Nepexto

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa ATC kód: L04AB
Nepexto je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé
přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tumor nekrotizující faktor artritidy. Zvýšené hladiny TNF byly také nalezeny v synovii a psoriatických placích u pacientů
s psoriatickou artritidou a v séru i synoviální tkáni u pacientů s ankylozující spondylitidou.
U ložiskové psoriázy vede infiltrace zánětlivými buňkami, včetně T-lymfocytů, ke zvýšení hladin TNF
v psoriatických lézích v porovnání s jeho hladinami v nezasažené kůži. Etanercept je kompetitivním
inhibitorem vazby TNF na jeho buněčné povrchové receptory, čímž inhibuje biologickou aktivitu
TNF. TNF a lymfotoxin jsou prozánětlivé cytokiny, které se vážou ke dvěma odlišným povrchovým
buněčným receptorům: TNF receptor p55 se přirozeně vyskytují buď jako membránově vázané, nebo ve volné formě. Volné TNF receptory jsou
považovány za regulátory biologické aktivity TNF.

TNF a lymfotoxin existují převážně jako homotrimery, jejichž biologická aktivita je závislá na
zkříženém navázání receptorů, jako je etanercept, mají vyšší afinitu k TNF než monomerní receptory a jsou zjevně
silnějšími kompetitivními inhibitory vazby TNF na jeho buněčné receptory. Navíc použití Fc regionu
imunoglobulinu jako spojujícího elementu v konstrukci dimerického receptoru mu dodává delší
poločas v séru.

Mechanismus účinku

Většina patologických procesů v kloubu s revmatoidní artritidou a ankylozující spondylitidou nebo
v kůži u ložiskové psoriázy je ovlivňována prozánětlivými molekulami, které jsou součástí procesů
řízených TNF. Má se za to, že mechanismus účinku etanerceptu je kompetitivní inhibice vazby TNF
na jeho povrchové buněčné receptory, vytvoření biologicky neaktivního TNF a tím zabránění buněčné
odpovědi. Etanercept může také ovlivňovat buněčné odpovědi řízené dalšími molekulami, které jsou
indukovány prostřednictvím TNF
Klinická účinnost a bezpečnost

Tato část popisuje údaje ze čtyř randomizovaných kontrolovaných studií u dospělých s revmatoidní
artritidou, z jedné studie u dospělých s psoriatickou artritidou, z jedné studie u dospělých
s ankylozující spondylitidou, ze dvou studií u dospělých s radiograficky neprokazatelnou axiální
spondylartritidou, ze čtyř studií u dospělých s ložiskovou psoriázou, ze tří studií u pacientů s juvenilní
idiopatickou artritidou a z jedné studie u dětských pacientů s ložiskovou psoriázou.

Dospělí pacienti s revmatoidní artritidou
Účinnost etanerceptu byla hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované
klinické studii. Studie hodnotila 234 dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, u nichž
selhala předchozí terapie minimálně jedním, ale ne více než čtyřmi chorobu modifikujícími léky
podávány po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců. Výsledky této kontrolované studie byly vyjádřeny
v procentech zlepšení revmatoidní artritidy s použitím kritérií odpovědi podle ACR College of Rheumatology
Odpovědi ACR 20 a 50 byly vyšší u pacientů léčených etanerceptem ve 3. a 6. měsíci než u pacientů
dostávajících placebo 50: etanercept 41 % a 40 %, placebo 8 % a 5 % ve 3. a 6. měsíci; p < 0,01 etanercept vs. placebo ve
všech časových úsecích pro obě odpovědi ACR 20 a ACR 50
Přibližně u 15 % pacientů léčených etanerceptem bylo dosaženo odpovědi ACR 70 ve 3. a 6. měsíci ve
srovnání s méně než 5 % pacientů ve skupině dostávající placebo. Ve skupině léčené etanerceptem se
klinická odpověď obyčejně dostavila během 1–2 týdnů od zahájení a téměř vždy k ní došlo do
měsíců. Byla pozorována závislost na dávce: výsledky léčení 10 mg etanerceptu byly uprostřed mezi
placebem a dávkou 25 mg. Výsledky léčby etanerceptem byly signifikantně lepší než podávání
placeba ve všech ukazatelích kritérií ACR, jakož i v dalších ukazatelích aktivity revmatoidní artritidy,
které nebyly součástí hodnocení odpovědi na léčbu dle ACR, jako např. ranní ztuhlost. V průběhu
klinického hodnocení pacienti každé 3 měsíce vyplňovali dotazník zdravotního hodnocení který zahrnoval otázky na invaliditu, vitalitu, duševní zdraví, celkový zdravotní stav a oblasti
zdravotního stavu, které mají spojitost s artritidou. U pacientů léčených etanerceptem došlo po a 6 měsících ke zlepšení ve všech oblastech hodnocených v dotazníku ve srovnání s kontrolní
skupinou.
Po ukončení podávání etanerceptu se příznaky artritidy objevily znovu všeobecně do jednoho měsíce.
Výsledky otevřené studie prokázaly, že opětovné zahájení léčby etanerceptem po přerušení, trvajícím
až 24 měsíců, vedlo ke stejné výsledné odpovědi, jaké bylo dosaženo u pacientů, kterým byl
etanercept podáván bez přerušení. V otevřené studii dlouhodobého podávání etanerceptu bez přerušení
byla pozorována přetrvávající odpověď po dobu až 10 let.

