Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
MEDORAM plus H 2,5 mg/12,5 mg tablety
MEDORAM plus H 5 mg/25 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
MEDORAM plus H 2,5 mg/12,5 mg: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg a hydrochlorothiazidum
12,5 mg.
MEDORAM plus H 5 mg/25 mg: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum
25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy
MEDORAM plus H 2,5 mg/12,5 mg: monohydrát laktózy 64,5 mg
MEDORAM plus H 5 mg/25 mg: monohydrát laktózy 129 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
MEDORAM plus H 2,5 mg/12,5 mg
Bílé až téměř bílé podlouhlé nepotahované ploché tablety 4 x 8 mm s půlicí rýhou na jedné straně
a s vyraženým označením „12.5“na straně druhé.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
MEDORAM plus H 5 mg/25 mg
Bílé až téměř bílé podlouhlé nepotahované ploché tablety 5 x 10 mm s půlicí rýhou na jedné straně
a obou hranách a s vyraženým označením „25“na straně druhé.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze.
Fixní kombinace je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak se nedaří dostatečně upravit samotným
ramiprilem nebo samotným hydrochlorothiazidem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Dávku je třeba individuálně přizpůsobit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a na základě krevního tlaku.
Podávání kombinovaných tablet s fixní dávkou ramiprilu a hydrochlorothiazidu se doporučuje obvykle
po titraci dávky s jednou ze složek.
Léčba přípravkem MEDORAM plus H má začínat na nejnižší doporučené dávce. V případě potřeby je
možné dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadované úrovně krevního tlaku. Maximální
povolená denní dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu za den.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti léčení diuretiky
U pacientů současně léčených diuretiky je zapotřebí zvýšená opatrnost, protože se v začátcích léčby
může vyskytnout hypotenze (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Před začátkem léčby přípravkem MEDORAM
plus H je nutné zvážit snížení dávek diuretik anebo léčbu diuretiky přerušit.
Pokud to není možné, je doporučeno zahájit léčbu s nejnižší možnou dávkou ramiprilu (1,25 mg denně)
podanou samostatně a postupně dávku zvýšit maximálně na 2,5 mg ramiprilu / 12,5 mg
hydrochlorothiazidu denně.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Při závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) je MEDORAM plus H
kontraindikován, protože obsahuje hydrochlorothiazid (viz bod 4.3).
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin může být zapotřebí snížit dávku MEDORAM plus H. Pacientům,
kteří mají clearance kreatininu v rozsahu 30–60 ml/min, by měla být podávána dávka s nejnižší fixní
kombinací ramiprilu a hydrochlorothiazidu po podání samostatné dávky ramiprilu. Maximální povolená
dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater mírného až středního stupně je možné léčbu přípravkem
MEDORAM plus H zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je
2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Při závažném poškození jater je MEDORAM plus H kontraindikován (viz bod 4.3).
Starší pacienti
Úvodní dávky musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší pravděpodobnosti
výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů.
Pediatrická populace
U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se léčba přípravkem MEDORAM plus H nedoporučuje
z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti.
Způsob podání
Perorální podání
Doporučuje se užívat MEDORAM plus H jednou denně, každý den ve stejnou denní dobu, nejlépe ráno.
MEDORAM plus H je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy
nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
MEDORAM plus H je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na ramipril nebo na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym)
inhibitor, hydrochlorothiazid a jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
• Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5)
• Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné
funkční ledvině
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Kojení (viz bod 4.6)
• Těžká porucha funkce ledvin s clearance kreatininu <30 ml/min u nedialyzovaných pacientů.
• Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které léčba přípravkem MEDORAM plus H může
zhoršit (viz bod 4.4)
• Těžká porucha funkce jater, hepatická encefalopatie.
• Souběžné užívání MEDORAM plus H s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1)
• Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Ramipril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin
po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní skupiny pacientů
Těhotenství
V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani antagonisty receptoru
pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/antagonisty AIIR nepovažuje
vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní
antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže
se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/antagonisty AIIR okamžitě ukončena,
a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
• Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nezbytné například u těchto pacientů:
• Pacienti se závažnou hypertenzí
• Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
• Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře
(např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
• Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
• Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika)
• Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem
• Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí
(u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).
Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
• Primární hyperaldosteronismus
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu není lékem volby pro léčbu primárního
hyperaldosteronismu. Jestliže ramipril + hydrochlorothiazid užívají pacienti s primárním
hyperaldosteronismem, je nutné monitorovat plazmatickou hladinu draslíku.
• Starší pacienti
Viz bod 4.2.
• Pacienti s poruchou funkce jater
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou, včetně léčby hydrochlorothiazidem, mohou
u pacientů s onemocněním jater navodit jaterní encefalopatii.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako
je např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
selháním srdce anebo po transplantaci ledviny nebo s renovaskulární chorobou včetně pacientů
s hemodynamicky relevantní unilaterální stenózou renální artérie.
Poruchy ledvin
U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy urychlit urémii. U pacientů s poruchou funkce ledvin
se mohou rozvinout kumulativní účinky léčivého přípravku. Jestliže se prokáže progredující zhoršení
funkce ledvin, které je indikované zvýšením hladiny neproteinového dusíku, je nutné důkladně
přehodnotit léčbu a uvážit vysazení diuretické léčby (viz bod 4.3).
Elektrolytová nerovnováha
Podobně jako u ostatních pacientů, kteří jsou léčeni diuretiky, je zapotřebí provádět v příslušných
intervalech pravidelné stanovení elektrolytů v séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou
způsobit nerovnováhu tekutin a elektrolytů (hypokalemie, hyponatremie a hypochloremická alkalóza).
I když může při užívání thiazidových diuretik vzniknout hypokalemie, souběžná léčba ramiprilem může
hypokalemii navozenou diuretiky snížit. Riziko hypokalemie je největší u pacientů s cirhózou jater,
u pacientů s velkou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a u pacientů současně
léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). První měření plazmatické hladiny draslíku je třeba
provést v prvním týdnu po zahájení léčby. Jestliže se zjistí nízká hladina draslíku, je vyžadována její
úprava.
