Nerlynx

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nerlynx 40 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje neratinibi maleas odpovídající neratinibum 40 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Oválná červená potahovaná tableta s vyraženým označením „W104“ na jedné straně. Tableta má
rozměry 10,5 mm x 4,3 mm a tloušťku 3,1 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Nerlynx je indikován k prodloužené adjuvantní léčbě dospělých pacientů s karcinomem
prsu v časném stadiu pozitivním na hormonální receptory s nadměrnou expresí/amplifikací HER2,
kteří dokončili adjuvantní léčbu založenou na trastuzumabu před méně než jedním rokem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Nerlynx má zahájit a má na ni dohlížet lékař se zkušenostmi s podáváním
protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Nerlynx je 240 mg denně, a to nepřetržitě po dobu jednoho roku. Přípravek Nerlynx se má užívat s jídlem, pokud možno
ráno. Pacienti mají léčbu zahájit během 1 roku od dokončení léčby trastuzumabem.

Úprava dávky v případě nežádoucích účinků
Úprava dávky přípravku Nerlynx se doporučuje na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti.
Léčba některých nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení podávání přípravku a/nebo snížení
dávky, jak je uvedeno v tabulkách 1, 2, 3 a 4.

Podávání přípravku Nerlynx je nutné přerušit:
• u pacientů, kteří se nezotaví na stupeň 0 nebo 1 z toxicity související s léčbou,
• v případě toxicity, která vede ke zpoždění léčby o více než 3 týdny, nebo
• u pacientů, kteří nejsou schopni snášet dávku 120 mg denně.

K úpravám dávky dle klinické indikace mohou vést také další klinické situace toxicity, přetrvávající nežádoucí účinky stupně 2 atd.
Tabulka 1: Úpravy dávky přípravku Nerlynx v případě nežádoucích účinků
Úroveň dávky Dávka přípravku Nerlynx
Doporučená počáteční dávka 240 mg denně
První snížení dávky 200 mg denně
Druhé snížení dávky 160 mg denně
Třetí snížení dávky 120 mg denně
Tabulka 2: Úpravy dávky přípravku Nerlynx a postup – obecné toxicity*
Závažnost toxicity† Opatření
Stupeň 3 Je třeba přerušit podávání přípravku Nerlynx, dokud nedojde
k zotavení na stupeň ≤1 nebo na výchozí stav do 3 týdnů od
ukončení léčby, a poté znovu zahájit podávání přípravku Nerlynx na
nejbližší nižší úrovni dávky. Pokud se toxicita stupně 3 neupraví do
týdnů, je třeba podávání přípravku Nerlynx trvale ukončit.
Stupeň 4 Je třeba trvale ukončit podávání přípravku Nerlynx.
* Postup v případě průjmu a hepatotoxicity naleznete níže v tabulkách 3 a 4.
† Dle kritérií CTCAE v4.0.

Úpravy dávky v případě průjmu
Léčba průjmu vyžaduje správné použití léčivého přípravku proti průjmu, úpravu stravy a náležité
úpravy dávky přípravku Nerlynx. Pokyny pro úpravu dávky přípravku Nerlynx v případě průjmu jsou
uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Úpravy dávky v případě průjmu
Závažnost průjmu* Opatření
• Průjem stupně 1 [zvýšení o < 4 stolice
za den oproti výchozímu stavu]
• Průjem stupně 2 [zvýšení o 4–6 stolic
za den oproti výchozímu stavu] trvající
< 5 dnů
• Průjem stupně 3 [zvýšení o ≥ 7 stolic
za den oproti výchozímu stavu;
inkontinence, indikována hospitalizace;
omezení schopnosti postarat se o sebe
v rámci každodenního života] trvající
≤ 2 dny
• Je třeba upravit protiprůjmovou léčbu.
• Úprava stravy
• Je zapotřebí udržovat příjem tekutin ~2 l/den, aby
se zabránilo dehydrataci.
• Jakmile příhoda odezní na stupeň ≤1 nebo na
výchozí stav, je třeba zvážit opětovné zahájení
protiprůjmové profylaxe při každém následném
podání přípravku Nerlynx, je-li to vhodné bod 4.4Závažnost průjmu* Opatření
• Průjem jakéhokoli stupně
s komplikacemi†
• Průjem stupně 2 trvající 5 dnů nebo
déle‡
• Průjem stupně 3 trvající 2 dny až
týdny‡
• Přerušení léčby přípravkem Nerlynx
• Úprava stravy
• Je zapotřebí udržovat příjem tekutin ~2 l/den, aby
se zabránilo dehydrataci.
• Pokud se průjem upraví na stupeň ≤1 do jednoho
týdne nebo dříve, je třeba znovu zahájit léčbu
přípravkem Nerlynx ve stejné dávce.
• Pokud se průjem upraví na stupeň ≤1 za delší dobu
než jeden týden, je třeba znovu zahájit léčbu
přípravkem Nerlynx v nižší dávce • Jakmile příhoda odezní na stupeň ≤1 nebo na
výchozí stav, je třeba zvážit opětovné zahájení
protiprůjmové profylaxe při každém následném
podání přípravku Nerlynx, je-li to vhodné bod 4.4• Pokud průjem stupně 3 přetrvává déle než 3 týdny,
je třeba trvale ukončit podávání přípravku Nerlynx.
• Průjem stupně 4 [život ohrožující
následky; indikována naléhavá
intervence]
• Je třeba trvale ukončit léčbu přípravkem Nerlynx.
• Průjem se při dávce 120 mg za den
vrátí na stupeň 2 nebo vyšší
• Je třeba trvale ukončit léčbu přípravkem Nerlynx.
* Dle kritérií CTCAE v4.0.
† Komplikace zahrnují dehydrataci, horečku, hypotenzi, renální selhání nebo neutropenii stupně 3 či 4.
‡ Navzdory léčbě optimální lékařskou terapií.

Úpravy dávky v případě hepatotoxicity
Pokyny pro úpravu dávky přípravku Nerlynx v případě jaterní toxicity jsou uvedeny v tabulce 4 bod 4.4
Tabulka 4: Úpravy dávky v případě hepatotoxicity
Závažnost hepatotoxicity* Opatření
• ALT stupně 3 NEBO
• Bilirubin stupně 3 ULN• Je třeba ukončit podávání přípravku Nerlynx,
dokud nedojde k zotavení na stupeň ≤1.
• Je nutné vyšetřit alternativní příčiny.
• Jestliže dojde k zotavení na stupeň ≤1 do 3 týdnů, je
třeba znovu zahájit podávání přípravku Nerlynx na
nejbližší nižší úrovni dávky. Jestliže se navzdory
jednomu snížení dávky znovu objeví ALT nebo
bilirubin stupně 3, je třeba trvale ukončit podávání
přípravku Nerlynx.
• Pokud hepatotoxicita stupně 3 přetrvává déle než týdny, je třeba trvale ukončit podávání přípravku
Nerlynx.
• ALT stupně 4 NEBO
• Bilirubin stupně 4 • Je třeba trvale ukončit léčbu přípravkem Nerlynx.
• Je nutné vyšetřit alternativní příčiny.
ULN = horní hranice normálního rozmezí * Dle kritérií CTCAE v4.0.