Účinnost etanerceptu byla porovnávána s methotrexátem v randomizované, aktivním komparátorem
kontrolované studii, mající jako primární kritérium hodnocení zaslepené radiografické hodnocení
u 632 dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou nebyli nikdy léčeni methotrexátem. Etanercept byl podáván subkutánně 2× týdně po dobu až 24 měsíců. Dávky methotrexátu byly zvyšovány od 7,5 mg/týden až maximálně
na 20 mg/týden po dobu prvních 8 týdnů studie a pokračovaly až 24 měsíců. Klinické zlepšení, včetně
nástupu účinku do 2 týdnů při dávkách etanerceptu 25 mg, bylo podobné tomu, jež bylo pozorováno
u předchozích studií, a přetrvávalo až 24 měsíců. Při zahájení měli pacienti střední stupeň
neschopnosti s průměrným skóre HAQ 1,4–1,5. Léčba etanerceptem 25 mg vedla po 12 měsících
k podstatnému zlepšení a k dosažení normálního skóre HAQ přínos přetrvával ve 2. roce studie.

V této studii byly radiograficky vyhodnoceny strukturální změny kloubů a byly vyjádřeny jako změna
TSS Radiogramy rukou/zápěstí a nohou byly hodnoceny při zahájení, po 6, 12 a 24 měsících. Etanercept
v dávce 10 mg měl konzistentně nižší účinek na strukturální poškození než dávka 25 mg. Ve skóre
erozí byl po 12 a 24 měsících etanercept v dávce 25 mg signifikantně lepší než methotrexát. Rozdíly
mezi methotrexátem a etanerceptem v dávce 25 mg v TSS a JSN nebyly statisticky významné.
Výsledky jsou uvedené na následujícím obrázku.

Radiografická progrese: porovnání etanerceptu vs. methotrexát u pacientů s revmatoidní
artritidou v trvání do 3 let

Změna od počátečního stavu

12 měsíců 24 měsíců

TSS eroze JSN TSS eroze JSN
MTX
Etanercept 25 mg
*p < 0,
V jiné dvojitě zaslepené randomizované studii kontrolované aktivním komparátorem na 682 dospělých
pacientech s aktivní revmatoidní artritidou v trvání od 6 měsíců do 20 let méně než uspokojivou odpověď nejméně na jedno chorobu modifikující antirevmatikum jiné než methotrexát, byla porovnávána klinická účinnost, bezpečnost a radiografický vývoj u pacientů
léčených buď samotným etanerceptem za týden, střední dávka 20 mg
Pacienti léčení kombinací etanercept a methotrexát měli signifikantně vyšší odpovědi ACR 20,
ACR 50 a ACR 0 a zlepšení ve skóre DAS a HAQ po 24 i po 52 týdnech než pacienti ve skupinách
léčených monoterapií jedné z látek Signifikantní výhody pro etanercept v kombinaci s methotrexátem v porovnání s monoterapií
etanerceptem a monoterapií methotrexátem byly pozorovány také po 24 měsících.

Výsledky klinické účinnosti po 12 měsících: porovnání léčení etanerceptem vs. methotrexát vs.
etanercept v kombinaci s methotrexátem u pacientů s revmatoidní artritidou v trvání od
měsíců do 20 let

Hodnocený ukazatel Methotrexát Etanercept +
methotrexát
Odpovědi ACRa
ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 % †,φ
ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 % †,φ
ACR 70 16,7 % 22,0 % 39,8 % †,φ
DAS
Základní skóreb 5,5 5,7 5,Skóre v 52. týdnub 3,0 3,0 2,3†,φ
Remise 14 % 18 % 37 % †,φ
HAQ
Základní 1,7 1,7 1,52. týden 1,1 1,0 0,8†,φ
a: Pacienti, kteří nedokončili 12 měsíců ve studii, byli považováni za na léčbu neodpovídající.
b: Hodnoty DAS představují střední hodnoty.
c: Remise je definována jako DAS
Párové porovnání p-hodnot: † = p < 0,05 k porovnání etanercept + methotrexát vs. methotrexát a φ = p < 0,05 k porovnání
etanercept + methotrexát vs. etanercept.