Může se vyskytnout diluční hyponatremie. Snížení hladiny sodíku může být na začátku asymptomatické,
a proto je nezbytně nutné pravidelně kontrolovat hladinu sodíku. U starších pacientů a pacientů
s cirhózou mají být kontroly častější.
Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezemii.
Sérové kalium
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů
s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin,
s diabetem mellitem a/nebo u pacientů užívajících kalium šetřící diuretika (včetně náhražek soli),
doplňky stravy obsahující kalium, heparin, trimethoprim nebo kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů
angiotensinu se ale hyperkalemie může objevit. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto
kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována
hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Hyponatrémie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatrémie. U starších osob a dalších pacientů s
rizikem hyponatrémie se doporučuje pravidelně sledovat hladinu sodíku v séru.
Hepatická encefalopatie
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou včetně léčby hydrochlorothiazidem mohou
u pacientů s onemocněním jater navodit hepatickou encefalopatii. V případě hepatické encefalopatie
musí být léčba okamžitě ukončena.
Hyperkalcemie
Hydrochlorothiazid stimuluje renální reabsorpci kalcia a může způsobit hyperkalcemii. Rovněž může
interferovat při testování funkce příštítných tělísek.
Hypersenzitivita/angioedém
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
ramiprilu. Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu
(viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání inhibitorů neprilysinu (NEP) (např.
racekadotrilu), mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
V případě angioedému musí být léčba přípravkem MEDORAM plus H ukončena.
Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin
a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně MEDORAM plus H (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální
angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).
Příznaky střevního angioedému vymizely po vysazení ACE inhibitoru.
Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem MEDORAM plus H.
Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se
sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopenii. Častější sledování je
doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají
současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených
jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).
Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid ‒ sulfonamid, může způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi
s defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky
zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objeví během hodin až týdnů po
zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární
léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení hydrochlorothiazidu. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat
pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro
rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny
v anamnéze.
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku
u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.
Sportovci
Hydrochlorothiazid může způsobit pozitivní výsledek dopingového testu.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může snížit glukózovou toleranci. U diabetických pacientů může být nutné upravit dávku
inzulínu nebo perorálních hypoglykemik. V průběhu léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes
mellitus.
Léčba thiazidy byla spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů může
léčba thiazidy vyvolat hyperurikemii nebo dnu.
Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající,
a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.
Jiné
U pacientů s alergií v anamnéze nebo s astmatem bronchiale v anamnéze, ale i bez těchto anamnéz, se
mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Byla popsána možnost exacerbace nebo aktivace
systémového lupusu erythematodes.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
U citlivých jedinců byla hlášena hypotenze, synkopa, hyperkalemie a změny renálních funkcí (včetně
akutního selhání ledvin) zejména při kombinaci přípravků, které ovlivňují tento systém. Dvojitá blokáda
systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. při podávání ramiprilu s ostatními blokátory systému renin-
angiotenzin-aldosteron) se proto nedoporučuje. Pokud je současné podávání považováno za nezbytné,
doporučuje se pečlivé sledování renálních funkcí.
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy
(SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek MEDORAM Plus
H vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již
dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
MEDORAM plus H obsahuje monohydrát laktózy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kontraindikované kombinace
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové
membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika
závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného
typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.
Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s inhibitory neprilysinu (NEP) (např. racekadotrilem), mTOR
inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku
angioedému (viz bod 4.4).
Upozornění pro použití
Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
ramiprilem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést
k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání ramiprilu společně s dalšími látkami, které
zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako
amilorid. Proto není kombinace ramiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné
podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol)
Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko
hyperkalemie (viz bod 4.4).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání ACE
inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce
ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).
Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin)
Je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).
Vasopresorická sympatomimetika a další léky (epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek
ramiprilu
Doporučuje se sledovat krevní tlak.
Účinek vazopresorických sympatomimetik může být při současném podávání hydrochlorothiazidu
snížen.
Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit
počet krvinek
Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia
ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je třeba
sledovat hladinu lithia. Souběžné používání thiazidových diuretik může zvýšit už zvýšené riziko toxicity
lithia při léčbě ACE inhibitory. Proto se kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu s lithiem
nedoporučuje.
Antidiabetika včetně inzulínu
Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid může zeslabit účinek antidiabetik.
Proto se v úvodní fázi kombinované léčby doporučuje pozorně sledovat hladinu glukózy v krvi.
Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová
Je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku MEDORAM plus H. Současné podání ACE
inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení
hladiny draslíku v krvi.
Perorální antikoagulancia
Současné užívání hydrochlorothiazidu může účinek antikoagulancií snížit.
Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, velké množství lékořice, laxativa (v případě
dlouhodobého užívání) a jiné kaliuretické látky nebo látky snižující plazmatickou hladinu draslíku
Zvýšené riziko hypokalemie.
Digitalisové přípravky, přípravky prodlužující QT interval a antiarytmika
Při poruchách elektrolytů (např. hypokalemie, hypomagnezemie) může být zvýšena jejich proarytmická
toxicita anebo sníženy antiarytmické účinky.
Metyldopa
Možná hemolýza.
Kolestyramin a jiné enterálně podávané iontoměniče
Snížené vstřebávání hydrochlorothiazidu. Sulfonamidová diuretika by měla být užívána alespoň jednu
hodinu před těmito přípravky nebo čtyři až šest hodin po jejich užití.
Svalová relaxancia typu kurare
Možnost zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.
Kalciové soli a léčivé přípravky zvyšující plazmatickou hladinu kalcia
V případě souběžného podávání hydrochlorothiazidu je možné očekávat zvýšení sérové hladiny kalcia,
proto je vyžadováno pozorné sledování koncentrace kalcia v séru.
Karbamazepin
Riziko hyponatremie v důsledku znásobení účinku hydrochlorothiazidu.
Kontrastní média obsahující jód
V případě dehydratace zapříčiněné užíváním diuretik včetně hydrochlorothiazidu existuje zvýšené
riziko akutní poruchy ledvin, zejména při užívání vysokých dávek kontrastních médií obsahujících jód.
Penicilin
Hydrochlorothiazid je vylučován v distálním tubulu a redukuje vylučování penicilinu.
