Lyxumia

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, analoga GLP-1 1
Mechanismus účinku
Lixisenatid je selektivní agonista receptorů pro GLP-1. Na GLP-1 receptor se přirozeně váže nativní
GLP-1, endogenní inkretinový hormon, který v beta-buňkách pankreatu potencuje na glykémii
závislou sekreci inzulinu.
Mechanizmus účinku lixisenatidu spočívá ve specifické interakci s receptory pro GLP-1, což má za
následek zvýšení produkce intracelulárního cyklického adenosin monofosfátu stimuluje sekreci inzulinu při zvýšení hladiny glykémie, ale nikoli při normoglykémii, což omezuje
riziko hypoglykémie. Současně potlačuje sekreci glukagonu. V případě hypoglykémie zůstává sekrece
glukagonu Lixisenatid zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž snižuje postprandiální vzestup hladiny glukózy v
cirkulaci.

Farmakodynamické účinky
Při podání jednou denně lixisenatid zlepšuje glykemickou kontrolu díky okamžitému a
přetrvávajícímu vlivu na snižování postprandiální i lačné glykémie u pacientů s diabetem typu 2.

Tento účinek na postprandiální glykémii byl potvrzen ve 4týdenní klinické studii srovnávající
lixisenatid s liraglutidem v kombinaci s metforminem v dávce 1,8 mg jednou denně. Snížení
AUC0:30-4:30h plazmatické glukózy po testovaném jídle bylo ve srovnání s výchozími hodnotami
následující: -12,61 h*mmol/l srovnávající lixisenatid s liraglutidem, podávaným před snídaní, v kombinaci s insulinem glargin a
s metforminem nebo bez něj.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lyxumia byla hodnocena v devíti randomizovaných dvojitě
zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích zahrnující 4 508 pacientů s onemocněním
diabetes mellitus typu 2 47,5 % bylo mužů a 52,5 % žen, a 517 pacientů ve věku ≥ 65 let
Účinnost přípravku Lyxumia byla posouzena ve dvou randomizovaných otevřených studiích
kontrolovaných aktivní léčbou přípravku před jídlem
Byla provedena speciálně zaměřená placebem kontrolovaná studie, která se zabývala účinností a
bezpečností přípravku Lyxumia u pacientů starších 70 let s lixisenatidem, včetně 62 pacientů ve věku ≥ 75 let
Mimo to byla provedena dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie zaměřená na
kardiovaskulární cíle léčby mellitus typu 2 s nedávným akutním koronárním syndromem skupiny s lixisenatidem, včetně 198 pacientů ve věku ≥ 75 let a 655 pacientů se středně závažnou
poruchou funkce ledvin
V dokončených klinických studiích fáze III bylo pozorováno, že přibližně 90 % pacientů bylo na konci
24 týdnů léčebné fáze schopno setrvat na udržovací dávce 20 μg přípravku Lyxumia jednou denně.

• Glykemická kontrola

Přídatná kombinovaná terapie s perorálními antidiabetiky

Přípravek Lyxumia v kombinaci s metforminem, sulfonylureou, pioglitazonem nebo s kombinacemi
těchto látek prokázal klinicky i statisticky významné snížení hladin HbA1c, hladiny glykémie nalačno a
glykémie 2 hodiny po testovaném jídle ve srovnání s placebem, což bylo hodnoceno po skončení
hlavních 24 týdnů klinických studií při podání přípravku jednou denně, ať už ráno nebo večer.
Tento účinek na hladinu HbA1c přetrvával v dlouhodobých studiích až po 76 týdnů.

Přídatná terapie k samotnému metforminu

Tabulka 2: Placebem kontrolované studie hodnotící kombinaci s metforminem
Metformin jako základní léčba 
⠀一㴀ᆭ　Placebo
⠀一㴀Lixisenatid 20 
 
Placebo ᄃ〩 
Ráno 
⠀一㴀′㔵Večer 
⠀一㴀′㔵 
Průměr HbA1c Výchozí hodnota
LS průměrná změna oproti
výchozím KRGQRWiP

7,
-0,
8,
-0,
8,
-0,
8,
-0,
8,
-0,Pacienti HbA1c < 7,0%

47,
24,
43,
40,
22,Průměrná tělesná hmotnost Výchozí hodnota
LS průměrná změna oproti
výchozím KRGQRWiP

90,
-2,
87,
-1,
90,
-2,
89,
-2,
90,
-1,

V klinické studii kontrolované aktivní léčbou se na konci hlavních 24 týdnů léčby ve studii ukázalo
snížení hladiny HbA1c při podávání přípravku Lyxumia jednou denně o –0,79 % ve srovnání s –0,96 %
u exenatidu podávaného dvakrát denně s průměrným léčebným rozdílem 0,17 % 0,297Incidence nauzey byla u pacientů léčených lixisenatidem 24,5 % ve srovnání s 35,1 % pacientů
s exenatidem podávaným dvakrát denně a incidence symptomatické hypoglykémie byla po hlavních
24 týdnech léčby lixisenatidem 2,5 % oproti 7,9 % ve skupině léčené exenatidem.