Radiografický vývoj po 12 měsících byl ve skupině léčené etanerceptem signifikantně nižší než ve
skupině léčené methotrexátem, zatímco kombinovaná terapie byla ve zpomalení radiografického
vývoje signifikantně lepší než obě monoterapie
Radiografický vývoj: porovnání léčení etanercept vs. methotrexát vs. etanercept l v kombinaci
s methotrexátem u pacientů s revmatoidní artritidou v trvání od 6 měsíců do 20 let 12 měsících
Změna od počátečního stavu


TSS Eroze JSN

Párové porovnání p-hodnot: * = p < 0,05 k porovnání etanercept vs. methotrexát, † = p < 0,k porovnání etanercept + methotrexát vs. methotrexát a Ф = p < 0,05 k porovnání etanercept +
methotrexát vs. etanercept.

Signifikantní výhody pro etanercept v kombinaci s methotrexátem v porovnání s monoterapií
etanerceptem a monoterapií methotrexátem byly pozorovány také po 24 měsících. Obdobně
Methotrexát
Etanercept
Etanercept +
methotrexát
signifikantní výhody pro monoterapii etanerceptem v porovnání s monoterapií methotrexátem byly
pozorovány také po 24 měsících.

V analýze, v níž všichni pacienti, kteří z jakéhokoli důvodu ze studie odešli, byli považováni za
pacienty s progresí, bylo ve skupině pacientů léčených etanerceptem v kombinaci s methotrexátem po
dobu 24 měsíců vyšší procento pacientů bez progrese léčenou samotným etanerceptem a samotným methotrexátem mezi monoterapií etanerceptem a monoterapií methotrexátem byl také signifikantní pacienty, kteří dokončili celých 24 měsíců léčení ve studii, byly podíly pacientů bez progrese
v jednotlivých skupinách 78 %, 70 % a 61 %.

Bezpečnost a účinnost 50 mg etanerceptu byly vyhodnoceny ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii na 420 pacientech s aktivní
revmatoidní artritidou. V této studii 53 pacientů dostávalo placebo, 214 pacientů dostávalo 50 mg
etanerceptu jednou týdně a 153 pacientů dostávalo 25 mg etanerceptu 2× týdně. Profily bezpečnosti
a účinnosti těchto dvou léčebných režimů etanerceptu byly porovnatelné v 8. týdnu v ovlivnění
známek a příznaků revmatoidní artritidy; údaje z 16. týdne ukázaly komparabilitu těchto dvou režimů.

Dospělí pacienti s psoriatickou artritidou
Účinnost etanerceptu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii na 205 pacientech s psoriatickou artritidou. Pacienti byli ve věku mezi 18 a 70 lety a měli
aktivní psoriatickou artritidu v některé z následujících forem: artritida psoriatická artritida; o minimálním průměru 2 cm a větším.

Pacienti byli předtím léčeni nesteroidními antirevmatiky stabilním dávkování methotrexátu ≤ 25 mg/týden. Dávky 25 mg etanerceptu stanovení dávek na pacientech s revmatoidní artritidoutýdně po dobu 6 měsíců. Na konci dvojitě zaslepené studie mohli pacienti vstoupit do rozšířené
dlouhodobé otevřené studie v celkové délce až 2 roky.

Klinické odpovědi byly vyjádřeny jako % pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi ACR 20, 50 a 70,
a % pacientů se zlepšením podle kritérií odpovědi u psoriatické artritidy ukazuje následující tabulka.

Odpovědi pacientů s psoriatickou artritidou v placebem kontrolované studii

Odpověď psoriatické artritidy
Procento pacientů
Placebo
n = Etanercept
n = ACR 20 3. měsíc 15 59b 6. měsíc 13 50b
ACR 50 3. měsíc 4 38b 6. měsíc 4 37b
ACR 70 3. měsíc 0 11b 6. měsíc 1 9c
PsARC 3. měsíc 31 72b 6. měsíc 23 70b
a 25 mg etanerceptu 2× týdně s.c.
b p < 0,001, etanercept versus placebo
c p < 0,01, etanercept versus placebo