Chinin
Hydrochlorothiazid snižuje vylučování chininu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nedoporučuje se užívat MEDORAM plus H v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání ve
druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování
léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění
změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro
používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory
okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem / antagonistou receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin,
oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze,
hyperkalemie) (viz také bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Dojde-li k expozici
ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem.
Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich
nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).
V případě dlouhodobého užívání během třetího trimestru těhotenství může hydrochlorothiazid způsobit
fetoplacentární ischemii a zpomalení růstu. Navíc byly popsány vzácné případy hypoglykémie
a trombocytopenie u novorozenců při expozici blízko termínu porodu. Hydrochlorothiazid může snížit
plazmatický objem a uteroplacentární průtok krve.
Hydrochlorothiazid nemá být používán k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo
preeklampsie kvůli riziku snížení plazmatického objemu a placentární hypoperfúze, bez příznivého
účinku na průběh onemocnění.
Hydrochlorothiazid nemá být používán k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen, kromě vzácných
situací, kdy nelze použít jinou léčbu.
Kojení
MEDORAM plus H je kontraindikován při kojení.
Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka v takové míře, že účinky
u kojených dětí jsou pravděpodobné, když se terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorothiazidu
podává kojícím matkám. Nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se užívání ramiprilu během kojení
a je preferována alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména při kojení
novorozenců nebo nedonošených dětí. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. Thiazidy
mohou u kojících žen způsobit pokles až potlačení tvorby mléka. Mohou se vyskytnout případy
hypersenzitivity na sulfonamidové deriváty, hypokalemie a jádrového ikteru. Protože u obou léčivých
látek existuje možnost závažných reakcí u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo léčbu, přičemž je třeba vzít v úvahu důležitost léčby pro matku.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na
ramipril. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin
neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil ramiprilu a hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují ve
spojení s hypotenzí a/nebo s odvodněním kvůli zvýšené diuréze. Léčivá látka ramipril může vyvolat
přetrvávající suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může zhoršit metabolismus glukózy, lipidů
a kyseliny močové. Tyto dvě léčivé látky mají inverzní vliv na hladinu draslíku v séru. K závažným
nežádoucím účinkům patří angioedém anebo anafylaktické reakce, poruchy funkce ledvin nebo jater,
pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Snížený počet bílých
krvinek, snížený počet
červených krvinek,
pokles hemoglobinu,
hemolytická anémie,
snížený počet krevních
destiček
Selhání kostní
dřeně,
neutropenie
včetně
agranulocytózy,
pancytopenie,
eozinofilie
Hemokoncentrace
ve smyslu deplece
tekutin
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické
nebo
anafylaktoidní
reakce na ramipril
nebo
anafylaktické
reakce na
hydrochloro-
thiazid, zvýšené
antinukleární
protilátky
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo
sekrece
antidiuretického
hormonu
(SIADH)
Poruchy
metabolismu
a výživy
Nedostatečně
kontrolovaný
diabetes
mellitus, snížená
glukózová
tolerance,
zvýšená hladina
glukózy v krvi,
zvýšená
kyselina močová
v krvi, zhoršení
dny, zvýšené
hladiny
cholesterolu
a/nebo
triglyceridů
v krvi
způsobené
hydrochloro-
thiazidem
Anorexie, snížená
chuť k jídlu
Snížená hladina
draslíku v krvi, žízeň
způsobená
hydrochlorothiazidem
Zvýšená
hladina
draslíku v krvi
způsobená
ramiprilem
Snížená hladina
sodíku v krvi
Glykosurie,
metabolická
alkalóza,
hypochloremie,
hypomagnezemie,
hyperkalcemie,
dehydratace
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Psychiatrické
poruchy
Zhoršená nálada,
apatie, úzkost,
nervozita, poruchy
spánku včetně
somnolence
Zmatenost,
neklid, poruchy
pozornosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Vertigo, parestézie,
tremor, poruchy
rovnováhy, pocit
pálení, dysgeuzie,
ageuzie
Mozková
ischémie včetně
mozkové příhody
a tranzitorní
ischemické ataky,
zhoršené
psychomotorické
schopnosti,
parosmie
Poruchy oka Poruchy zraku včetně
rozmazaného vidění,
konjunktivitida
Xanthopsie,
zvýšené slzení
způsobené
hydrochloro-
thiazidem,
choroidální efuze,
akutní glaukom
s uzavřeným
úhlem způsobený
hydrochlorothia-
zidem
Poruchy ucha
a labyrintu
Tinnitus Poruchy sluchu
Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo
Srdeční poruchy Ischémie myokardu
včetně anginy pectoris,
tachykardie, arytmie,
palpitace, periferní
edém
Infarkt myokardu
Cévní poruchy Hypotenze, snížený
ortostatický krevní
tlak, synkopa, zrudnutí
Trombóza při
závažné depleci
tekutin,
vaskulární
stenóza,
hypoperfúze,
Raynaudův
fenomén,
vaskulitida
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
Sinusitida, dyspnoe,
neprůchodný nos
Syndrom
akutní
respirační tísně
(ARDS) (viz
bod 4.4)
Bronchospasmus
včetně zhoršení
astmatu
Alveolitida
alergická,
nekardiogenní
plicní edém
způsobený
hydrochloro-
thiazidem
Gastro-
intestinální
poruchy
Zánět
gastrointestinálního
traktu, poruchy
trávení, břišní
diskomfort, dyspepsie,
gastritida, nausea,
zácpa
Gingivitida způsobená
hydrochlorothiazidem
Zvracení,
aftózní
stomatitida,
glositida,
průjem, bolest
v horní části
břicha, sucho
v ústech
Pankreatitida (při
užívání ACE
inhibitorů byly
velmi výjimečně
hlášeny případy
s fatálním
průběhem),
zvýšené
pankreatické
enzymy,
angioedém
tenkého střeva
Sialoadenitida
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy jater
a žlučových cest
Cholestatická nebo
cytolytická hepatitida
(velmi výjimečně
s fatálním průběhem),
zvýšené hladiny
jaterních enzymů
a/nebo konjugovaného
bilirubinu
Akutní selhání
jater,
cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození
Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo
Kalkulózní
cholecystitida
způsobená
hydrochlorothiazidem
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Angioedém; velmi
výjimečně může být
obstrukce dýchacích
cest v důsledku
angioedému fatální;
psoriatiformní
dermatitida,
hyperhidróza, vyrážka,
zejména
makulopapulární,
pruritus, alopecie
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém, pemfigus,
zhoršená psoriáza,
exfoliativní
dermatitida,
fotosenzitivní
reakce,
onycholýza,
pemfigoidní nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém,
kopřivka
Systémový lupus
erythematodes
způsobený
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Myalgie Artralgie, svalový
spasmus
Svalová slabost,
muskuloskeletální
strnulost, tetanus
způsobený
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy ledvin
a močových cest
Porucha funkce ledvin
včetně akutního
selhání ledvin, zvýšené
vylučování moči,
zvýšená hladina
močoviny v krvi,
zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Zhoršení
preexistující
proteinurie
Intersticiální
nefritida
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Přechodná erektilní
impotence
Snížené libido,
gynekomastie
Celkové
poruchy
Únava, asténie Bolest na hrudi,
pyrexie
Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo
a reakce v místě
aplikace
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(včetně cyst
a polypů)
Nemelanomové
kožní nádory
(bazaliomy
a spinaliomy)
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že
byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též
body 4.4 a 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace
(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmie,
porucha vědomí včetně komatu, cerebrální křeče, paréza a paralytický ileus.