Vynechaná dávka
Vynechané dávky se nemají nahrazovat a v léčbě se má pokračovat následující plánovanou denní
dávkou
Grapefruit a granátové jablko
Podávání neratinibu a současná konzumace grapefruitů nebo granátových jablek nebo džusu
obsahujícího grapefruity/granátová jablka se nedoporučuje
Podávání inhibitorů CYP3A4/P-gp
Není-li možné vyhnout se podávání inhibitoru, je třeba snížit dávku přípravku Nerlynx:
- na 40 mg gp. V případě dobré tolerance je možné zvýšit dávku na 80 mg alespoň po dobu 1 týdne, pak
na 120 mg alespoň po dobu 1 týdne, a poté na maximální denní dávku 160 mg. Pacienta je
třeba pečlivě monitorovat, zejména GI účinky včetně průjmu a hepatotoxicity.
Po ukončení podávání silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A4/P-gp je nutné se vrátit
k podávání předchozí dávky přípravku Nerlynx 240 mg
Antagonisté H2-receptorů a antacida
Při užívání antagonistů H2-receptorů je třeba podat přípravek Nerlynx nejméně 2 hodiny před nebo
10 hodin po užití antagonisty H2-receptorů. Mezi podáním dávky přípravku Nerlynx a antacid se má
dodržet odstup alespoň 3 hodiny
Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Přípravek
Nerlynx nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů na dialýze.
Léčba pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo pacientů na dialýze se nedoporučuje bod 5.2
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater třídy A nebo B podle Child Pughovy klasifikace těžká
Starší pacienti
Úprava dávky není nutná. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech ve věku ≥ 85 let.

Pediatrická populace
Použití přípravku Nerlynx v indikaci karcinomu prsu u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání
Přípravek Nerlynx je určen k perorálnímu podání. Tablety se mají spolknout celé a pokud možno
zapít vodou, nemají se drtit ani rozpouštět. Tablety se mají užívat s jídlem, nejlépe ráno
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory izoformy CYP3A4/P-gp
cytochromu P450, například • karbamazepin, fenytoin • třezalka tečkovaná • rifampicin
Těžká porucha funkce jater
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Průjem
Během léčby přípravkem Nerlynx byl hlášen průjem a spojený s dehydratací.

Průjem se obvykle vyskytuje brzy během prvního nebo druhého týdne léčby přípravkem Nerlynx
a může být rekurentní.

Pacienty je třeba informovat, aby zahájili profylaktickou léčbu léčivým přípravkem proti průjmu
zároveň s první dávkou přípravku Nerlynx a dodržovali pravidelné dávkování léčivého přípravku
proti průjmu během prvních 1–2 měsíců léčby přípravkem Nerlynx s dávkou upravenou tak, aby měli
1–2 stolice za den.

Starší pacienti
Starší pacienti může být komplikací průjmu. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat.

Pacienti s významnou chronickou gastrointestinální poruchou
Pacienti s významnou chronickou gastrointestinální poruchou s průjmem jakožto hlavním příznakem
nebyli do pivotní studie zařazeni. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat.

Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu riziku komplikací dehydratace, jestliže se
u nich rozvine průjem. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat
Jaterní funkce
U pacientů léčených přípravkem Nerlynx byla hlášena hepatotoxicita. Je zapotřebí sledovat výsledky
jaterních testů včetně hodnot alaninaminotransferázy a celkového bilirubinu, a sice po týdnu a poté jednou měsíčně po dobu prvních 3 měsíců a následně
každých 6 týdnů, dokud je pacient léčen, nebo dle klinické indikace
Pacienti, u kterých dojde k průjmu stupně ≥ 3 vyžadujícímu léčbu intravenózními tekutinami nebo
k jakýmkoli známkám či příznakům hepatotoxicity, jako je zhoršení únavy, nauzea, zvracení,
žloutenka, bolest nebo citlivost v pravém horním kvadrantu břicha, horečka, vyrážka nebo eozinofilie,
mají být vyšetřeni s ohledem na změny v jaterních testech. Během vyšetření hepatotoxicity se má
rovněž změřit frakcionovaný bilirubin a protrombinový čas.

Funkce levé komory
Dysfunkce levé komory je spojena s inhibicí HER2. Přípravek Nerlynx nebyl zkoumán u pacientů
s LVEF normální LVEF, ani u pacientů s významnými onemocněními srdce v anamnéze. U pacientů se
známými rizikovými faktory onemocnění srdce je třeba provést monitorování srdce, včetně posouzení
LVEF, dle klinické indikace.

Inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů a antacida
Přípravky, které zvyšují gastrointestinální pH, mohou snižovat absorpci neratinibu, a tudíž snižovat
systémovou expozici. Souběžné podávání s inhibitory protonové pumpy body 4.5 a 5.2V případě antagonistů H2-receptorů nebo antacid se má upravit podávání
Těhotenství
Neratinib může způsobit poškození plodu, pokud se podává těhotným ženám
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Přípravek Nerlynx je spojen s poruchami kůže a podkožní tkáně. Pacienty se symptomatickými
poruchami kůže a podkožní tkáně je třeba pečlivě sledovat
Souběžná léčba inhibitory CYP3A4 a P-gp
Kvůli riziku zvýšené expozice neratinibu se nedoporučuje souběžná léčba silnými a středně silnými
inhibitory CYP3A4 a P-gp. Pokud se podávání inhibitoru nelze vyhnout, je třeba upravit dávku
přípravku Nerlynx
Grapefruit a granátové jablko
Během léčby přípravkem Nerlynx se nemá konzumovat šťáva z grapefruitů nebo granátových jablek

Souběžná léčba středně silnými induktory CYP3A4 a P-gp
Souběžná léčba středně silnými induktory CYP3A4 a P-gp se nedoporučuje, protože může vést ke
ztrátě účinnosti neratinibu
Souběžná léčba substráty P-gp
Je zapotřebí pečlivě sledovat pacienty, kteří současně užívají léčivé látky s úzkým terapeutickým
oknem, na jejichž absorpci v gastrointestinálním traktu se podílejí P-gp transportéry 5.2
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných látek na neratinib

Neratinib je primárně metabolizován prostřednictvím CYP/3A4 a je substrátem P-gp.