U pacientů s psoriatickou artritidou léčených etanerceptem byla klinická odpověď zřejmá od první
návštěvy placebo ve všech charakteristikách aktivity onemocnění etanerceptem a na společné podávání etanerceptu s methotrexátem byly podobné. Kvalita života
pacientů s psoriatickou artritidou byla vždy hodnocena za použití HAQ indexu invalidity. Skóre
indexu invalidity se signifikantně zlepšilo ve všech hodnocených obdobích u pacientů s psoriatickou
artritidou léčených etanerceptem ve srovnání s pacienty léčenými placebem
Ve studii u pacientů s psoriatickou artritidou byly hodnoceny radiografické změny. Radiogramy rukou
a zápěstí byly pořízeny při zahájení a po 6, 12 a 24 měsících. Hodnoty upraveného TSS po
12 měsících jsou uvedeny v následující tabulce. V analýze, ve které všichni pacienti, z jakéhokoli
důvodu vyřazení ze studie, byli považováni za pacienty s progresí, bylo po 12 měsících ve skupině
léčené etanerceptem vyšší procento pacientů bez progrese skupině léčené placebem přetrvával u pacientů, kteří pokračovali v léčení během druhého roku. Zpomalení poškození
periferních kloubů bylo pozorováno u pacientů se symetrickým polyartikulárním kloubním
postižením.

Střední hodnota
Doba Placebo 12. měsíc 1,00 SE = standardní chyba
a p = 0,
Léčení etanerceptem vedlo k fyzickému funkčnímu zlepšení ve dvojitě zaslepené etapě studie a tento
přínos přetrvával po dobu dlouhodobější expozice až po 2 roky.

Pro nízký počet pacientů ve studii není dostatečný průkaz účinnosti etanerceptu u pacientů s chorobou
podobnou ankylozující spondylitidě a s mutilující artritidou doprovázející psoriatické artropatie.

U pacientů s psoriatickou artritidou nebyla provedena žádná studie použití dávkovacího režimu 50 mg
jednou týdně. Průkaz účinnosti pro dávkovací režim jedenkrát týdně byl u této populace pacientů
založen na údajích ze studie u pacientů s ankylozující spondylitidou.

Dospělí pacienti s ankylozující spondylitidou
Účinnost etanerceptu u ankylozující spondylitidy byla hodnocena ve 3 randomizovaných, dvojitě
zaslepených studiích, porovnávajících podávání etanerceptu 25 mg dvakrát týdně s placebem. Celkem
bylo zařazeno 401 pacientů, z nichž 203 bylo léčeno etanerceptem. Nejrozsáhlejší z těchto studií
definovanou na základě stupnice „visual analog scale“ a intenzity ranní ztuhlosti a VAS skóre ≥ 30 u nejméně dvou ze tří následujících parametrů:
pacientovo celkové hodnocení; průměr VAS hodnot pro noční bolest zad a celkovou bolest zad;
průměr 10 u otázek ze stupnice „Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index“ léčení DMARD, NSAID nebo kortikosteroidy mohli pokračovat v jejich podávání ve stabilních
dávkách. Do studie nebyli zařazeni pacienti s úplnou ankylózou páteře. 138 pacientům byla podávána
dávka 25 mg etanerceptu nebo placeba subkutánně 2× týdně po dobu 6 měsíců.

Primárním měřítkem účinnosti 70procentní zlepšení použita stejná kritéria.

Léčba etanerceptem ve srovnání s placebem vedla k signifikantnímu zlepšení v ASAS 20, ASAS a ASAS 70 již 2 týdny po zahájení terapie.

Odpovědi pacientů s ankylozující spondylitidou v placebem kontrolované studii

Procento pacientů
Odpověď ankylozující
spondylitidy
Placebo
n = Etanercept
N = ASAS 20
týdny 22 46a
měsíce 27 60a
měsíců 23 58a
ASAS 50
týdny 7 24a
měsíce 13 45a
měsíců 10 42a
ASAS 70
týdny 2 12b
měsíce 7 29b
měsíců 5 28b
a p < 0,001, etanercept versus placebo
b p = 0,002, etanercept versus placebo

U pacientů s ankylozující spondylitidou léčenými etanerceptem byla zřetelná klinická odpověď v době
první návštěvy u pacientů léčených při zahájení dalšími léčivy, tak u těch, kteří žádnou další terapii nedostávali.

Obdobné výsledky byly zjištěny i ve dvou menších studiích u pacientů s ankylozující spondylitidou.

Ve čtvrté studii, která byla dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná, byly hodnoceny bezpečnost
a účinnost 50 mg etanerceptu podaných dvakrát týdně 356 pacientům s aktivní ankylozující spondylitidou. Profily bezpečnosti
a účinnosti dávkovacích režimů 50 mg jednou týdně a 25 mg dvakrát týdně byly podobné.