U predisponovaných pacientů (např. prostatická hyperplázie) může předávkování hydrochlorothiazidem
navodit akutní retenci moče.
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje
z krevního oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ramipril a diuretika, ATC kód: C09BA05.
Mechanismus účinku
Ramipril
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje
přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor
bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než
u pacientů jiné barvy pleti.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridu v distálním tubulu. Zvýšené renální
vylučování těchto iontů provází zvýšený odtok moči (zapříčiněný osmotickými vazbami vody). Zvyšuje
se exkrece draslíku a hořčíku, klesá vylučování kyseliny močové.
Možné mechanizmy antihypertenzního účinku hydrochlorothiazidu by mohly být: modifikovaná
rovnováha sodíku, snížení objemu extracelulární vody a objemu plazmy, změna renálně-vaskulární
rezistence, stejně jako snížená odezva na norepinefrin a angiotenzin II.
Farmakodynamické účinky
Ramipril
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá
24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Hydrochlorothiazid
Vylučování vody a elektrolytů začíná přibližně 2 hodiny po užití, dosahuje maxima za 4 hodiny, a trvá
6‒12 hodin.
Nástup antihypertenzního účinku se dostaví za 3 až 4 dny a může trvat ještě jeden týden po přerušení
léčby.
Snížení krevního tlaku provází mírný vzestup filtrační frakce, renální vaskulární rezistence
a plazmatické reninové aktivity.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že
byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné
studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících
430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg
kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval
spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné
spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).
Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu
V klinických studiích vedla tato kombinace k většímu snížení krevního tlaku než v případech, kdy byla
podávána pouze jedna z těchto léčivých látek. Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu má
reverzní účinek při ztrátách draslíku, který je spojený s diuretiky, a to pravděpodobně proto, že je
zablokován systém renin-angiotenzin-aldosteron. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým diuretikem
vytváří synergický efekt a taktéž snižuje riziko hypokalemie, které způsobuje samostatně podávané
diuretikum.
Duální blokáda renin-angiotensin-aldosteronového systému (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky
a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika a biotransformace
Ramipril
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické
koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah
absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním
traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg
ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2‒4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13‒17 hodin po dávkách 5‒10 mg a delší po nižších dávkách 1,25‒2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.
• Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
• Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Hydrochlorothiazid
Absorpce
Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu absorbuje přibližně 70 % hydrochlorothiazidu.
Maximální koncentrace hydrochlorothiazidu je dosaženo za 1,5 až 5 hodin.
Distribuce
Přibližně 40 % hydrochlorothiazidu se váže na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Hydrochlorothiazid je v zanedbatelné míře metabolizován v játrech.
Eliminace
Hydrochlorothiazid se vylučuje téměř úplně (více než 95 %) renální cestou v nezměněné podobě. Po
perorálním podání jednorázové dávky se 50 až 70 % vyloučí do 24 hodin. Poločas eliminace je 5 až
hodin.
• Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin snížené a renální
clearance hydrochlorothiazidu proporčně souvisí s clearance kreatininu. Tento fakt způsobuje vysokou
koncentraci hydrochlorothiazidu v plasmě, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
• Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
Při cirhóze jater nebyly zaznamenány žádné relevantní změny ve farmakokinetice hydrochlorothiazidu.
Farmakokinetické studie u pacientů se selháním srdce nejsou k dispozici.
Ramipril a hydrochlorothiazid
Současné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost
jednotlivých složek. Kombinovaná tableta může být považována za bioekvivalentní lékům obsahujícím
každou složku samostatně.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při podávání potkanům a myším žádnou
akutní toxickou aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Ve studiích na potkanech a opicích byly zjištěny
jen změny hodnot elektrolytů po opakovaném podávání.
S kombinací léčivých látek nebyly provedeny žádné studie zaměřené na mutagenitu a kancerogenitu,
neboť samostatně podávané látky nevykazují žádné riziko.
Reprodukční studie na potkanech a králících prokázaly o něco vyšší toxicitu kombinace léčivých látek,
než je toxicita obou látek jednotlivě. Studie však neodhalily žádný teratogenní účinek použité kombinace
léčivých látek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Natrium-stearyl-fumarát
Hydrogenuhličitan sodný
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelosy
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA-ALU-PVC/ALU blistr: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet
PP kontejner (Securitainer) s vysoušedlem a LDPE uzávěrem: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
MEDORAM plus H 2,5 mg/12,5 mg tablety: 58/741/07-C
MEDORAM plus H 5 mg/25 mg tablety: 58/342/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 30. 7. 10. DATUM REVIZE TEXTU
31. 1.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
MEDORAM plus H 2,5 mg/12,5 mg tablety
MEDORAM plus H 5 mg/25 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
MEDORAM plus H 2,5 mg/12,5 mg: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg a hydrochlorothiazidum
12,5 mg.