Induktory CYP3A4/P-gp
Klinická studie prokázala, že při současném užívání silných induktorů CYP3A4/P-gp je
signifikantně snížena expozice neratinibu, proto je kontraindikováno souběžné užívání neratinibu
a silných induktorů CYP3A4/P-gp rifampicin nebo rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou / Hypericum perforatumSouběžné užívání neratinibu a středně silných induktorů CYP3A4/P-gp se nedoporučuje, protože
může také vést ke ztrátě účinku etravirin, fenobarbital, primidon, dexamethason
Inhibitory CYP3A4/P-gp
Klinická studie a modelové předpovědi prokázaly, že při současném užívání silných nebo středně
silných inhibitorů CYP3A4/P-gp je signifikantně zvýšena systémová expozice neratinibu; proto
se nedoporučuje souběžné podávání neratinibu a silných nebo středně silných inhibitorů
CYP3A4/P-gp sachinavir, lopinavir, ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, troleandomycin, vorikonazol a
kobicistat; středně silné inhibitory: ciprofloxacin, cyklosporin, diltiazem, flukonazol,
erythromycin, fluvoxamin, a verapamilupravit dávku přípravku Nerlynx
Grapefruit a granátové jablko nebo šťáva obsahující grapefruity/granátová jablka mohou rovněž
zvýšit plazmatické koncentrace neratinibu a je třeba se jich vyvarovat
Inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů a antacida
Rozpustnost neratinibu in vitro závisí na pH. Při souběžné léčbě látkami, které zvyšují žaludeční pH,
se může snížit absorpce neratinibu, a tudíž i jeho systémová expozice. Souběžné podávání s inhibitory
protonové pumpy
Přípravek Nerlynx se má užívat alespoň 2 hodiny před nebo 10 hodin po užití antagonisty Hreceptoru Přípravek Nerlynx a antacida je třeba podávat s odstupem alespoň 3 hodin
Loperamid proti průjmu
V klinické studii bylo prokázáno, že mezi subjekty současně léčenými neratinibem a loperamidem
nebo bez loperamidu nejsou žádné klinicky významné rozdíly v expozici neratinibu
Účinky neratinibu na jiné látky

Hormonální antikoncepce
V současnosti není známo, zda přípravek Nerlynx snižuje účinnost systémově působící hormonální
antikoncepce. Proto mají ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci používat také
bariérovou metodu
Efluxní transportéry P-glykoproteinu
Studie in vitro prokázaly, že neratinib je inhibitorem efluxních transportérů P-glykoproteinu Tato skutečnost byla potvrzena v klinické studii využívající digoxin jako zkoumaný substrát, kde
došlo ke zvýšení Cmax o 54 % a AUC o 32 %. To může být klinicky relevantní u pacientů, kteří jsou
souběžně léčeni látkami s úzkým terapeutickým oknem, na jejichž absorpci v gastrointestinálním
traktu se podílejí transportéry P-gp cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus
Efluxní transportér BCRP Jak naznačují studie in vitro, neratinib může inhibovat protein rezistence karcinomu prsu breast cancer resistance proteinsoučasné podávání neratinibu a substrátů BCRP může vést ke zvýšení jejich expozice, je zapotřebí
pečlivě sledovat pacienty, kteří jsou léčeni substráty BCRP a irinotekan
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen a mužů
Na základě nálezů u zvířat může neratinib při podání těhotným ženám způsobit poškození plodu.
Ženy se musí vyvarovat otěhotnění během užívání přípravku Nerlynx a po dobu až 1 měsíce po
ukončení léčby. Ženy ve fertilním věku proto musí používat vysoce účinné antikoncepční opatření
během užívání přípravku Nerlynx a po dobu 1 měsíce po ukončení léčby.

V současnosti není známo, zda může neratinib snížit účinnost systémově účinkujících hormonálních
antikoncepčních přípravků, a proto mají ženy užívající systémově účinkující hormonální antikoncepci
používat také bariérovou metodu.

Muži mají používat bariérovou metodu antikoncepce během léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení
léčby.

Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Nerlynx těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly embryofetální letalitu a fetální morfologické anomálie člověka není známo. Přípravek Nerlynx lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud klinický stav
ženy vyžaduje léčbu neratinibem.

Podává-li se neratinib během těhotenství nebo pokud pacientka při užívání neratinibu otěhotní, je
třeba pacientku informovat o možném riziku pro plod.

Kojení
Není známo, zda se neratinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze
vyloučit. Na základě posouzení důležitosti léčby přípravkem Nerlynx pro matku a prospěšnosti kojení
pro dítě je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit podávání přípravku Nerlynx.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie fertility u žen ani u mužů. Při podávání dávek až 12 mg/kg/den
samcům a samicím potkanů nebyly zjištěny žádné významné změny v parametrech fertility 5.3
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Nerlynx má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jako nežádoucí účinky
neratinibu byly hlášeny únava, závratě, dehydratace a synkopa. Při posuzování schopnosti pacienta
vykonávat úkoly, které vyžadují úsudek, motorické nebo kognitivní dovednosti, je nutné vzít v úvahu
klinický stav pacienta.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně byly průjem bolest horní poloviny břicha
Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 byly průjem a zvracení
Nežádoucí účinky hlášené jako závažné zahrnovaly průjem aspartátaminotransferázy
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované při podávání neratinibu na základě
vyhodnocení sloučených údajů od 1 710 pacientů.

Ke klasifikaci frekvence bylo použito vyjadřování frekvence a tříd orgánových systémů podle
databáze MedDRA:
velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo
V rámci každé kategorie frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky přípravku Nerlynx ve studiích monoterapie karcinomu prsu
TřídyInfekce aPoruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu Časté Dehydratace
Poruchy nervového systémuRespirační, hrudní
aGastrointestinální poruchy
Velmi časté
Průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha,
bolest horní poloviny břicha
a stomatitidaČasté Břišní distenze, sucho vTřídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek léčivého přípravku
Poruchy jater a žlučových cest Časté
Zvýšená hladina alaninaminotransferázy
aspartátaminotransferázy 
Méně častéPoruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté VyrážkaČasté Porucha nehtů3, kožní fisuryPoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Svalové spasmy
Poruchy ledvin a močových cest Časté Zvýšená hladina kreatininu v krvi Méně časté Renální selhání
Celkové poruchy aaplikaceVyšetření Časté㄀Zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, svědící vyrážku
a pustulózní vyrážku.
=DKUQXMH
Popis vybraných nežádoucích účinků

Průjem
Z 1 660 pacientů léčených v monoterapii přípravkem Nerlynx bez profylaxe loperamidem došlo
u 94,6 % z nich k alespoň 1 epizodě průjmu. Průjem stupně 3 byl hlášen u 37,5 % pacientů léčených
přípravkem Nerlynx. Celkem 0,2 % pacientů měla průjem klasifikovaný jako stupně 4. Průjem vedl
k hospitalizaci u 1,9 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx.