Dospělí pacienti s radiograficky neprokazatelnou axiální spondylartritidou

Studie Účinnost etanerceptu u pacientů s radiograficky neprokazatelnou axiální spondylartritidou byla hodnocena v randomizované, 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie
hodnotila 215 dospělých pacientů onemocněním nr-AxSpa klasifikace ASAS pro axiální spondylartritidu, avšak nesplňovali modifikovaná New York kritéria pro
AS. Dále se vyžadovalo, aby měli pacienti nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na dvě či více
NSAID. V dvojitě zaslepeném období dostávali pacienti etanercept v dávce 50 mg týdně nebo placebo
po dobu 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti čtyř domén ASAS a žádné zhoršení ve zbývající doméně. Po dvojitě zaslepeném období následovalo
nezaslepené období, během něhož všichni pacienti dostávali etanercept v dávce 50 mg týdně až po
dalších 92 týdnů. Při zahájení a ve 12. a 104. týdnu se provedlo zobrazení sakroiliakálního kloubu
a páteře pomocí MR ke zhodnocení zánětu.

V porovnání s placebem vedla léčba etanerceptem k statisticky významnému zlepšení v ASAS 40,
ASAS 20 a ASAS 5/6. Významné zlepšení bylo pozorováno také u ASAS částečná remise
a BASDAI 50. Výsledky z 12. týdne jsou uvedeny v tabulce níže.

Odpověď z hlediska účinnosti v placebem kontrolované studii nr-AxSpa: Procento pacientů,
kteří dosáhli cílových parametrů

Dvojitě zaslepené klinické
odpovědi ve 12. týdnu
Placebo
N = 106 až 109*
Etanercept
N = 103 až 105*
ASAS** 40 15,7 32,4b
ASAS 20 36,1 52,4c
ASAS 5/6 10,4 33,0a
ASAS částečná remise 11,9 24,8c
BASDAI***50 23,9 43,8b
*Někteří pacienti neposkytli úplné údaje pro každý cílový parametr
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p < 0,001, b: < 0,01 a c: < 0,05, mezi etanerceptem a placebem

Ve 12. týdnu došlo u pacientů užívajících etanercept ke statisticky významnému zlepšení skóre
SPARCC základě měření pomocí zobrazení MR. Upravená průměrná změna od výchozí hodnoty činila 3,u pacientů léčených etanerceptem měření pomocí zobrazení MR u všech pacientů užívajících etanercept 4,64 u SIJ
Etanercept vykazoval statisticky významně větší zlepšení oproti placebu za období od zahájení studie
do 12. týdne u většiny hodnocení kvality života souvisejících se zdravím a tělesnými funkcemi, včetně
BASFI 36 Physical Component Score.

Klinická odpověď u pacientů s onemocněním nr-AxSpa, kterým byl podáván etanercept, byla zjevná
při první návštěvě se zdravím a tělesnými funkcemi rovněž přetrvala po celou dobu 2leté léčby. Údaje z těchto 2 let
neukázaly žádná nová bezpečnostní zjištění. V týdnu 104 progredovalo 8 pacientů do stupně bilaterálního skóre RTG páteře podle modifikovaných Newyorských kritérií, svědčící pro axiální
formu spondyloartropatie.

Studie Tato multicentrická, otevřená studie fáze 4 se 3 obdobími hodnotila vysazení a opakování léčby
etanerceptem u pacientů s aktivním onemocněním nr-AxSpa, kteří po 24 týdnech léčby dosáhli
adekvátní odpovědi spondylitidy
Celkem 209 dospělých pacientů s aktivním onemocněním nr-AxSpa definovaných jako pacienti, kteří splňovali kritéria klasifikace Mezinárodní společnosti pro hodnocení
spondyloartritidy kritéria pro ASvypovídající o sakroileitidě spojené s SpAC-reaktivní protein [hsCRP] > 3 mg/lnež nebo rovno 2,1 při screeningové návštěvě, dostávali v 1. období nezaslepeně etanercept v dávce
50 mg týdně plus stabilní základní léčbu NSAID v optimální tolerované protizánětlivé dávce po dobu
24 týdnů. Dále se vyžadovalo, aby měli pacienti nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na dvě či
více NSAID. Ve 24. týdnu dosáhlo inaktivního onemocnění 119 2. období 40týdenní fáze vysazení léčby, kdy pacienti přerušili léčbu etanerceptem, ale dále
pokračovali v základní léčbě NSAID. Primárním měřítkem účinnosti byl výskyt vzplanutí jako skóre ASDAS rychlost sedimentace erytrocytů vysazení etanerceptu. U pacientů, u nichž došlo k vzplanutí, byla léčba etanerceptem opakována
s dávkou 50 mg týdně po dobu 12 týdnů
Ve 2. období se podíl pacientů, u nichž došlo k ≥ 1 vzplanutí, zvýšil z 22 % 67 % vysazení léčby etanerceptem došlo u 75 %
Hlavním sekundárním cílem studie 2 bylo vyhodnotit dobu do vzplanutí po vysazení léčby
etanerceptem a dodatečně porovnat dobu do vzplanutí s pacienty ze studie 1, kteří splňovali požadavky
na vstup do fáze vysazení léčby ve studii 2 a pokračovali v léčbě etanerceptem.

