cílové parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi, OS
a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního cílového parametru.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii AVFDoba přežití bez progrese
Hodnocení řešitelem Hodnocení nezávislým
hodnotitelem
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin
Bez cenzorování při
léčbě mimo protokol
Medián PFS
spolehlivosti0,524 [0,425; 0,645] 0,480 [0,377; 0,613]
Hodnota p <0,0001 <0,S cenzorováním při
léčbě mimo protokol
Medián PFS
spolehlivosti0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580]
Hodnota p < 0,0001 <0,Výskyt objektivní odpovědi
Hodnocení řešitelem Hodnocení nezávislým
hodnotitelem
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin
% pacientek
s objektivní
odpovědí
57,4 % 78,5 % 53,7 % 74,8 %
Hodnota p < 0,0001 < 0,Celkové přežití
Placebo +
karboplatina/gemcitabin
bevacizumab +
karboplatina/gemcitabin
Medián OS spolehlivosti 0, [0,771; 1,176]
Hodnota p 0,
Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce 21.

Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence
Hodnocení řešiteli
Doba od poslední léčby
platinou do rekurence
Placebo +
karboplatina/gemcitabin
bevacizumab +
karboplatina/gemcitabin
- 12 měsíců Medián 8,0 11,Poměr rizik
0,41
> 12 měsíců Medián 9,7 12,Poměr rizik
0,55

GOG-Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost
bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo
primárního peritoneálního karcinomu citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci.
Předchozí anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání
bevacizumabu ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabem do
progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a
paklitaxelu.

Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných
ramen:
• Rameno KP: Karboplatina cyklech.
• Rameno KPB: Karboplatina bevacizumab bevacizumabem
Většina pacientek v ramenu KP 60,0 let v ramenu KP a 59,0 let v ramenu KPB. Většina pacientek do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech u 0,9 % pacientek v ramenu KP a u 1,2 % pacientek v ramenu KPB.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Hlavním sekundárním cílovým parametrem
účinnosti bylo PFS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 22.

Tabulka 22 Výsledné údaje o účinnosti1,2 ze studie GOG-Primární cílový parametr
Celkové přežití KPB
Medián OS Hodnota p 0,Poměr rizik Hodnota p 0,Sekundární cílový parametr
Doba do progrese Medián PFS Hodnota p < 0,1 Konečná analýza
Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST guideline
a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez
platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení chirurgické cytoredukce Ano/Ne cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcízařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci
s chemoterapií do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky
smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací
karboplatiny a paklitaxelu.

MOStudie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií
u pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního
karcinomu rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná,
dvouramenná studie fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii chemoterapii Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin
• CHT rameno • Paklitaxel v dávce 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a
22, každé 4 týdny.
• Topotekan v dávce 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15,
každé 4 týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve dnech
1-5 každé 3 týdny.
• Pegylovaný liposomální doxorubicin v dávce 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuze
mg/min pouze v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivý přípravek podán jako
1hodinová infuze.

• CHT+BV rameno • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně
každé 2 týdny o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny
Vhodné pacientky měly epiteliální karcinom vaječníku, vejcovodu nebo primární peritoneální
karcinom s progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby
platinou. Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast
pánve nebo břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek
v obou ramenech měla stav tělesné výkonnosti versus CHT + BV: 61,2 %≥2 5,0 % versus 9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u
29,3 % pacientek a téměř všechny jsou bělošky. Medián věku pacientek byl 61,0 roku účinku byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV stupně 2-3účinku 8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese HR
Primární cílový parametr účinnosti byla doba PFS se sekundárními cílovými parametry účinnosti
zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a OS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.

Tabulka 23 Výsledky účinnosti ve studii MOPrimární cílový parametr účinnosti
Doba přežití bez progrese*
Chemoterapie Chemoterapie +
bevacizumab
Medián p-hodnota <0,Sekundární cílové parametry účinnosti
Výskyt objektivní odpovědi**
Chemoterapie % pacientek s objektivní odpovědí 18 p-hodnota 0,Celkové přežití Chemoterapie
Chemoterapie +
bevacizumab
Medián celkového přežití p-hodnota 0,Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.
* Primární analýza byla provedena s ukončením sběru údajů ke dni 14. listopadu 2011.
**Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
***Konečná analýza OS byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených pacientek.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami
léčenými chemoterapií samostatně rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny
nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.
Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle
chemoterapie
Tabulka 24: Exploratorní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých
kohortách dle chemoterapie
Chemoterapie