MEDORAM plus H 5 mg/25 mg: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum
25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy
MEDORAM plus H 2,5 mg/12,5 mg: monohydrát laktózy 64,5 mg
MEDORAM plus H 5 mg/25 mg: monohydrát laktózy 129 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
MEDORAM plus H 2,5 mg/12,5 mg
Bílé až téměř bílé podlouhlé nepotahované ploché tablety 4 x 8 mm s půlicí rýhou na jedné straně
a s vyraženým označením „12.5“na straně druhé.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
MEDORAM plus H 5 mg/25 mg
Bílé až téměř bílé podlouhlé nepotahované ploché tablety 5 x 10 mm s půlicí rýhou na jedné straně
a obou hranách a s vyraženým označením „25“na straně druhé.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze.
Fixní kombinace je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak se nedaří dostatečně upravit samotným
ramiprilem nebo samotným hydrochlorothiazidem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Dávku je třeba individuálně přizpůsobit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a na základě krevního tlaku.
Podávání kombinovaných tablet s fixní dávkou ramiprilu a hydrochlorothiazidu se doporučuje obvykle
po titraci dávky s jednou ze složek.
Léčba přípravkem MEDORAM plus H má začínat na nejnižší doporučené dávce. V případě potřeby je
možné dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadované úrovně krevního tlaku. Maximální
povolená denní dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu za den.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti léčení diuretiky
U pacientů současně léčených diuretiky je zapotřebí zvýšená opatrnost, protože se v začátcích léčby
může vyskytnout hypotenze (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Před začátkem léčby přípravkem MEDORAM
plus H je nutné zvážit snížení dávek diuretik anebo léčbu diuretiky přerušit.
Pokud to není možné, je doporučeno zahájit léčbu s nejnižší možnou dávkou ramiprilu (1,25 mg denně)
podanou samostatně a postupně dávku zvýšit maximálně na 2,5 mg ramiprilu / 12,5 mg
hydrochlorothiazidu denně.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Při závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) je MEDORAM plus H
kontraindikován, protože obsahuje hydrochlorothiazid (viz bod 4.3).
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin může být zapotřebí snížit dávku MEDORAM plus H. Pacientům,
kteří mají clearance kreatininu v rozsahu 30–60 ml/min, by měla být podávána dávka s nejnižší fixní
kombinací ramiprilu a hydrochlorothiazidu po podání samostatné dávky ramiprilu. Maximální povolená
dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater mírného až středního stupně je možné léčbu přípravkem
MEDORAM plus H zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je
2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Při závažném poškození jater je MEDORAM plus H kontraindikován (viz bod 4.3).
Starší pacienti
Úvodní dávky musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší pravděpodobnosti
výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů.
Pediatrická populace
U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se léčba přípravkem MEDORAM plus H nedoporučuje
z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti.
Způsob podání
Perorální podání
Doporučuje se užívat MEDORAM plus H jednou denně, každý den ve stejnou denní dobu, nejlépe ráno.
MEDORAM plus H je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy
nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
MEDORAM plus H je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na ramipril nebo na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym)
inhibitor, hydrochlorothiazid a jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
• Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5)
• Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné
funkční ledvině
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Kojení (viz bod 4.6)
• Těžká porucha funkce ledvin s clearance kreatininu <30 ml/min u nedialyzovaných pacientů.
• Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které léčba přípravkem MEDORAM plus H může
zhoršit (viz bod 4.4)
• Těžká porucha funkce jater, hepatická encefalopatie.
• Souběžné užívání MEDORAM plus H s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1)
• Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Ramipril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin
po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní skupiny pacientů
Těhotenství
V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani antagonisty receptoru
pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/antagonisty AIIR nepovažuje
vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní
antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže
se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/antagonisty AIIR okamžitě ukončena,
a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
• Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nezbytné například u těchto pacientů:
• Pacienti se závažnou hypertenzí
• Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
• Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře
(např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
• Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
• Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika)
• Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem
• Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí
(u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).
Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
• Primární hyperaldosteronismus
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu není lékem volby pro léčbu primárního
hyperaldosteronismu. Jestliže ramipril + hydrochlorothiazid užívají pacienti s primárním
hyperaldosteronismem, je nutné monitorovat plazmatickou hladinu draslíku.
• Starší pacienti
Viz bod 4.2.
• Pacienti s poruchou funkce jater
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou, včetně léčby hydrochlorothiazidem, mohou
u pacientů s onemocněním jater navodit jaterní encefalopatii.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako
je např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
selháním srdce anebo po transplantaci ledviny nebo s renovaskulární chorobou včetně pacientů
s hemodynamicky relevantní unilaterální stenózou renální artérie.
Poruchy ledvin
U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy urychlit urémii. U pacientů s poruchou funkce ledvin
se mohou rozvinout kumulativní účinky léčivého přípravku. Jestliže se prokáže progredující zhoršení
funkce ledvin, které je indikované zvýšením hladiny neproteinového dusíku, je nutné důkladně
přehodnotit léčbu a uvážit vysazení diuretické léčby (viz bod 4.3).
Elektrolytová nerovnováha
Podobně jako u ostatních pacientů, kteří jsou léčeni diuretiky, je zapotřebí provádět v příslušných
intervalech pravidelné stanovení elektrolytů v séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou
způsobit nerovnováhu tekutin a elektrolytů (hypokalemie, hyponatremie a hypochloremická alkalóza).
I když může při užívání thiazidových diuretik vzniknout hypokalemie, souběžná léčba ramiprilem může
hypokalemii navozenou diuretiky snížit. Riziko hypokalemie je největší u pacientů s cirhózou jater,
u pacientů s velkou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a u pacientů současně
léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). První měření plazmatické hladiny draslíku je třeba
provést v prvním týdnu po zahájení léčby. Jestliže se zjistí nízká hladina draslíku, je vyžadována její
úprava.
