Nulojix

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil nežádoucích účinků spojený s imunosupresivními léky je často obtížné stanovit v důsledku
základní choroby a souběžného použití více léčivých přípravků.

Ve studiích provedených na podporu použití u pacientů po nové transplantaci byly nejčastějšími
závažnými nežádoucími účinky [MI] a méně intenzivní [LI]hladina kreatininu v krvi, pyelonefritida, průjem, gastroenteritida, dysfunkce štěpu, leukopenie,
pneumonie, bazocelulární karcinom, anemie a dehydratace.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky založenými na belataceptu až do 3. roku byly průjem, anemie, močová infekce, periferní otoky, zácpa,
hypertenze, pyrexie, nauzea, dysfunkce štěpu, kašel, zvracení, leukopenie, hypofosfatémie a bolest
hlavy.

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení nebo ukončení podávání belataceptu u ≥ 1 % pacientů až
do 3. roku zahrnovaly trombózu renální žíly a CMV infekci.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

V tabulce 2 je uveden dle klasifikace orgánových systémů a kategorií četností seznam nežádoucích
účinků s přinejmenším očekávaným kauzálním vztahem, které byly hlášeny u pacientů po nové
transplantaci v klinických studiích souhrnně až do 3. roku a sdruženě pro oba režimy belataceptu a LI
Kategorie četností jsou definovány následovně: velmi časté časté závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky v klinických studiích pacientů po nové transplantaci
Infekce a infestace
Velmi časté Infekce močových cest, infekce horních cest dýchacích, CMV infekce*,
bronchitida
Časté Sepse, pneumonie, chřipka, gastroenteritis, herpes zoster, sinusitida, herpes
simplex, orální kandidóza, pyelonefritida, onychomykóza, BK virová infekce,
respirační infekce, kandidóza, rhinitida, flegmóna, ranná infekce, lokalizovaná
infekce, infekce herpes virem, mykotické infekce, kožní mykotické infekce
Méně časté Progresivní multifokální leukoencefalopatie infekce, CMV kolitida, polyomavirová nefropatie, genitální herpes, stafylokoková
infekce, endokarditida, tuberkulóza*, bronchiektazie, osteomyelitida,
strongyloidóza, blastocystóza, giardiáza, lymfangitida
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Časté Dlaždicobuněčný karcinom kůže, bazocelulární karcinom, kožní papilom
Méně časté Lymfoproliferativní porucha související s EBV**, plicní karcinom, rektální
karcinom, karcinom prsu, sarkom, Kaposiho sarkom, karcinom prostaty,
cervikální karcinom, laryngeální karcinom, lymfom, mnohočetný myelom,
karcinom z přechodných buněk
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Anémie, leukopénie
Časté Trombocytopenie, neutropenie, leukocytóza, polycytemie, lymfopenie
Méně časté Monocytopenie, čistá aplázie červených krvinek, agranulocytóza, hemolýza,
hyperkoagulace
Poruchy imunitního systému
Časté Pokles imunoglobulinu G v krvi, pokles imunoglobulinu M v krvi
Méně časté Hypogamaglobulinemie, sezónní alergie
Endokrinní poruchy
Ćasté Cushingoid
Méně časté Adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Hypofosfatémie, hypokalémie, dyslipidémie, hyperkalémie, hyperglykémie,
hypokalcémie.
Časté Zvýšení tělesné hmotnosti, diabetes mellitus, dehydratace, pokles tělesné
hmotnosti, acidóza, retence tekutin, hyperkalcemie, hypoproteinemie
Méně časté Diabetická ketoacidóza, syndrom diabetické nohy, alkalóza, snížená chuť k jídlu,
nedostatek vitaminu D
Psychiatrické poruchy
Velmi časté Nespavost, úzkost
Časté Deprese
Méně časté Abnormální sny, výkyvy nálady, ADHD zvýšení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Tremor, parestézie, cerebrovaskulární příhoda, závrať, synkopa, letargie, periferní
neuropatie
Méně časté Encefalitida, syndrom Guillain-Barré*, otok mozku, zvýšený intrakraniální tlak,
encefalopatie, konvulze, hemiparéza, demyelinizace, paréza n.facialis, disguezie,
kognitivní porucha, zhoršení paměti, migréna, pocit pálení, diabetická neuropatie,
syndrom neklidných nohou
Poruchy oka
Časté Šedý zákal, překrvení oka, rozmazané vidění
Méně časté Retinitida, konjunktivitida, zánět oka, keratitida, fotofobie, otok očních víček
Poruchy ucha a labyrintu
Časté Vertigo, bolest ucha, tinitus
Méně časté Nedoslýchavost
Srdeční poruchy
Časté Tachykardie, bradykardie, atriální fibrilace, srdeční selhání, angina pectoris,
levostranná ventrikulární hypertrofie
Méně časté Akutní koronární syndrom, atrioventrikulární blok druhého stupně, onemocnění
aortální chlopně, supraventrikulární arytmie
Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze, hypotenze
Časté Šok, infarkt, hematom, lymfokéla, angiopatie, arteriální fibróza
Méně časté Žilní trombóza, arteriální trombóza, tromboflebitida, arteriální stenóza,
intermitentní klaudikace, zčervenání
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Dušnost, kašel