Medián doby do vzplanutí po vysazení léčby etanerceptem byl 16 týdnů Během ekvivalentních 40 týdnů jako ve 2. období studie 2 došlo ke vzplanutí u méně než
25 % pacientů ve studii 1, u nichž nebyla léčba vysazena. Doba do vzplanutí u pacientů, u nichž byla
léčba etanerceptem přerušena dostávali kontinuální léčbu etanerceptem
Z 87 pacientů, kteří vstoupili do 3. období a byli opakovaně léčeni etanerceptem v dávce 50 mg týdně
po dobu 12 týdnů, 62 % dosáhlo do 5 týdnů
Dospělí pacienti s ložiskovou psoriázou
Etanercept se doporučuje podávat pacientům definovaným v bodu 4.1. Pacienti „bez léčebné
odpovědi“ jsou v cílové populaci definováni nedostatečnou odpovědí dobrýnejvýznamnějšími dostupnými způsoby celkové terapie a dostávali přiměřené dávky po dostatečnou
dobu k vyhodnocení odpovědi.

Účinnost etanerceptu v porovnání s jinými způsoby celkové terapie u pacientů se středně těžkou až
těžkou psoriázou porovnáním etanerceptu s jinými způsoby celkovými terapiemi. Místo toho byly vyhodnoceny
bezpečnost a účinnost etanerceptu ve čtyřech randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studiích. Primárním kritériem účinnosti ve všech čtyřech studiích byl podíl pacientů
v každé léčebné skupině, kteří dosáhli po 12 týdnech PASI 75 Psoriasis Area and Severity Index oproti výchozí hodnotě
Studie 1 byla studií 2. fáze klinického hodnocení u pacientů ve věku ≥ 18 let s aktivní, ale klinicky
stabilní ložiskovou psoriázou na ploše ≥ 10 % povrchu těla do skupiny, která dostávala dávku 25 mg etanerceptu 24 týdnů.

Studie 2 hodnotila 652 pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou při použití stejných zařazovacích
kritérií jako studie 1 spolu s minimální psoriatickou plochou a indexem závažnosti screeningu.

Etanercept byl podáván po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců v dávkách 25 mg 1× týdně, 25 mg 2×
týdně nebo 50 mg 2× týdně. V období prvních 12 týdnů dvojitě zaslepené terapie dostávali pacienti
placebo nebo jednu z výše uvedených dávek etanerceptu. Po 12 týdnech léčení začali dostávat pacienti
v placebové skupině zaslepený etanercept pokračovali až do 24. týdne v dávkách podle skupin, do nichž byli původně randomizováni.

Studie 3 hodnotila 583 pacientů a měla stejná zařazovací kritéria jako studie 2. Pacienti v této studii
dostávali po dobu 12 týdnů 2× týdně etanercept v dávkách 25 mg, nebo 50 mg, nebo placebo. Potom
po dobu následujících 24 týdnů dostávali všichni pacienti nezaslepený etanercept v dávkách 25 mg 2×
týdně.

Studie 4 hodnotila 142 pacientů a měla podobná zařazovací kritéria jako studie 2 a 3. Pacienti v této
studii dostávali po dobu 12 týdnů jednou týdně dávku 50 mg etanerceptu nebo placebo, a potom po
dobu následujících 12 týdnů dostávali všichni pacienti nezaslepený etanercept v dávce 50 mg jednou
týdně.

Ve studii 1 měla skupina léčená přípravkem etanerceptem signifikantně vyšší podíl pacientů
s klinickou odpovědí PASI 75 ve 12. týdnu v porovnání s 5 % pacientů léčených placebem. Klíčové výsledky studií 2, 3 a 4 jsou uvedeny níže.

Odpovědi pacientů s psoriázou ve studiích 2, 3 a
Odpo
věď
Studie 2 Studie 3 Studie Placebo
Etanercept
Plac
ebo
Etanercept
Pla
ceb
o
Etanercept
25 mg 2× týdně 50 mg 2× týdně
mg
2×
týdn
ě
50 mg
2× týdně
50 mg
1×
týdně
50 mg
1×
týdně
n = 166 n = 162 n = 162 n = 164 n = 164 n = 193 n = 196 n = 196 n = 46 n = 96 n = týden
týden
týden
24a
týden
týden
24a
týde
n týde
n 12 týden týd
en
týden
týden
24a
PASI
50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* PASI
75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* DSG
Ab
čistá
nebo
téměř
čistá
34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* * p ≤ 0,0001 v porovnání s placebem
a Ve studii 2 a 4 nebylo ve 24. týdnu provedeno statistické porovnání s placebem, protože skupina původně léčená placebem
začala dostávat od 13. do 24. týdne etanercept v dávce 25 mg 2× týdně nebo 50 mg jednou týdně.
b Dermatologist Static Global Assessment. Čistá nebo téměř čistá je definována jako 0 nebo 1 na stupnici 0 až 5.