Může se vyskytnout diluční hyponatremie. Snížení hladiny sodíku může být na začátku asymptomatické,
a proto je nezbytně nutné pravidelně kontrolovat hladinu sodíku. U starších pacientů a pacientů
s cirhózou mají být kontroly častější.
Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezemii.
Sérové kalium
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů
s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin,
s diabetem mellitem a/nebo u pacientů užívajících kalium šetřící diuretika (včetně náhražek soli),
doplňky stravy obsahující kalium, heparin, trimethoprim nebo kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů
angiotensinu se ale hyperkalemie může objevit. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto
kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována
hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Hyponatrémie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatrémie. U starších osob a dalších pacientů s
rizikem hyponatrémie se doporučuje pravidelně sledovat hladinu sodíku v séru.
Hepatická encefalopatie
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou včetně léčby hydrochlorothiazidem mohou
u pacientů s onemocněním jater navodit hepatickou encefalopatii. V případě hepatické encefalopatie
musí být léčba okamžitě ukončena.
Hyperkalcemie
Hydrochlorothiazid stimuluje renální reabsorpci kalcia a může způsobit hyperkalcemii. Rovněž může
interferovat při testování funkce příštítných tělísek.
Hypersenzitivita/angioedém
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
ramiprilu. Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu
(viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání inhibitorů neprilysinu (NEP) (např.
racekadotrilu), mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
V případě angioedému musí být léčba přípravkem MEDORAM plus H ukončena.
Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin
a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně MEDORAM plus H (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální
angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).
Příznaky střevního angioedému vymizely po vysazení ACE inhibitoru.
Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem MEDORAM plus H.
Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se
sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopenii. Častější sledování je
doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají
současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených
jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).
Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid ‒ sulfonamid, může způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi
s defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky
zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objeví během hodin až týdnů po
zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární
léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení hydrochlorothiazidu. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat
pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro
rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny
v anamnéze.
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku
u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.
Sportovci
Hydrochlorothiazid může způsobit pozitivní výsledek dopingového testu.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může snížit glukózovou toleranci. U diabetických pacientů může být nutné upravit dávku
inzulínu nebo perorálních hypoglykemik. V průběhu léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes
mellitus.
Léčba thiazidy byla spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů může
léčba thiazidy vyvolat hyperurikemii nebo dnu.
Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající,
a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.
Jiné
U pacientů s alergií v anamnéze nebo s astmatem bronchiale v anamnéze, ale i bez těchto anamnéz, se
mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Byla popsána možnost exacerbace nebo aktivace
systémového lupusu erythematodes.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
U citlivých jedinců byla hlášena hypotenze, synkopa, hyperkalemie a změny renálních funkcí (včetně
akutního selhání ledvin) zejména při kombinaci přípravků, které ovlivňují tento systém. Dvojitá blokáda
systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. při podávání ramiprilu s ostatními blokátory systému renin-
angiotenzin-aldosteron) se proto nedoporučuje. Pokud je současné podávání považováno za nezbytné,
doporučuje se pečlivé sledování renálních funkcí.
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy
(SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek MEDORAM Plus
H vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již
dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
MEDORAM plus H obsahuje monohydrát laktózy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kontraindikované kombinace
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové
membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika
závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného
typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.
Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s inhibitory neprilysinu (NEP) (např. racekadotrilem), mTOR
inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku
angioedému (viz bod 4.4).
Upozornění pro použití
Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
ramiprilem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést
k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání ramiprilu společně s dalšími látkami, které
zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako
amilorid. Proto není kombinace ramiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné
podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol)
Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko
hyperkalemie (viz bod 4.4).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání ACE
inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce
ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).
Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin)
Je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).
Vasopresorická sympatomimetika a další léky (epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek
ramiprilu
Doporučuje se sledovat krevní tlak.
Účinek vazopresorických sympatomimetik může být při současném podávání hydrochlorothiazidu
snížen.
Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit
počet krvinek
Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia
ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je třeba
sledovat hladinu lithia. Souběžné používání thiazidových diuretik může zvýšit už zvýšené riziko toxicity
lithia při léčbě ACE inhibitory. Proto se kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu s lithiem
nedoporučuje.
Antidiabetika včetně inzulínu
Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid může zeslabit účinek antidiabetik.
Proto se v úvodní fázi kombinované léčby doporučuje pozorně sledovat hladinu glukózy v krvi.
Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová
Je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku MEDORAM plus H. Současné podání ACE
inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení
hladiny draslíku v krvi.
Perorální antikoagulancia
Současné užívání hydrochlorothiazidu může účinek antikoagulancií snížit.
Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, velké množství lékořice, laxativa (v případě
dlouhodobého užívání) a jiné kaliuretické látky nebo látky snižující plazmatickou hladinu draslíku
Zvýšené riziko hypokalemie.
Digitalisové přípravky, přípravky prodlužující QT interval a antiarytmika
Při poruchách elektrolytů (např. hypokalemie, hypomagnezemie) může být zvýšena jejich proarytmická
toxicita anebo sníženy antiarytmické účinky.
Metyldopa
Možná hemolýza.
Kolestyramin a jiné enterálně podávané iontoměniče
Snížené vstřebávání hydrochlorothiazidu. Sulfonamidová diuretika by měla být užívána alespoň jednu
hodinu před těmito přípravky nebo čtyři až šest hodin po jejich užití.
Svalová relaxancia typu kurare
Možnost zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.
Kalciové soli a léčivé přípravky zvyšující plazmatickou hladinu kalcia
V případě souběžného podávání hydrochlorothiazidu je možné očekávat zvýšení sérové hladiny kalcia,
proto je vyžadováno pozorné sledování koncentrace kalcia v séru.
Karbamazepin
Riziko hyponatremie v důsledku znásobení účinku hydrochlorothiazidu.
Kontrastní média obsahující jód
V případě dehydratace zapříčiněné užíváním diuretik včetně hydrochlorothiazidu existuje zvýšené
riziko akutní poruchy ledvin, zejména při užívání vysokých dávek kontrastních médií obsahujících jód.
Penicilin
Hydrochlorothiazid je vylučován v distálním tubulu a redukuje vylučování penicilinu.