Ve 24týdenní otevřené studii byl lixisenatid podávaný před hlavním jídlem dne non-inferioritní
k lixisenatidu podávanému před snídaní podle změny HbA1c hodnotám: -0,65 % oproti -0,74 %které jídlo bylo hlavní s hlavním jídlemzaznamenána u 14,7 % pacientů symptomatická hypoglykémie byla zaznamenána u 5,8 % pacientů 2,2 % pacientů
Přídatná terapie k sulfonyluree samotné nebo v kombinaci s metforminem

Tabulka 3: Placebem kontrolovaná studie hodnotící kombinaci se sulfonylureou


Sulfonylure Lixisenatid⠀一㴀Placebo 
⠀一㴀′㠶Průměr HbA1c Výchozí hodnota
LS průměrná změna
oproti výchozím
hodnotám 
 
㠬 
 
㠬 
Pacienti HbA1c < 7,0 %

36,
13,Průměrná tělesná
hmotnost Výchozí hodnota
LS průměrná změna
oproti výchozím
hodnotám 
 
 
㠲ⰵ 
 
 
㠴ⰵ 

Přídatná terapie k pioglitazonu samotnému nebo v kombinaci s metforminem

V klinické studii bylo hodnoceno přidání lixisenatidu k pioglitazonu s metforminem nebo bez něj
u pacientů nedostatečně kontrolovaných pioglitazonem; výsledkem na konci hlavní 24týdenní léčebné
fáze byl pokles HbA1c o 0,90 % od výchozích hodnot oproti snížení o 0,34 % ve skupině léčené
placebem. Na konci 24týdenní hlavní léčebné fáze dosáhlo 52,3 % pacientů léčených lixisenatidem
hladiny HbA1c nižší než 7 %, oproti 26,4 % ve skupině s placebem.
Během hlavní 24týdenní léčebné fáze byla u 23,5% pacientů léčených lixisenatidem hlášena nauzea, v
porovnání s 10,6 % u pacientů užívajících placebo, symptomatická hypoglykémie byla hlášena u
3,4 % pacientů s lixisenatidem oproti 1,2 % pacientů s placebem.

Přídatná terapie k bazálnímu inzulinu

Přípravek Lyxumia podávaný se samotným bazálním inzulinem nebo v kombinaci s bazálním
inzulinem a metforminem nebo v kombinaci s bazálním inzulinem a sulfonylureou vedl ve srovnání
s placebem ke statisticky významnému snížení hladin HbA1c a postprandiální glykémie měřené dvě
hodiny po testovaném jídle.

Tabulka 4: Placebem kontrolované studie hodnotící kombinaci s bazálním inzulinem
Bazální inzulin jako základní léčba
samotný nebo v kombinaci
s metforminem  
Bazální inzulin jako základní léčba
獡sulfonylureou*
/L[LVHQDWLG
20 μg
Placebo  
⠀一㴀ᆭ㘀Lixisenatid 
⠀一㴀Placebo  
⠀一㴀Průměr HbA1c Výchozí hodnota
LS průměrná změna
oproti výchozím
hodnotám 
 
 
 
 
 
 
 
 
　ⰀPacienti HbA1c < 7,0 %

28,
12,
35,
5,Průměrné trvání léčby
bazálním inzulinem
na SRþiWNX
3,
3,
2,
3,
Průměrná změna dávky
bazálního inzulinu Výchozí hodnota
LS průměrná změna
oproti výchozím
hodnotám


53,
-5,

57,
-1,

24,
-1,

24,
-0,Průměrná tělesná
hmotnost Výchozí hodnota
LS průměrná změna
oproti výchozím
hodnotám 
 
 
㠷Ⰰ 
 
 
㠹Ⰰ 
 
 
㘵Ⰰ㤹 
 
 
 