U pacientů s ložiskovou psoriázou, kteří dostávali etanercept, byly zjevné signifikantní odpovědi
v porovnání s placebem v době první kontroly
Studie 2 měla také období po vysazení terapie, kdy bylo léčení ukončeno ve 24. týdnu u pacientů, kteří
dosáhli zlepšení PASI minimálně o 50 %. U pacientů byl sledován výskyt rebound fenoménu ≥ 150 % od úvodní hodnotydosaženého ve 24. týdnu v porovnání s úvodní hodnotoupsoriázy postupně vrátily s průměrnou dobou 3 měsíce do relapsu onemocnění. Nebyl pozorován
rebound fenomén ani závažné nežádoucí příhody spojené s psoriázou. Existují některé důkazy
podporující prospěšnost opakované terapie etanerceptem u pacientů, kteří od počátku odpovídají na
léčení.

Ve studii 3 si většina pacientů etanerceptu 2× týdně a měli od 12. týdne snížené dávky na 25 mg 2× týdně, udržela odpověď PASI do 36. týdne. U pacientů léčených po celou dobu studie dávkami 25 mg 2× týdně, se mezi 12. a 36.
týdnem odpověď PASI 75 postupně zlepšovala.

Ve studii 4 měla etanerceptem léčená skupina pacientů vyšší podíl pacientů s PASI 75 ve 12. týdnu
dobu studie dávkami 50 mg jednou týdně se odpověď i nadále zlepšovala a ve 24. týdnu dosáhla
u 71% PASI 75.

V dlouhodobých otevřených studiích udrženy klinické odpovědi a bezpečnost byla srovnatelná s krátkodobými studiemi.

Analýza údajů z klinických studií neprokázala žádné charakteristiky základního onemocnění, které by
napomohly klinickým lékařům ve výběru nejvhodnější možnosti dávkování kontinuálníposouzení a na individuálních potřebách pacienta.

Protilátky proti etanerceptu
V séru některých osob léčených etanerceptem byly zjištěny protilátky proti etanerceptu. Tyto
protilátky obecně neměly neutralizační účinky a jejich výskyt byl dočasný. Zdá se, že mezi vznikem
protilátek, klinickou odpovědí ani nežádoucími účinky není žádná souvislost.

Pediatrická populace

Dětští pacienti s juvenilní idiopatickou artritidou
Bezpečnost a účinnost etanerceptu byla hodnocena ve studii sestávající ze dvou částí u 69 dětí
s polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, které měly různé typy nástupu juvenilní
idiopatické artritidy od 4 do 17 let se středně těžkou až těžkou aktivní juvenilní idiopatickou artritidou s polyartikulárním
průběhem, refrakterní na nebo netolerující léčbu methotrexátem, kteří nadále dostávali stabilní dávku
jednoho nesteroidního antirevmatika a/nebo prednisonu V části I dostávali všichni pacienti etanercept v dávce 0,4 mg/kg V části II byli pacienti s klinickou odpovědí v devadesátém dni randomizováni a buď zůstali na
etanerceptu, nebo dostávali placebo po dobu 4 měsíců a byli hodnoceni pro znovuvzplanutí nemoci.
Odpovědi byly posuzovány podle měřítka ACR Pedi 30 charakterizované jako zlepšení o ≥ 30 % ve
třech a více ze šesti základních kritérií JRA a zhoršení o ≥ 30 % maximálně u jednoho ze šesti
základních kritérií JRA, zahrnujících počet aktivních kloubů, omezení pohybu, celkové hodnocení
lékařem a pacientem/rodičem, funkční vyšetření a rychlost sedimentace erytrocytů. Vzplanutí nemoci
bylo definováno jako zhoršení o ≥ 30 % ve třech ze šesti základních kritérií JRA a zlepšení o ≥ 30 %
u nejvýše jednoho ze šesti základních kritérií JRA a přítomnost nejméně 2 aktivních kloubů.

V části I této studie vykázalo 51 z 69 pacientů V části II bylo pozorováno vzplanutí nemoci u 6 z 25 pacientů etanerceptem ve srovnání s 20 z 26 pacientů části II uplynulo ve skupině léčené etanerceptem průměrně ≥ 116 dnů do znovuvzplanutí nemoci
a u pacientů v placebové skupině průměrně 28 dnů. Z pacientů, u kterých byla zaznamenána klinická
odpověď v 90. dnu a kteří vstoupili do pokračovací fáze II, se část z těch zůstávajících na terapii
etanerceptem od 3. do 7. měsíce dále zlepšovala, zatímco ti, kteří dostávali placebo, nezaznamenali
zlepšení.