Chinin
Hydrochlorothiazid snižuje vylučování chininu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nedoporučuje se užívat MEDORAM plus H v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání ve
druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování
léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění
změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro
používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory
okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem / antagonistou receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin,
oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze,
hyperkalemie) (viz také bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Dojde-li k expozici
ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem.
Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich
nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).
V případě dlouhodobého užívání během třetího trimestru těhotenství může hydrochlorothiazid způsobit
fetoplacentární ischemii a zpomalení růstu. Navíc byly popsány vzácné případy hypoglykémie
a trombocytopenie u novorozenců při expozici blízko termínu porodu. Hydrochlorothiazid může snížit
plazmatický objem a uteroplacentární průtok krve.
Hydrochlorothiazid nemá být používán k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo
preeklampsie kvůli riziku snížení plazmatického objemu a placentární hypoperfúze, bez příznivého
účinku na průběh onemocnění.
Hydrochlorothiazid nemá být používán k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen, kromě vzácných
situací, kdy nelze použít jinou léčbu.
Kojení
MEDORAM plus H je kontraindikován při kojení.
Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka v takové míře, že účinky
u kojených dětí jsou pravděpodobné, když se terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorothiazidu
podává kojícím matkám. Nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se užívání ramiprilu během kojení
a je preferována alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména při kojení
novorozenců nebo nedonošených dětí. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. Thiazidy
mohou u kojících žen způsobit pokles až potlačení tvorby mléka. Mohou se vyskytnout případy
hypersenzitivity na sulfonamidové deriváty, hypokalemie a jádrového ikteru. Protože u obou léčivých
látek existuje možnost závažných reakcí u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo léčbu, přičemž je třeba vzít v úvahu důležitost léčby pro matku.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na
ramipril. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin
neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil ramiprilu a hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují ve
spojení s hypotenzí a/nebo s odvodněním kvůli zvýšené diuréze. Léčivá látka ramipril může vyvolat
přetrvávající suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může zhoršit metabolismus glukózy, lipidů
a kyseliny močové. Tyto dvě léčivé látky mají inverzní vliv na hladinu draslíku v séru. K závažným
nežádoucím účinkům patří angioedém anebo anafylaktické reakce, poruchy funkce ledvin nebo jater,
pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Snížený počet bílých
krvinek, snížený počet
červených krvinek,
pokles hemoglobinu,
hemolytická anémie,
snížený počet krevních
destiček
Selhání kostní
dřeně,
neutropenie
včetně
agranulocytózy,
pancytopenie,
eozinofilie
Hemokoncentrace
ve smyslu deplece
tekutin
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické
nebo
anafylaktoidní
reakce na ramipril
nebo
anafylaktické
reakce na
hydrochloro-
thiazid, zvýšené
antinukleární
protilátky
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo
sekrece
antidiuretického
hormonu
(SIADH)
Poruchy
metabolismu
a výživy
Nedostatečně
kontrolovaný
diabetes
mellitus, snížená
glukózová
tolerance,
zvýšená hladina
glukózy v krvi,
zvýšená
kyselina močová
v krvi, zhoršení
dny, zvýšené
hladiny
cholesterolu
a/nebo
triglyceridů
v krvi
způsobené
hydrochloro-
thiazidem
Anorexie, snížená
chuť k jídlu
Snížená hladina
draslíku v krvi, žízeň
způsobená
hydrochlorothiazidem
Zvýšená
hladina
draslíku v krvi
způsobená
ramiprilem
Snížená hladina
sodíku v krvi
Glykosurie,
metabolická
alkalóza,
hypochloremie,
hypomagnezemie,
hyperkalcemie,
dehydratace
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Psychiatrické
poruchy
Zhoršená nálada,
apatie, úzkost,
nervozita, poruchy
spánku včetně
somnolence
Zmatenost,
neklid, poruchy
pozornosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Vertigo, parestézie,
tremor, poruchy
rovnováhy, pocit
pálení, dysgeuzie,
ageuzie
Mozková
ischémie včetně
mozkové příhody
a tranzitorní
ischemické ataky,
zhoršené
psychomotorické
schopnosti,
parosmie
Poruchy oka Poruchy zraku včetně
rozmazaného vidění,
konjunktivitida
Xanthopsie,
zvýšené slzení
způsobené
hydrochloro-
thiazidem,
choroidální efuze,
akutní glaukom
s uzavřeným
úhlem způsobený
hydrochlorothia-
zidem
Poruchy ucha
a labyrintu
Tinnitus Poruchy sluchu
Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo
Srdeční poruchy Ischémie myokardu
včetně anginy pectoris,
tachykardie, arytmie,
palpitace, periferní
edém
Infarkt myokardu
Cévní poruchy Hypotenze, snížený
ortostatický krevní
tlak, synkopa, zrudnutí
Trombóza při
závažné depleci
tekutin,
vaskulární
stenóza,
hypoperfúze,
Raynaudův
fenomén,
vaskulitida
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
Sinusitida, dyspnoe,
neprůchodný nos
Syndrom
akutní
respirační tísně
(ARDS) (viz
bod 4.4)
Bronchospasmus
včetně zhoršení
astmatu
Alveolitida
alergická,
nekardiogenní
plicní edém
způsobený
hydrochloro-
thiazidem
Gastro-
intestinální
poruchy
Zánět
gastrointestinálního
traktu, poruchy
trávení, břišní
diskomfort, dyspepsie,
gastritida, nausea,
zácpa
Gingivitida způsobená
hydrochlorothiazidem
Zvracení,
aftózní
stomatitida,
glositida,
průjem, bolest
v horní části
břicha, sucho
v ústech
Pankreatitida (při
užívání ACE
inhibitorů byly
velmi výjimečně
hlášeny případy
s fatálním
průběhem),
zvýšené
pankreatické
enzymy,
angioedém
tenkého střeva
Sialoadenitida
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy jater
a žlučových cest
Cholestatická nebo
cytolytická hepatitida
(velmi výjimečně
s fatálním průběhem),
zvýšené hladiny
jaterních enzymů
a/nebo konjugovaného
bilirubinu
Akutní selhání
jater,
cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození
Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo
Kalkulózní
cholecystitida
způsobená
hydrochlorothiazidem
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Angioedém; velmi
výjimečně může být
obstrukce dýchacích
cest v důsledku
angioedému fatální;
psoriatiformní
dermatitida,
hyperhidróza, vyrážka,
zejména
makulopapulární,
pruritus, alopecie
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém, pemfigus,
zhoršená psoriáza,
exfoliativní
dermatitida,
fotosenzitivní
reakce,
onycholýza,
pemfigoidní nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém,
kopřivka
Systémový lupus
erythematodes
způsobený
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Myalgie Artralgie, svalový
spasmus
Svalová slabost,
muskuloskeletální
strnulost, tetanus
způsobený
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy ledvin
a močových cest
Porucha funkce ledvin
včetně akutního
selhání ledvin, zvýšené
vylučování moči,
zvýšená hladina
močoviny v krvi,
zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Zhoršení
preexistující
proteinurie
Intersticiální
nefritida
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Přechodná erektilní
impotence
Snížené libido,
gynekomastie
Celkové
poruchy
Únava, asténie Bolest na hrudi,
pyrexie
Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo
a reakce v místě
aplikace
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(včetně cyst
a polypů)
Nemelanomové
kožní nádory
(bazaliomy
a spinaliomy)
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že
byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též
body 4.4 a 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace
(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmie,
porucha vědomí včetně komatu, cerebrální křeče, paréza a paralytický ileus.