Průjem se obvykle objevil v prvním měsíci léčby, přičemž 83,6 % pacientů hlásilo tuto toxicitu
v prvním týdnu, 46,9 % ve druhém týdnu, 40,2 % ve třetím týdnu a 43,2 % ve čtvrtém týdnu doby do prvního nástupu byl 2 dny
Medián trvání jedné epizody průjmu jakéhokoli stupně byl 2 dny. Medián kumulativního trvání
průjmu jakéhokoli stupně byl 59 dnů a medián kumulativního trvání průjmu stupně 3 byl 5 dnů.
Průjem byl rovněž nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby, 14,4 % pacientů
léčených přípravkem Nerlynx bez profylaxe loperamidem léčbu ukončilo kvůli průjmu. U 24,7 %
pacientů léčených přípravkem Nerlynx byla snížena dávka.

Vyrážka
Ve skupině s monoterapií přípravkem Nerlynx se u 16,7 % pacientů objevila vyrážka. Incidence
vyrážky stupně 1 byla 13,3 % a stupně 2 byla 2,9 %. U 0,4 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx
se vyskytla vyrážka stupně 3.

Poruchy nehtů
Ve skupině s monoterapií přípravkem Nerlynx se u 7,8 % pacientů objevily poruchy nehtů. Incidence
stupně 1 byla 6,2 % a stupně 2 byla 1,4 %. U 0,2 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx se
vyskytla porucha nehtů stupně 3.

Jak vyrážka, tak poruchy nehtů vedly k ukončení léčby u 0,6 % pacientů léčených přípravkem
Nerlynx.

Hepatotoxicita
Nežádoucí účinky související s játry byly v pivotní studii fáze III, ExteNET v rameni léčeném přípravkem Nerlynx v porovnání s ramenem užívajícím placebo 6,6 %hladině aspartátaminotransferázy v krvi přípravkem Nerlynx oproti 0,5 % pacientů užívajících placebo a nežádoucí účinky stupně 4 u 0,2 %
pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,1 % pacientů užívajících placebo. Zvýšená hladina
ALT stupně 3 byla hlášena u 1,1 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,2 % pacientů
užívajících placebo a zvýšená hladina ALT stupně 4 u 0,2 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx
oproti 0,0 % pacientů užívajících placebo. Zvýšená hladina AST stupně 3 byla hlášena u 0,5 %
pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,3 % pacientů užívajících placebo a zvýšená hladina
AST stupně 4 u 0,2 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,0 % pacientů užívajících
placebo. Nevyskytly se žádné nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 týkající se zvýšené hladiny bilirubinu
v krvi.

Jiné zvláštní populace

Starší pacienti
V pivotní studii fáze III, ExteNET 52 let, přičemž 1 236 pacientů bylo < 65 let, 172 bylo ≥ 65 let a z nich bylo 25 ve věku 75 let nebo
starší.

Ve věkové skupině ≥ 65 let byla frekvence ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům vyšší než ve
věkové skupině < 65 let. V rameni léčeném přípravkem Nerlynx činily příslušné procentní podíly
44,8 % v porovnání s 25,2 %.

Incidence závažných nežádoucích účinků v rameni léčeném přípravkem Nerlynx oproti ramenu
užívajícímu placebo byla 7,0 % oproti 5,7 % Nejčastěji hlášené závažné nežádoucí účinky ve věkové skupině ≥ 65 let byly zvracení průjem
Nežádoucí účinky, které se objevily během léčby a vedly k hospitalizaci, byly ve věkové skupině
< 65 let zaznamenány u 6,3 % pacientů v rameni léčeném přípravkem Nerlynx a u 4,9 % pacientů
v rameni užívajícím placebo, zatímco ve věkové skupině ≥ 65 let u 8,7 % pacientů v rameni léčeném
přípravkem Nerlynx a u 8,1 % pacientů v rameni užívajícím placebo.

Vliv rasy
V pivotní studii fáze III, ExteNET během léčby ve třídě orgánových systémů s názvem „poruchy kůže a podkožní tkáně“ u asijských
pacientů léčených přípravkem Nerlynx vyšší než u pacientů bělošské rasy u pacientů užívajících placebo však byla srovnatelná o bezpečnosti od 1 710 pacientů léčených monoterapií přípravkem Nerlynx prokázaly vyšší incidenci
dermatologických toxicit u asijských pacientů
V analýze sloučených údajů o bezpečnosti byla většina nežádoucích příhod, které se objevily během
léčby ve třídě orgánových systémů s názvem „poruchy kůže a podkožní tkáně“ u asijských pacientů
stupně 1 pacientů podobná orgánových systémů s názvem „poruchy kůže a podkožní tkáně“ nebyl mezi asijskými a bělošskými
pacienty žádný rozdíl. Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které se objevily během léčby ve třídě
orgánových systémů s názvem „poruchy kůže a podkožní tkáně“, které se vyskytovaly častěji
u asijských než u bělošských pacientů, byly vyrážka erytrodysestezie
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná speciální protilátka a přínos hemodialýzy při léčbě předávkování přípravkem
Nerlynx není znám. V případě předávkování se má pozastavit podávání přípravku a mají se přijmout
obecná podpůrná opatření.

V klinických studiích byly nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s předávkováním průjem
s nauzeou nebo bez ní, zvracení a dehydratace.

Ve studii s postupným zvyšováním dávky u zdravých dobrovolníků byly podávány jednorázové
perorální dávky přípravku Nerlynx až do 800 mg. Zdálo se, že frekvence a závažnost
gastrointestinálních poruch dávky přípravku Nerlynx vyšší než 800 mg nebyly v klinických studiích podávány.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EH
Mechanismus účinku
Neratinib je ireverzibilní inhibitor tyrozinkinázy virového onkogenního homologu panerytroblastické
leukemie kovalentní vazby s vysokou afinitou na vazebné místo pro ATP 3 receptorů epidermálního růstového
faktoru ERBB4těchto drah podporujících růst u karcinomů prsu s amplifikovanými nebo nadměrně exprimovanými
HER2 receptory nebo s mutantními HER2 receptory. Neratinib se váže na HER2 receptor, snižuje
autofosforylaci EGFR a HER2, následné signální dráhy MAPK a AKT a účinně inhibuje proliferaci
nádorových buněk in vitro. Neratinib inhiboval buněčné linie karcinomu exprimující EGFR a/nebo
HER2 při celulární IC50 < 100 nM.

Klinická účinnost a bezpečnost
V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, pivotní studii fáze III,
ExteNET místně testemdo skupiny užívající přípravek Nerlynx, nebo placebo denně po dobu jednoho roku. Medián věku
v populaci s léčebným záměrem 12,3 % bylo ve věku ≥ 65 letAsiatky a 2,9 % bylo jiné rasy. Na počátku studie onemocnění pozitivní na hormonální receptory 27,2 % mělo negativní uzliny, 41,5 % mělo jednu až tři pozitivní uzliny a 29,4 % mělo čtyři nebo více
pozitivních uzlin. Přibližně 10 % pacientek mělo nádory stadia I, přibližně 40 % nádory stadia II
a přibližně 30 % nádory stadia III. Medián doby od poslední adjuvantní léčby trastuzumabem do
randomizace byl 4,5 měsíce.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez invazivního onemocnění. Sekundární cílové
parametry studie zahrnovaly přežití bez onemocnění včetně duktálního karcinomu in situ, doba do
rekurence na vzdáleném místě, přežití bez onemocnění na vzdáleném místě, kumulativní incidence
rekurence v centrálním nervovém systému a celkové přežití.