Časté Plicní edém, sípání, hypokapnie, ortopnoe, krvácení z nosu, orofaryngeální bolest
Méně časté Syndrom akutní dechové tísně hemoptýza, bronchopneumopatie, bolestivé dýchání, pleurální výpotek, syndrom
spánkové apnoe, dysfonie, orofaryngeální tvorba puchýřků
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Průjem, zácpa, nauzea, zvracení, bolest břicha
Časté Dyspepsie, aftózní stomatitida, břišní kýla
Méně časté Gastrointestinální poruchy, pankreatitida, vřed na tlustém střevě, melena,
gastroduodenální vřed, krvácení z konečníku, obstrukce tenkého střeva, zánět rtu,
gingivální hyperplazie, bolest slinných žláz, změna barvy stolice
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Cytolytická hepatitida, porucha funkčních jaterních testů
Méně časté Cholelitiáza, jaterní cysta, jaterní steatóza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Akné, pruritus, alopecie, kožní léze, vyrážka, noční pocení, hyperhidróza
Méně časté Psoriáza, abnormální růst vlasů, onycholýza, ulcerace penisu, otok obličeje,
štěpení vlasů
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Artralgie, bolest zad, bolest v končetinách
Časté Myalgie, svalová slabost, bolest kostí, otok kloubů, porucha meziobratlové
ploténky, kloubní zámek, svalové křeče, osteoartritida
Méně časté Porucha metabolismu kostí, zánět kostí, osteolýza, synovitida
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté Proteinurie, zvýšení krevního kreatininu, dysurie, hematurie
Časté Renální tubulární nekróza, trombóza renální žíly*, stenóza renální arterie,
glykosurie, hydronefróza, vezikoureterální reflux, inkontinence moče, močová
retence, nykturie
Méně časté Trombóza renální arterie*, nefritida, nefroskleróza, renální tubulární atrofie,
hemoragická cystitida, fibróza ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté Epididymitida, priapismus, cervikální dysplazie, útvar v prsu, testikulární bolest,
vulvální ulcerace, atrofická vulvovaginitida, infertilita, skrotální edém
Vrozené, familiální a genetické vady
Časté Hydrokéla
Méně časté Hypofosfatázie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Periferní otoky, pyrexie
Časté Bolest na hrudi, únava, malátnost, porucha hojení
Méně časté Reakce související s aplikací infuze*, iritabilita, fibróza, zánět, rekurence
onemocnění, pocit horka, vřed
Vyšetření
Časté Zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu příštítných tělísek v krvi
Méně časté Zvýšená hladina enzymů slinivky břišní, zvýšení troponinu, porucha
elektrolytové rovnováhy, zvýšení specifického prostatického antigenu zvýšení kyseliny močové v krvi, snížení tvorby moči, snížení cukru v krvi,
snížení CD4 lymfocytů
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Velmi časté Dysfunkce štěpu
Časté Chronická nefropatie alograftu Méně časté Selhání transplantovaného orgánu, transfuzní reakce, dehiscence rány, zlomenina,
ruptura šlachy, hypotenze při zákroku, hypertenze při zákroku, hematom po
zákroku, bolest související se zákrokem, bolest hlavy související se zákrokem,
kontuze
* Viz bod "Popis vybraných nežádoucích účinků".
** Zahrnuje všechny události hlášené v mediánu 3,3 let ve studiích fáze 3 u pacientů po nové transplantaci a mediánu asi 7 let ve studii fáze
u pacientů po nové transplantaci.
Dlouhodobé následné sledování ve Studii 1 a Studii Z 1209 randomizovaných a nově transplantovaných pacientů ve dvou studiích fáze 3 761 pokračovalo i po 3. roce v dlouhodobém následném sledování po dobu dalších až 4 let a nadále
dostávalo studijní přípravek podle jejich původního zařazení k léčbě. Ve srovnání s výsledky z prvních
let sledování nebyly v průběhu 4letého otevřeného následného sledování zjištěny žádné nové
nežádoucí účinky či zvýšená incidence nežádoucích účinků sledování
Studie konverze 1 a Celkový bezpečnostní profil belataceptu ve dvou studiích konverze byl u pacientů po nové
transplantaci v souladu se známým bezpečnostním profilem stávající klinické populace uvedeným
v Tabulce 2 výše.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Malignity a potransplantační lymfoproliferativní onemocnění
Pro studie pacientů po nové transplantaci jsou frekvence maligních onemocnění pro 1. a 3. rok
uvedeny v tabulce 3 s výjimkou případů PTLD, které jsou uvedené pro rok 1 a pro > 3 roky počtu dnů následného sledování byl 1199 dnů pro MI režim belataceptu, 1206 dnů pro LI režim
belataceptu a 1139 dnů pro cyklosporinnemelanomových kožních nádorů, byla podobná u skupiny s LI režimem belataceptu a skupiny
s cyklosporinem a vyšší u skupiny s MI režimem belataceptu. PTLD se objevovalo s vyšší frekvencí
u obou léčebných skupin belataceptu ve srovnání s cyklosporinem nádory se objevily méně často u LI režimu belataceptu než u režimu s cyklosporinem nebo MI režimu
belataceptu.