Chemoterapie+
bevacizumab

Paklitaxel n=Medián doby přežití bez
progrese
3,9 9,Poměr rizik spolehlivosti0,47 [0,31; 0,72]
Medián doby celkového
přežití 13,2 22,Poměr rizik spolehlivosti0,64 [0,41; 0,99]
Topotekan n=Medián doby přežití bez
progrese
2,1 6,Poměr rizik spolehlivosti0,28 [0,18; 0,44]
Medián doby celkového
přežití
13,3 13,Poměr rizik spolehlivosti1,07 [0,70; 1,63]
PLD n=Medián doby přežití bez
progrese
3,5 5,Poměr rizik spolehlivosti0,53 [0,36; 0,77]
Medián doby celkového
přežití
14,1 13,Poměr rizik spolehlivosti0,91 [0,61; 1,35]

Karcinom děložního čípku

GOG-Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-0240.

Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

• Paklitaxel v dávce 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo
Paklitaxel v dávce 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 Paklitaxel v dávce 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 1
• Paklitaxel v dávce 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel v dávce 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel v dávce 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1
• Paklitaxel v dávce 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3
• Paklitaxel v dávce 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den
Vhodné pacientky měly perzistentní, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiaoterapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo jinými přípravky cílenými proti receptoru VEGF.

Medián věku byl 46,0 let s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině s chemoterapií +
bevacizumabem bylo ve věku nad 65 let.
Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky ve skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabdlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + bevacizumabchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabve skupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumablymfatických uzlin bevacizumabve skupině chemoterapie + bevacizumab
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Sekundární cílové parametry účinnosti
zahrnovaly PFS a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné analýzy jsou
uvedeny v tabulce 25
Tabulka 25 Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem
Chemoterapie
Chemoterapie +
bevacizumab
Primární cílový parametr účinnosti
Celkové přežití – primární analýzaMedián doby Celkové přežití – následná analýzaMedián doby Sekundární cílové parametry účinnosti
Přežití bez progrese – primární analýzaMedián PFS Nejlepší celková odpověď – primární analýzaPacienti s odpovědí 95% interval spolehlivosti pro četnost
odpovědí3
[27,6 %; 40,4 %] [38,8 %; 52,1 %]
Rozdíl výskytu odpovědi 11,60 %
95% interval spolehlivosti pro rozdíl
výskytu odpovědi[2,4 %; 20,8 %]
p Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo částečnou
odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie
95% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody
Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody
log-rank test Primární analýza provedena ke dni ukončení sběru údajů 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou
analýzu
Následná analýza provedena ke dni ukončení sběru údajů 7. březnu 8 p-hodnota pouze pro popisný účel

Tabulka 26 Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii
Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití – primární
analýzaPoměr rizik spolehlivostiCelkové přežití – následná
analýzaPoměr rizik spolehlivostibevacizumab versus
bez bevacizumabu
Cisplatina + Paklitaxel

Topotekan + Paklitaxel
0,72 p = 0,06090,76 p = 0,10610,75 p = 0,05840,79 p = 0,1342Topotekan + Paklitaxel
versus Cisplatina +
Paklitaxel
bevacizumab 1,15 p = 0,41461,15 p = 0,3769bez bevacizumabu 1,13 p = 0,48251,08 p = 0,6267Primární analýza provedena s ukončením sběru údajů ke dni 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou
analýzu
Následná analýza provedena s ukončením sběru údajů ke dni 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný
účel

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u
všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, kolorektální adenokarcinom
, karcinom plic ledviny a ledvinné pánvičky mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinyvaječníku rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněksarkomů
Gliom vysokého stupně malignity
Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována
protinádorová aktivita diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.

V jednoramenné studii stupně v oblastech mimo pons Varoli astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]bevacizumabem radiologické odpovědi hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním neurologickým deficitem.

V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně léčeno bevacizumabem žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi
V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity týdny intravenózně

Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
radiology review committeesamotným z různých analýz senzitivity a u klinicky relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních
cílových parametrů zkoušejícímrameni v porovnání s ramenem s RT/T samotným.

Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných
dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním
nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity v pediatrické populaci viz bod 4.2
Sarkom měkkých tkání
V randomizované studii fáze II s nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-
rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu po které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidemprimární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik
hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli
potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %Závěrečné analýzy cílového parametru OS neprokázaly v této populaci pacientů žádný klinicky
významný přínos přidání bevacizumabu k chemoterapii.


Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u
71 hodnotitelných dětských pacientů rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání v pediatrické populaci v bodě 4.2
Incidence nežádoucích účinků včetně nežádoucích účinků stupně  3 a závažných nežádoucích účinků
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato
pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.