Primární analýza studie po 2 letech od randomizace prokázala, že přípravek Nerlynx v populaci
s léčebným záměrem významně snížil riziko rekurence invazivního onemocnění nebo úmrtí o 33 %

Tabulka 6: Výsledky primární účinnosti po 2 letech – populace s léčebným záměrem
a pozitivní na hormonální receptory, u které uplynul méně než jeden rok od dokončení
léčby trastuzumabem
Proměnná
Odhadované četnosti
případů bez příhody1 za
roky Poměr rizik
Nerlynx
Placebo

Přežití bez invazivního
onemocnění
94,2 91,9 0,0,Přežití bez onemocnění včetně
duktálního karcinomu in situ
94,2 91,3 0,0,Přežití bez onemocnění na
vzdáleném místě
95,3 94,0 0,0,Doba do rekurence na
vzdáleném místě
95,5 94,2 0,0,Rekurence v CNS 0,92 1,16 – 0, Populace pozitivní na hormonální receptory, uméně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem
Nerlynx
Placebo
Poměr rizik
onemocnění
95,3 90,9 0,0,Přežití bez onemocnění včetně
duktálního karcinomu in situ
95,3 90,1 0,< 0,Přežití bez onemocnění na
vzdáleném místě
96,1 93,0 0,0,Doba do rekurence na
vzdáleném místě
96,3 93,3 0,0,Rekurence v CNS 0,34 1,01 – 0,CNS = centrální nervový systém.
Četnosti případů bez příhody pro všechny cílové parametry vyjma rekurence v CNS, u které je uvedena
kumulativní incidence.
Stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik.
Stratifikovaný 2stranný log-rank test pro všechny cílové parametry vyjma rekurence v CNS, u které byla
použita Grayova metoda.
Nestratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik.
Nestratifikovaný 2stranný log-rank test pro všechny cílové parametry vyjma rekurence v CNS, u které byla
použita Grayova metoda.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez invazivního onemocnění – populace
pozitivní na hormonální receptory, u které uplynul méně než jeden rok od
dokončení léčby trastuzumabem



Na obrázku 2 je znázorněn relativní přínos léčby přípravkem Nerlynx v předem specifikovaných
podskupinách pacientek pozitivních na hormonální receptory, u kterých uplynul méně než jeden rok
od dokončení léčby trastuzumabem.

Obrázek 2: Pacientky pozitivní na hormonální receptory, u kterých uplynul méně než
jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem; přežití bez invazivního
onemocnění u jednotlivých podskupin pacientek



Pozn: Nezahrnuje pacientky rizik.

U pacientek negativních na hormonální receptory byl poměr rizik pro přežití bez invazivního
onemocnění po 2 letech 0,94 s 95% CI trastuzumabem. V této populaci nebyla účinnost prokázána.

Přibližně 75 % pacientek vyjádřilo znovu souhlas s prodlouženým následným sledováním
přesahujícím 24 měsíců. Pozorování s chybějícími údaji byla cenzorována k poslednímu datu
vyhodnocení. Zatímco přínos léčby přípravkem Nerlynx oproti placebu byl po pěti letech zachován,
rozsah účinku není možné spolehlivě odhadnout.

Medián doby sledování celkového přežití v ITT populaci byl 8,06 roku; ve skupině s neratinibem to
bylo 8,03 roku a ve skupině s placebem 8,10 roku; přežití bylo sledováno celkem u 1542 pacientek
796 pacientek pacientek léčených neratinibem a 137 Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v celkovém přežití mezi skupinou léčenou
přípravkem Nerlynx a skupinou s placebem [HR 0,96 s mediánem doby sledování 8,06 roku.

V populaci pozitivní na hormonální receptory, kde uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby
trastuzumabem, byl medián doby sledování 8,0 let ve skupině s neratinibem a 8,1 roku ve skupině
s placebem; přežití bylo sledováno celkem u 1339 pacientek 671 pacientek s placebem. V této subpopulaci došlo k úmrtí 55 pacientek
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Nerlynx u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu prsu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Hmotnostní bilance po podání jednorázové perorální dávky 200 mg neratinibu byla zkoumána u šesti
zdravých subjektů.

Absorpce
Po perorálním podání 240 mg neratinibu byla absorpce pomalá a maximální plazmatické koncentrace
neratinibu se objevily přibližně 7 hodin po podání. Při užití jednorázové dávky 240 mg neratinibu
s jídlem se v porovnání s podáním nalačno zvýšila Cmax o přibližně 17 % a AUC o přibližně 13 %. Při
užití jednorázové perorální dávky 240 mg neratinibu s jídlem s vysokým obsahem tuků se zvýšila
Cmax i AUC o přibližně 100 %. Ve studii hmotnostní bilance bylo na základě celkového množství
neratinibu je alespoň 10 % a pravděpodobně více než 20 %. Modelové předpovědi navíc navrhovaly
26 % pro celkovou absorbovanou frakci ve střevě Rozpustnost neratinibu in vitro závisí na pH. Léčivé přípravky, které zvyšují gastrointestinální pH,
mohou snížit absorpci neratinibu, a tudíž i snížit systémovou expozici.

Distribuce
Vázání neratinibu na lidské plazmatické proteiny, včetně kovalentní vazby na lidský sérový albumin,
bylo vyšší než 98 % a nezáviselo na testované koncentraci neratinibu. Neratinib se vázal převážně na
lidský sérový albumin a lidský alfa-1 kyselý glykoprotein. Vazba hlavního metabolitu M6 na proteiny
lidské plazmy byla vyšší než 99 % a nezávisela na testovaných koncentracích M6.
Studie in vitro prokázaly, že neratinib je substrátem P-glykoproteinu 4.5jaterních absorpčních transportérů OATP1B1*1a, OATP1B3 při klinicky relevantní koncentraci.

Biotransformace
Neratinib je metabolizován především v jaterních mikrozomech pomocí CYP3A4 a v menší míře
monooxygenázou obsahující flavin.

Předběžné profilování metabolitů v lidské plazmě naznačuje, že po perorálním podání podléhá
neratinib oxidačnímu metabolismu prostřednictvím CYP3A4. Cirkulující metabolity zahrnují
neratinib-pyridin-N-oxid a stopy hydroxyl-neratinib-N-oxidu a neratinib-bis-N-oxidu nejvýraznější složku v plazmě a žádný z jeho cirkulujících metabolitů nepřevyšuje 8 % celkové expozice neratinibu plus metabolitu po perorálním podání neratinibu.
V enzymových exprimujících ERBB1, ERBB2 M7 a M11 mají podobnou účinnost jako neratinib.
Podle expozice v ustáleném stavu jde většina farmakologické aktivity 20 % AUC představuje expozice M6, 6 % expozice M3 a zanedbatelně M11.