Tabulka 3: Výskyt maligních onemocnění podle léčebné skupiny Do roku 1 Do roku 3*,**
Belatacept
MI
n = Belatacept
LI
n = Cyklosporin
n = Belatacept
MI
n = Belatacept
LI
n = Cyklosporin
n = Jakýkoliv maligní
nádor
3,4 1,9 3,4 8,6 5,7 7,Nemelanomový
kožní nádor
1,0 0,2 1,5 4,2 1,5 3,Maligní nádory
kromě
nemelanomových
kožních nádorů
2,3 1,7 1,9 4,4 4,2 3,PTLD 0,8 0,8 0,2 1,7 1,3 0,Malignity kromě
nemelanomových
kožních nádorů a
PTLD
1,5 0,8 1,7 2,7 3,2 3,*Medián následného sledování kromě PTLD pro sdružené studie je 1092 dnů pro každou léčebnou skupinu.
**Medián následného sledování pro PTLD pro sdružené studie je 1199 dnů pro MI, 1206 dnů pro LI a 1139 dnů pro cyklosporin.
Ve 3 studiích u pacientů po nové transplantaci Studie 2dávkovacím režimu ve skupině s MI belataceptem belataceptem se nacházelo v CNS. Ve sledovaném období bylo 8 ze 14 případů fatálních případů zahrnovalo postižení CNS
EBV séronegativní pacienti dostávající imunosupresiva jsou vystaveni zvlášť vysokému riziku PTLD
belataceptem vystaveni vyššímu riziku PTLD ve srovnání s těmi, kteří byli EBV pozitivní příjemců a objevily se 4 případy PTLD
Během období dlouhodobého následného sledování byly malignity 8,4 % a 14,7 % pacientů ve skupině belataceptu MI, belataceptu LI a cyklosporinu ve Studii 1; a
u 19,2 %, 13,3 % a 16,1 % pacientů ve skupině belataceptu MI, belataceptu LI a cyklosporinu ve
Studii 2. Případy PTLD se lišily dle statusu protilátek. Ve Studii 1 byl zaznamenán jeden nový případ
PTLD u cyklosporinové skupiny, a to u pacienta, který byl EBV séropozitivní v době transplantace.
Ve Studii 2 byl zaznamenán jeden nový případ PTLD u každé ze tří léčebných skupin, a to u pacientů,
kteří byli EBV séropozitivní v době transplantace. U pacientů ze Studie 2, kteří byli EBV
séronegativní v době transplantace tři případy PTLD ve skupině belataceptu LI a žádný případ ve skupině belataceptu MI a cyklosporinu.