U predisponovaných pacientů (např. prostatická hyperplázie) může předávkování hydrochlorothiazidem
navodit akutní retenci moče.
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje
z krevního oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ramipril a diuretika, ATC kód: C09BA05.
Mechanismus účinku
Ramipril
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje
přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor
bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než
u pacientů jiné barvy pleti.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridu v distálním tubulu. Zvýšené renální
vylučování těchto iontů provází zvýšený odtok moči (zapříčiněný osmotickými vazbami vody). Zvyšuje
se exkrece draslíku a hořčíku, klesá vylučování kyseliny močové.
Možné mechanizmy antihypertenzního účinku hydrochlorothiazidu by mohly být: modifikovaná
rovnováha sodíku, snížení objemu extracelulární vody a objemu plazmy, změna renálně-vaskulární
rezistence, stejně jako snížená odezva na norepinefrin a angiotenzin II.
Farmakodynamické účinky
Ramipril
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá
24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Hydrochlorothiazid
Vylučování vody a elektrolytů začíná přibližně 2 hodiny po užití, dosahuje maxima za 4 hodiny, a trvá
6‒12 hodin.
Nástup antihypertenzního účinku se dostaví za 3 až 4 dny a může trvat ještě jeden týden po přerušení
léčby.
Snížení krevního tlaku provází mírný vzestup filtrační frakce, renální vaskulární rezistence
a plazmatické reninové aktivity.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že
byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné
studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících
430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg
kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval
spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné
spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).
Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu
V klinických studiích vedla tato kombinace k většímu snížení krevního tlaku než v případech, kdy byla
podávána pouze jedna z těchto léčivých látek. Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu má
reverzní účinek při ztrátách draslíku, který je spojený s diuretiky, a to pravděpodobně proto, že je
zablokován systém renin-angiotenzin-aldosteron. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým diuretikem
vytváří synergický efekt a taktéž snižuje riziko hypokalemie, které způsobuje samostatně podávané
diuretikum.
Duální blokáda renin-angiotensin-aldosteronového systému (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky
a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika a biotransformace
Ramipril
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické
koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah
absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním
traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg
ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2‒4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13‒17 hodin po dávkách 5‒10 mg a delší po nižších dávkách 1,25‒2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.
• Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
• Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Hydrochlorothiazid
Absorpce
Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu absorbuje přibližně 70 % hydrochlorothiazidu.
Maximální koncentrace hydrochlorothiazidu je dosaženo za 1,5 až 5 hodin.
Distribuce
Přibližně 40 % hydrochlorothiazidu se váže na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Hydrochlorothiazid je v zanedbatelné míře metabolizován v játrech.
Eliminace
Hydrochlorothiazid se vylučuje téměř úplně (více než 95 %) renální cestou v nezměněné podobě. Po
perorálním podání jednorázové dávky se 50 až 70 % vyloučí do 24 hodin. Poločas eliminace je 5 až
hodin.
• Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin snížené a renální
clearance hydrochlorothiazidu proporčně souvisí s clearance kreatininu. Tento fakt způsobuje vysokou
koncentraci hydrochlorothiazidu v plasmě, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
• Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
Při cirhóze jater nebyly zaznamenány žádné relevantní změny ve farmakokinetice hydrochlorothiazidu.
Farmakokinetické studie u pacientů se selháním srdce nejsou k dispozici.
Ramipril a hydrochlorothiazid
Současné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost
jednotlivých složek. Kombinovaná tableta může být považována za bioekvivalentní lékům obsahujícím
každou složku samostatně.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při podávání potkanům a myším žádnou
akutní toxickou aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Ve studiích na potkanech a opicích byly zjištěny
jen změny hodnot elektrolytů po opakovaném podávání.
S kombinací léčivých látek nebyly provedeny žádné studie zaměřené na mutagenitu a kancerogenitu,
neboť samostatně podávané látky nevykazují žádné riziko.
Reprodukční studie na potkanech a králících prokázaly o něco vyšší toxicitu kombinace léčivých látek,
než je toxicita obou látek jednotlivě. Studie však neodhalily žádný teratogenní účinek použité kombinace
léčivých látek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Natrium-stearyl-fumarát
Hydrogenuhličitan sodný
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelosy
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA-ALU-PVC/ALU blistr: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet
PP kontejner (Securitainer) s vysoušedlem a LDPE uzávěrem: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
MEDORAM plus H 2,5 mg/12,5 mg tablety: 58/741/07-C
MEDORAM plus H 5 mg/25 mg tablety: 58/342/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 30. 7. 10. DATUM REVIZE TEXTU
31. 1.
Více o léku Medoram plus h
Medoram plus h
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 135 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 69 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 839 CZK |