Eliminace
Po jednorázových dávkách neratinibu byl průměrný zdánlivý poločas eliminace neratinibu u pacientů
17 hodin.

K vylučování neratinibu dochází především stolicí
Po podání jednorázové radioaktivně značené dávky 240 mg perorálního roztoku neratinibu se 95,5 %
podané dávky získalo zpět ze stolice a 0,96 % z moči.

Vylučování bylo rychlé a úplné, přičemž většina dávky se objevila ve stolici během 48 hodin a 96,5 %
z celkové radioaktivity se vyloučilo po 8 dnech.
Nejvíce byl v exkrementech zastoupen nezměněný neratinib, a to 62,1 % z celkové dávky vyloučené
v exkrementech. Z metabolitů byl ve stolici v největší míře obsažen M6 následně M2, M3 a M7, všechny méně než 10 % podané dávky.

Interakce s léčivými přípravky

Účinek induktoru CYP3A4/P-gp na neratinib
Při současném podání 240 mg neratinibu a opakovaných dávek 600 mg rifampicinu, který je silným
induktorem CYP3A4/P-gp, se expozice neratinibu signifikantně snížila. Při srovnání s podáváním
samotného neratinibu poklesla Cmax o 76 % a AUC o 87 %
Účinek inhibitoru CYP3A4/P-gp na neratinib
Při současném podání jednorázové perorální dávky 240 mg neratinibu v přítomnosti ketokonazolu
expozice neratinibu zvýšila. Při srovnání s podáváním samotného neratinibu se Cmax zvýšila 3,2krát a
AUC 4,8krát.
Modelové předpovědi naznačily zvýšení systémové expozice neratinibu při současném podání
jednorázové perorální dávky 240 mg neratinibu v přítomnosti flukonazolu dobu 8 dníneratinibu se Cmax zvýšila 1,3krát a AUC 1,7krát.
Modelové předpovědi naznačily zvýšení systémová expozice neratinibu při současném podání
jednorázové perorální dávky 240 mg neratinibu v přítomnosti verapamilu dobu 8 dnís podáváním samotného neratinibu se Cmax se zvýšila 3,0krát a AUC 4,0krát
Účinek přípravků upravujících žaludeční pH na neratinib
U zdravých dobrovolníků vedlo současné podání lansoprazolu nebo ranitidinu jednorázové dávky 240 mg neratinibu ke snížení expozice neratinibu zhruba o 70 % u lansoprazolu a
o 50 % u ranitidinu. Rozsah účinku ranitidinu na AUC neratinibu se snížil přibližně o 25 %, pokud
byla dávka ranitidinu podávána rozloženě 4.4 a 4.5
Účinek jiných léčivých přípravků na neratinib
Při současném podávání neratinibu s kapecitabinem, paklitaxelem, trastuzumabem, vinorelbinem
nebo s přípravky proti průjmu lékové interakce
Účinek neratinibu na substráty CYP
Neratinib a jeho metabolit M6 nebyly účinnými přímými inhibitory CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2D6 ani 3A4 a nečekává se časově závislá inhibice.
Neratinib neindukuje CYP1A2, 2B6, 2C9 ano 3A4.

Účinek neratinibu na transportéry
Nebyla zjištěna žádná klinicky relevantní inhibice aktivity lidského efluxního transportéru BSEP in
vitro; hlášená hodnota IC50 byla > 10 μM. Neratinib v koncentraci 10 μM zřejmě inhiboval efluxní
transportér BCRP, což by mohlo být na intestinální úrovni klinicky relevantní Ve studiích in vitro byl neratinib inhibitorem P-glykoproteinových bylo následně potvrzeno klinickou studií. Při podávání vícečetných perorálních dávek 240 mg
neratinibu se zvyšovala expozice digoxinu k ovlivnění jeho renální clearance Neratinib nevykazoval žádnou inhibiční aktivitu vůči absorpčním transportérům OATP1B1*1a,
OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT2, hlášené hodnoty IC50 byly > 10 μM. Neratinib vykazoval
inhibiční aktivitu vůči absorpčnímu transportéru OCT1, hodnota IC50 byla 2,9 μM.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů podstupujících dialýzu
nebyly provedeny. Populační farmakokinetické modelování ukázalo, že clearance kreatininu
nevysvětluje variabilitu mezi pacienty, u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
tudíž nejsou doporučeny žádné úpravy dávky
Porucha funkce jater
Neratinib je rozsáhle metabolizován v játrech. U subjektů s těžkou preexistující poruchou funkce jater
snížena o 36 % a expozice neratinibu zvýšena až přibližně 3násobně v porovnání se zdravými
dobrovolníky
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na
zvířatech při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být
důležité pro klinické použití:

Kancerogeneze, mutageneze
Ve standardní sérii studií genotoxicity nebyl přípravek Nerlynx ani klastogenní, ani mutagenní.

Ve standardní sérii studií genotoxicity in vitro byly metabolity neratinibu M3, M6, M7 a Mnegativní.

Šestiměsíční studie kancerogenity u transgenních myší Tg.rasH2 a údaje z 2leté studie u potkanů
neukázaly žádné známky kancerogenního potenciálu.

Reprodukční toxicita
U králíků se nevyskytly žádné účinky na páření nebo schopnost zvířat zabřeznout, při dávkách, které
se považují za klinicky relevantní, však byla pozorována embryofetální letalita a fetální morfologické
anomálie a zvětšení přední a/nebo zadní fontanely
Hodnocení rizika pro životní prostředí Studie hodnocení rizika pro životní prostředí prokázaly, že neratinib má evidentní potenciál být
perzistentní, bioakumulativní a toxický pro životní prostředí

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mannitol mikrokrystalická celulosa
krospovidon
povidon
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
polyvinylalkohol
oxid titaničitý makrogol
mastek
červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

60ml bílá kulatá lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou bezpečnostním uzávěrem a foliovou indukční těsnící vložkou.

Do každé lahvičky s tabletami je vložena nádobka z HDPE s vysoušedlem obsahující jeden gram
silikagelu.

Lahvička obsahuje 180 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/18/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. srpna Datum posledního prodloužení:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.






