Infekce
Pro studie pacientů po nové transplantaci jsou frekvence výskytu infekcí v roce 1 a 3, které se objevují
dle léčebné skupiny, uvedeny v tabulce 4. Celková incidence tuberkulozy a nezávažných herpetických
infekcí byla vyšší u režimů s belataceptem než u režimu s cyklosporinem. Většina případů tuberkulózy
se objevila u pacientů, kteří v současnosti žijí nebo žili v zemích s vysokou prevalencí tuberkulózy
u skupiny s LI režimem belataceptu ve srovnání se skupinami s MI režimem belataceptu a
cyklosporinu.

V rámci klinického programu belataceptu byla u 2 pacientů diagnostikována PML. Jeden fatální
případ PML byl hlášen u příjemce transplantované ledviny léčeného MI režimem belataceptu a
antagonisty receptoru pro IL-2, MMF a kortikosteroidy po dobu 2 let ve studii fáze 3. Druhý případ
PML byl hlášen u příjemce transplantovaných jater ve studii fáze 2, který dostával 6měsíční léčbu
augmentovaným MI režimem belataceptu, MMF ve vyšších dávkách, než je doporučená dávka, a
kortikosteroidy
Infekce postihující CNS byly častější v MI skupině belataceptu popsaných výše, 1,7%případ, 0,2%
Tabulka 4: Výskyt infekcí podle léčebné skupiny ve studiích u pacientů po nové
transplantaci Do roku 1 Do roku 3*
Belatacept
MI
n = Belatacept
LI
n = Cyklosporin
n = Belatacept
MI
n = Belatacept
LI
n = Cyklosporin
n = Infekce a infestace 70,7 71,8 73,7 79,2 82,0 80,Závažné infekce 26,8 23,3 27,3 35,8 33,5 37,Virové infekce 26,4 25,0 27,7 38,8 39,0 36, CMV 11,1 11,9 13,7 13,8 13,8 14, Polyomavirus 4,8 2,3 4,8 6,3 3,8 5, Herpes 8,0 6,6 6,1 15,5 14,2 10,Mykotické infekce 13,8 11,0 15,1 22,9 16,7 20,Tuberkulóza 0,4 0,4 0,2 1,3 1,3 0,*Medián expozice pro sdružené studie je 1092 dnů pro každou léčebnou skupinu.
Během období dlouhodobého následného sledování ve studiích pacientů po nové transplantaci byly
hlášeny závažné infekce u 30,3 % a 23,5 % pacientů ve skupinách belataceptu MI a belataceptu LI, a
u 27,2 % pacientů cyklosporinové skupiny ve Studii 1; ve Studii 2 u 35,6 % a 38,1 % pacientů ve
skupině belataceptu MI a belataceptu LI, a u 37,9 % pacientů cyklosporinové skupiny. Hlášen byl
jeden případ PML ukončení léčby
Trombóza štěpu
Ve studii fáze 3 u příjemců po nové transplantaci dárcovských ledvin s rozšířenými kritérii MI, resp. LIživých dárců a při použití ledvin od zemřelých dárců při standardních kritériích incidence trombózy štěpu 2,3 % a 0,4 % pro režimy MI, resp. LI, versus 1,8 % u cyklosporinu. Ve
studii fáze 2 u pacientů po nové transplantaci byly 2 případy trombózy štěpu, po 1 ve skupině MI a LI
časně a většina z nich vedla ke ztrátě štěpu. V postmarketingovém sledování pacientů s jinými
predispozičními rizikovými faktory trombózy ledvinového štěpu se trombóza ledvinového štěpu
vyskytla, pokud byla počáteční dávka anti-thymocytárního globulinu podána zároveň nebo téměř ve
stejnou dobu jako první dávka belataceptu
Reakce spojené s infuzí
V post-marketingovém sledování byla hlášena anafylaxe
Ve studiích u pacientů po nové transplantaci se akutní infuzní reakce jedné hodiny od infuzepacientů ve skupině LI belataceptu. Nejčastěji hlášené akutní infuzní reakce v kombinovaných
režimech belataceptu byly hypotenze, hypertenze, zrudnutí a bolest hlavy. Většina z nich byla
nezávažná, mírné až střední intenzity a neobjevila se znovu. Pokud byl belatacept srovnáván
s infuzemi placeba, neobjevily se žádné rozdíly v incidenci těchto reakcí podávány v týdnu 6 a 10 u LI režimu belataceptu pro zaslepení režimů MI a LI
Imunogenicita
Protilátky namířené proti molekule belataceptu byly hodnoceny u 796 příjemců transplantované
ledviny nové transplantaci. Dalších 51 pacientů bylo v dlouhodobém rozšíření studie fáze 2 u pacientů po nové
transplantaci léčených v průměru po dobu 7 let. Rozvoj protilátek proti belataceptu nebyl spojený
se změnou clearance belataceptu.