V otevřené pokračovací studii zaměřené na bezpečnost bylo léčeno etanerceptem 58 dětských pacientů
z výše uvedené studie příhod a závažných infekcí se dlouhodobou expozicí nezvýšila.

Dlouhodobá bezpečnost etanerceptu v monoterapii nebo methotrexátu v monoterapii s juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 až 18 let, z nichž 39 bylo ve věku 2 až 3 let. Celkově byly
častěji hlášeny infekce u pacientů léčených etanerceptem ve srovnání se samotným methotrexátem

V jiné otevřené jednoramenné studii maximální dávky 50 mgoligoartritidou do 11 let a 22 pacientů ve věku od 12 do 17 letvěku od 12 do 17 letz těchto subtypů JIA většina pacientů vyhověla ACR Pedi 30 kritériím a prokázala zlepšení klinického
stavu splněním sekundárních cílů studie – jako je počet citlivých kloubů a celkové hodnocení stavu
lékařem. Bezpečnostní profil byl konzistentní s výsledky předchozích JIA studií.

Ze 127 pacientů v parentální studii se 109 pacientů zúčastnilo otevřené prodloužené studie a bylo
sledováno po dobu 8 let. Na konci prodloužené studie 84/109 zatímco 27 aktivity/neaktivního onemocnění; 5 léčby; a 45 trvale ukončilo studii. Zlepšení klinického stavu dosažené v parentální studii bylo obvykle udrženo pro
všechny cílové parametry účinnosti během celého období sledování. Pacienti aktivně užívající
etanercept mohli jednou během rozšířené studie na základě posouzení klinické odpovědi zkoušejícím
lékařem vstoupit do dobrovolného období vysazení–opakování léčby. Celkem 30 pacientů vstoupilo
do období vysazení léčby. U 17 pacientů bylo hlášeno vzplanutí v minimálně 3 ze 6 prvků ACR Pedi s ≥ 30% zlepšením v ne více než 1 ze zbývajících 6 prvků
a minimálně 2 aktivních kloubechOpakovaně bylo léčeno 13 pacientů a odhad střední doby do opakované léčby od vysazení byl
274 dnů. V důsledku malého počtu datových bodů se musí tyto výsledky interpretovat s opatrností.

Bezpečnostní profil byl konzistentní s profilem pozorovaným v parentální studii.

Nebyly provedeny studie hodnotící účinek pokračování léčby etanerceptem u pacientů s juvenilní
idiopatickou artritidou, u nichž nedošlo ke klinické odpovědi do 3 měsíců od zahájení léčení
etanerceptem. Navíc nebyly provedeny studie hodnotící snížení doporučené dávky etanerceptu po jeho
dlouhodobém používání u pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou.

Dětští pacienti s ložiskovou psoriázou
Účinnost etanerceptu byla hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii s 211 dětskými pacienty ve věku od 4 do 17 let se středně těžkou až těžkou ložiskovou
psoriázou měli v anamnéze fototerapii nebo celkovou terapii, nebo neodpovídali dostatečně na topickou terapii.

Pacienti dostávali etanercept 0,8 mg/kg V 12. týdnu mělo pozitivní odpověď účinnosti skupiny léčené etanerceptem než randomizovaných do skupiny léčené placebem.

Výsledky ložiskové psoriázy u dětí po 12 týdnech

Etanercept
0,8 mg/kg jednou týdně
Placebo
PASI 75, n PASI 50, n sPGA „čistý“ nebo „minimální“, n Zkratky: sPGA – statické celkové lékařské hodnocení
a. p < 0,0001 v porovnání s placebem

Po 12týdenní dvojitě zaslepené léčebné periodě dostávali všichni pacienti etanercept 0,8 mg/kg 50 mgodpovědi jako ve dvojitě zaslepené periodě.

V průběhu randomizované periody vysazení léku signifikantně více pacientů přerandomizovaných do
skupiny léčené placebem zaznamenalo relaps choroby s pacienty přerandomizovanými do skupiny léčené etanerceptem. Při pokračujícím léčením odpovědi
přetrvávaly až po 48 týdnů.

Dlouhodobá bezpečnost a účinnost etanerceptu v dávce 0,8 mg/kg týdně byla hodnocena v otevřené rozšířené studii na 181 pediatrických subjektech s ložiskovou
psoriázou v celkové délce až 2 roky následující po výše uvedené 48týdenní studii. Dlouhodobé
zkušenosti s užíváním etanerceptu byly obecně srovnatelné s původní 48týdenní studií a neukázaly
žádná nová bezpečnostní zjištění.