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Pierre Fabre Médicament Production – Cahors
Site de Cahors
Le Payrat
46000 Cahors
FRANCIE

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém
portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti
farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik
Před uvedením přípravku Nerlynx na trh v jednotlivých členských státech se držitel rozhodnutí
o registraci musí spolu s příslušným vnitrostátním orgánem dohodnout na obsahu a formátu
vzdělávacího programu, včetně komunikačních prostředků, způsobu distribuce a jakýchkoli dalších
aspektů.
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, ve kterém je přípravek Nerlynx
dodáván na trh, všichni zdravotničtí pracovníci, u nichž se očekává, že budou přípravek Nerlynx
předepisovat/vydávat, a rovněž všichni pacienti / ošetřující osoby, u nichž se očekává, že budou
přípravek Nerlynx používat, měli přístup k těmto edukačním materiálům nebo jim byly tyto materiály
poskytnuty:
• edukační materiály pro lékaře,
• informační balíček pro pacienty.
Edukační materiály pro lékaře mají obsahovat:
o souhrn údajů o přípravku o pokyny pro zdravotnické pracovníky,
o edukační materiály pro pacienty.
 Pokyny pro zdravotnické pracovníky budou obsahovat tyto důležité informace:
o název přípravku, léčivá látka a schválená indikace přípravku,
o relevantní informace o obavách ohledně bezpečnosti v souvislosti s „gastrointestinální toxicitou
nežádoucího účinkuo podrobné informace o populaci vystavené vyššímu riziku v souvislosti s obavami ohledně
bezpečnosti,
o nejdůležitější informace, které je třeba pacientům sdělit ohledně toho, jak předcházet
gastrointestinální toxicitě a jak ji minimalizovat pomocí náležitého monitorování a léčby:
o profylaktická léčba léčivým přípravkem proti průjmu,
o úprava stravy,
o úprava dávky o důležitost předání edukačních materiálů pacientům / ošetřujícím osobám na konci informačního
rozhovoru,
o upozornění týkající se důležitosti hlášení nežádoucích účinků.
 Edukační materiály pro pacienty:
Informační balíček pro pacienty má obsahovat:
o příbalová informace pro pacienty o pokyny k léčbě pro pacienty / ošetřující osoby,
o „deník léčby“.
Pokyny pro pacienty / ošetřující osoby mají obsahovat tyto důležité informace • název přípravku, léčivá látka a schválená indikace přípravku,
• relevantní informace o gastrointestinální toxicitě • nejdůležitější informace, jak předcházet gastrointestinální toxicitě a jak ji minimalizovat
pomocí náležitého monitorování o profylaktická léčba léčivým přípravkem proti průjmu,
o úprava stravy,
o kdy informovat zdravotnického pracovníka a důležitost tohoto kroku pro úpravu další
léčby,
• upozornění týkající se důležitosti přečtení si příbalové informace • upozornění týkající se důležitosti hlášení nežádoucích účinků.























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA A LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nerlynx 40 mg potahované tablety
neratinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje neratinibi maleas odpovídající neratinibum 40 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

180 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Vysoušedlo nepolykejte.

8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/18/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Krabička:
nerlynx 40 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

Krabička:
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

Krabička:
PC:
SN:
NN:























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Nerlynx 40 mg potahované tablety
neratinibum



Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Nerlynx a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nerlynx užívat
3. Jak se přípravek Nerlynx užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Nerlynx uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Nerlynx a k čemu se používá


Co je přípravek Nerlynx
Přípravek Nerlynx obsahuje léčivou látku „neratinib“, která patří do skupiny léků zvaných „inhibitory
tyrozinkinázy“, které se používají k blokování nádorových buněk a léčbě karcinomu prsu.

K čemu se přípravek Nerlynx používá
Přípravek Nerlynx se používá u pacientů, kteří mají karcinom prsu v časném stadiu,
- který je pozitivní na hormonální receptory lidský epidermální růstový faktor - kteří byli dříve léčeni jiným lékem zvaným „trastuzumab“.

„HER2 receptor“ je bílkovina, která se nachází na povrchu buněk v těle. Pomáhá řídit růst zdravých
buněk prsu. U HER2-pozitivního karcinomu prsu mají nádorové buňky na svém povrchu velké
množství HER2 receptorů. To vede k tomu, že se nádorové buňky rychleji dělí a rostou.
„Hormonální receptory“ jsou také bílkoviny, které se nachází se v buňkách některých konkrétních
tkání. Na tyto bílkoviny se navážou estrogeny a progesteron a regulují aktivitu buněk. U HR-
pozitivního karcinomu prsu mohou estrogeny a progesteron podporovat dělení nádorových buněk a
jejich růst.

Před použitím přípravku Nerlynx se musí provést testy, které prokáží, že je Vaše nádorové
onemocnění HR-pozitivní a HER2-pozitivní. Rovněž jste museltrastuzumabem.

Jak přípravek Nerlynx působí
Přípravek Nerlynx působí tak, že blokuje HER2 receptory na nádorových buňkách. Tím napomáhá
zastavit dělení a růst buněk.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nerlynx užívat

Neužívejte přípravek Nerlynx
- jestliže jste alergický- jestliže máte závažný problém s játry,
- jestliže užíváte rifampicin - jestliže užíváte karbamazepin nebo fenytoin - jestliže užíváte přípravky z třezalky tečkované
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Nerlynx se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Když začnete užívat přípravek Nerlynx, musíte užívat také lék proti průjmu
Přípravek Nerlynx může v časné fázi léčby způsobit průjem. Mělse průjem nestal závažným a aby u Vás během léčby přípravkem Nerlynx nedošlo k dehydrataci.

Testy a kontroly kvůli problémům s játry
Přípravek Nerlynx může způsobit změny funkce jater – ty se projeví v krevních testech. Lékař Vám
bude provádět krevní testy před léčbou a během léčby přípravkem Nerlynx. Pokud výsledky jaterních
testů ukážou závažné problémy, lékař léčbu ukončí.

Děti a dospívající
Nepodávejte dětem do 18 let. Bezpečnost přípravku Nerlynx a jeho účinnost nebyla u této věkové
skupiny zkoumána.

Další léčivé přípravky a přípravek Nerlynx
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalzpůsob, jakým účinkují některé jiné léky. Některé jiné léky také mohou ovlivnit způsob, jakým
přípravek Nerlynx působí.

Svého lékaře nebo lékárníka informujte zejména tehdy, jestliže užíváte některý z těchto léků:
- rifampicin – k léčbě tuberkulózy,
- karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin – k léčbě epileptických záchvatů,
- třezalka tečkovaná – rostlinný přípravek k léčbě deprese,
- ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol nebo flukonazol – k léčbě plísňových infekcí,
- erythromycin nebo klarithromycin – k léčbě bakteriálních infekcí,
- inhibitory proteáz – antivirové léky,
- nefazodon – k léčbě deprese,
- diltiazem nebo verapamil – k léčbě vysokého krevního tlaku a bolesti na hrudi,
- dabigatran nebo digoxin – k léčbě srdečních potíží,
- rosuvastatin – k léčbě vysoké hladiny cholesterolu,
- irinotekan – užívaný k léčbě nádorů tlustého střeva a konečníku,
- sulfasalazin – protizánětlivý lék, který se užívá při onemocnění střev,
- přípravky k léčbě žaludečních potíží, jako jsou:
- lansoprazol, omeprazol nebo podobné léky zvané „inhibitory protonové pumpy“ neboli
PPI se nedoporučují,
- ranitidin, cimetidin nebo podobné léky zvané „antagonisté H2 receptorů“. Neratinib je
třeba užít 10 hodin po podání antagonisty H2 receptoru anebo nejméně 2 hodiny před
další dávkou antagonisty H2 receptoru.
- antacida – tyto léky a přípravek Nerlynx se mají užívat s odstupem alespoň 3 hodin.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného Nerlynx se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Nerlynx s jídlem a pitím
Během užívání přípravku Nerlynx nekonzumujte grapefruity ani granátová jablka – tj. nejezte je,
nepijte džus ovoce může reagovat s přípravkem Nerlynx a ovlivnit způsob, jakým tento přípravek působí.