Celkem u 45 z 847 pacientů V jednotlivých studiích se procento pacientů s pozitivními protilátkami pohybovalo od 4,5 % a 5,2 %
ve studiích fáze 3 do 11,8 % v dlouhodobém rozšíření studie fáze 2. Rozsah imunogenicity
normalizovaný po dobu trvání expozice však byl mezi třemi studiemi konzistentní u 2,0 až 2,1 na
100 pacientoroků. U 153 pacientů hodnocených s ohledem na výskyt protilátek minimálně 56 dnů poločasůObecně byly titry protilátek nízké, obvykle nepřetrvávaly a často byly postupně nedetekovatelné při
pokračující léčbě.

Pro hodnocení přítomnosti neutralizačních protilátek byly vzorky od 29 pacientů s potvrzenou
vazebnou aktivitou proti modifikované oblasti cytotoxického T-lymfocytárního antigenu 4 molekuly hodnoceny pomocí in vitro analýzy. U 8 neutralizačních protilátek. Klinický význam takových protilátek není jasný.

Autoimunita
Ve studiích pacientů po nové transplantaci byla incidence autoimunních příhod mezi hlavními
klinickými studiemi vzácná a objevovala se s výskytem 1,7 %, 1,7 %, a 1,9 % do roku 3 pro skupinu
MI, LI, resp. skupinu s cyklosporinem. U jednoho pacienta na MI režimu belataceptu došlo k rozvoji
syndromu Guillian-Barré, který vedl k zastavení léčby a který následně odezněl. Celkově několik
hlášení mezi klinickými studiemi ukázalo, že prodloužená expozice belataceptu nepredisponuje
pacienty ke zvýšenému riziku rozvoje autoimunních příhod.

Během období dlouhodobého následného sledování byly hlášeny závažné infekce u 2,6 % a 3,0 %
pacientů ve skupinách belataceptu MI a belataceptu LI, a u 3,7% pacientů cyklosporinové skupiny ve
Studii 1; ve Studii 2 u 5,8 % a 3,5 % pacientů ve skupině belataceptu MI a belataceptu LI, a u 0 %
pacientů cyklosporinové skupiny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.