Těhotenství
Jestliže jste těhotná, lékař posoudí možný přínos tohoto přípravku pro Vás a riziko pro plod, než Vám
tento lék podá. Jestliže během užívání tohoto přípravku otěhotníte, lékař posoudí možný přínos
pokračování v léčbě tímto přípravkem pro Vás a riziko pro plod.

Antikoncepce
Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat účinnou metodu antikoncepce, včetně bariérové metody:
- během užívání přípravku Nerlynx a
- po dobu jednoho měsíce po ukončení léčby.

Muži musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, jako je kondom:
- během užívání přípravku Nerlynx a
- po dobu tří měsíců po ukončení léčby.

Kojení
Před užitím přípravku Nerlynx se poraďte se svým lékařem, pokud kojíte nebo plánujete kojit, protože
malé množství tohoto přípravku se může vyloučit do mateřského mléka. Lékař s Vámi probere
přínosy a rizika užívání přípravku Nerlynx v tomto období.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Nerlynx má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky přípravku
Nerlynx provádění úkolů vyžadujících úsudek či motorické nebo kognitivní

3. Jak se přípravek Nerlynx užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýs lékařem nebo lékárníkem.

Jaké množství přípravku Nerlynx užívat
Doporučená dávka přípravku Nerlynx je 6 tablet jednou denně - Tablety užívejte s jídlem, nedrťte je ani nerozpouštějte.
- Tablety zapijte vodou a užívejte je každý den přibližně ve stejnou dobu, nejlépe ráno.

Léčba trvá jeden rok.

Když začnete užívat přípravek Nerlynx, musíte užívat také lék proti průjmu
Přípravek Nerlynx může v časné fázi léčby způsobit průjem, pokud se neužívá přípravek proti průjmu
k jeho prevenci nebo omezení. K průjmu obvykle dochází v časné fázi léčby přípravkem Nerlynx.
Průjem může být závažný a vést k dehydrataci - Začněte s první dávkou přípravku Nerlynx užívat lék proti průjmu, který Vám předepsal Váš
lékař.
- Lékař Vám sdělí, jak se lék proti průjmu užívá.
- Užívejte lék proti průjmu během prvních 1–2 měsíců léčby přípravkem Nerlynx. Lékař Vám
sdělí, zda musíte dále po uplynutí prvních dvou měsíců užívat lék proti průjmu z důvodu
kontroly průjmu.
- Lékař Vám rovněž sdělí, zda je kvůli průjmu nutné upravit dávku přípravku Nerlynx.

Jestliže jste užilnemocnici. Vezměte si s sebou balení léku.

Některé nežádoucí účinky spojené s užitím více přípravku Nerlynx, než jste mělpocit na zvracení, zvracení a dehydratace.

Jestliže jste zapomněl- Jestliže si zapomenete vzít dávku, vyčkejte s užitím další dávky do následujícího dne.
- Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestal- Nepřestávejte užívat přípravek Nerlynx, aniž byste se poradil
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. V souvislosti s užíváním tohoto přípravku se mohou vyskytnout tyto nežádoucí
účinky:

Průjem
Přípravek Nerlynx může v časné fázi léčby způsobit průjem, pokud se neužívají léky proti průjmu
k jeho předcházení nebo omezení. Průjem může být závažný a může vést k dehydrataci. Další
informace o léku proti průjmu, který musíte užívat současně s přípravkem Nerlynx, naleznete v bodě
3.

Poraďte se se svým lékařem, jestliže:
- máte průjem, který neodeznívá – může Vám poradit, jak dostat průjem pod kontrolu,
- máte v důsledku průjmu závratě nebo pocit slabosti – případně jděte rovnou do nemocnice.

Problémy s játry
Přípravek Nerlynx může způsobit změny funkce jater – ty se projeví v krevních testech. Mohou, ale
nemusí, se u Vás objevit známky nebo příznaky problémů s játry tmavá moč nebo světle zbarvená stoliceléčby přípravkem Nerlynx. Pokud výsledky jaterních testů ukážou závažné problémy, lékař Vám
léčbu ukončí.

Další nežádoucí účinky
Jestliže zaznamenáte kterýkoli z těchto nežádoucích účinků, informujte o tom svého lékaře nebo
lékárníka:

Velmi časté - průjem,
- bolest břicha, pocit na zvracení nebo zvracení, snížená chuť k jídlu,
- sucho v ústech nebo zanícená ústa včetně puchýřů nebo vředů v ústech,
- vyrážka,
- svalové křeče,
- pocit velké únavy.

Časté - pálivý pocit během močení a častá a naléhavá potřeba močit močových cest- dehydratace,
- mdloby
- krvácení z nosu,
- mírná žaludeční nevolnost,
- sucho v ústech,
- změny výsledků krevních jaterních testů,
- problémy s nehty včetně lámavosti nebo změny zbarvení nehtů,
- suchá kůže včetně popraskané kůže,
- změny ve výsledcích testů funkce ledvin,
- úbytek tělesné hmotnosti.

Méně časté - selhání ledvin,
- změny výsledků krevních jaterních testů
Jestliže zaznamenáte kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, informujte o tom svého lékaře
nebo lékárníka.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Nerlynx uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.


Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nepoužívejte přípravek Nerlynx, pokud si všimnete jakýchkoli známek poškození obalu, nebo pokud
objevíte jakékoli známky manipulace
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Nerlynx obsahuje
- Léčivou látkou je neratinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje neratinibi maleas
odpovídající neratinibum 40 mg.
- Dalšími složkami jsou:
- jádro tablety: mannitol koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát,
- potahová vrstva tablety: polyvinylalkohol, oxid titaničitý červený oxid železitý
Jak přípravek Nerlynx vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety jsou červené, oválného tvaru a s vyraženým označením „W104“ na jedné straně
a hladké na druhé straně.

Potahované tablety přípravku Nerlynx jsou baleny v bílé, kulaté lahvičce z polyethylenu s vysokou
hustotou vložkou garantující neporušenost obalu. Lahvička obsahuje 180 potahovaných tablet.

Do každé lahvičky s tabletami je vložena nádobka z HDPE s vysoušedlem obsahující jeden gram
silikagelu. Vysoušedlo nepolykejte. Ponechte ho uvnitř lahvičky.


Držitel rozhodnutí o registraci
PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francie

Výrobce
Pierre Fabre Médicament Production – Cahors
Site de Cahors
Le Payrat
46000 Cahors
FRANCIE

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM.RRRR.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.