㘵Ⰰ 
　Ⰰ〒 
⨠provedeno u asijské populace

Klinická studie byla vedena u pacientů nedostatečně kompenzovaných dosavadní léčbou perorálními
antidiabetiky a dosud neléčených inzulinem. Tato studie se skládala ze vstupní 12týdenní fáze, ve
které byla zahájena a titrována léčba inzulinem glargin, a z následné 24týdenní léčebné fáze během
které byla u pacientů zahájena léčba buď lixisenatidem nebo placebem v kombinaci s inzulinem
glargin a metforminem s nebo bez thiazolidinedionů. Inzulin glargin byl stále titrován během této
periody.
Během vstupní 12týdenní fáze, s přidáním a titrací inzulinu glargin, došlo k poklesu HbA1c přibližně
o 1%. Další přidání lixisenatidu vedlo k signifikantně většímu poklesu HbA1c o 0,71 % ve skupině
s lixisenatidem ve srovnání s poklesem o 0,40 % ve skupině s placebem. Na konci 24týdenní léčebné
fáze dosáhlo 56,3 % pacientů hodnoty HbA1c menší než 7 % ve srovnání s 38,5 % ve skupině
s placebem.
Během 24týdenní léčebné fáze hlásilo 22,4 % pacientů s lixisenatidem alespoň jednu symptomatickou
hypoglykemickou příhodu ve srovnání s 13,5 % pacientů ve skupině s placebem. Incidence
hypoglykémií byla zvýšená zejména ve skupině s lixisenatidem během prvních 6 týdnů terapie a dále
byla obdobná, jako ve skupině s placebem.

Pacienti s diabetes mellitus 2. typu a léčbou s bazálním inzulinem v kombinaci s 1-3 perorálními
antidiabetiky byli zařazeni do otevřené randomizované studie pro intenzifikaci inzulínové léčby. Po
12 týdnech optimálního zvyšování dávky inzulinu glargin s metforminem nebo bez něj, byli
nedostatečně kontrolovaní pacienti randomizováni k přidání lixisenatidu 1x denně nebo inzulinu
glulisin 1x denně 3x denně
Pokles HbA1c byl srovnatelný mezi těmito skupinami
Na rozdíl od obou léčebných režimů s inzulinem glulisin snížil lixisenatid tělesnou hmotnost
Nižší výskyt symptomatických hypoglykemických příhod byl zaznamenán při léčbě s lixisenatidem
47 % pacientů
Tabulka 5: Studie s aktivním komparátorem v kombinaci s bazálním inzulinem a s metforminem nebo
bez něj
Lixisenatid1x denně
Insulin glulisin 
3x denně
Průměrný HbA1c LS změna od výchozí hodnoty
LS průměrný rozdíl lixisenatid v porovnání s
95% CI
N = -0,N = -0,
-0,05 一 
〬⠀〬卄
Průměrná tělesná hmotnost 
 
一 
一 
一LS změna od výchozí hodnoty
LS průměrný rozdíl lixisenatid v porovnání s
95% CI
-0,


+1,
-1,66 +1,
-1,99 *p<0,
• Hladina glykémie nalačno
V placebem kontrolovaných studiích se na konci hlavních 24 týdnů základní léčby pohybovalo snížení
glykémie nalačno v důsledku podání přípravku Lyxumia v rozsahu od 0,42 mmol/l do 1,19 mmol/l

• Postprandiální glykémie
Léčba přípravkem Lyxumia vedla ke snížení postprandiální glykémie 2 hodiny po testovaném jídle,
což je statisticky signifikantně lepší výsledek než pro placebo bez ohledu na základní léčbu.
Na konci 24 týdnů léčby se snížení postprandiální glykémie oproti výchozím hodnotám pohybovalo
od 4,51 do 7,96 mmol/l kde byla postprandiální glykémie sledována; 26,2 % až 46,8 % pacientů mělo absolutní hodnotu
postprandiální glykémie do 7,8 mmol/l
• Tělesná hmotnost
Léčba přípravkem Lyxumia v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou vedla k přetrvávající
změně tělesné hmotnosti oproti výchozím hodnotám ve všech kontrolovaných studiích; na konci týdnů léčby se hodnota pohybovala od –1,76 kg do –2,96 kg.
Změna tělesné hmotnosti od výchozích hodnot od –0,38 kg do –1,80 kg byla rovněž zaznamenána u
pacientů léčených lixisenatidem se stabilní dávkou bazálního inzulinu samotného nebo v kombinaci s
metforminem či sulfonylureou.
U pacientů, kteří nově zahájili léčbu inzulinem, se tělesná hmotnost ve skupině s lixisenatidem
většinou nezměnila, zatímco ve skupině s placebem došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti.
Snížení tělesné hmotnosti přetrvávalo v dlouhodobých studiích až 76 týdnů.
Snížení tělesné hmotnosti nezáviselo na výskytu nauzey a zvracení.

• Funkce beta-buněk
Klinické studie s přípravkem Lyxumia zaznamenaly zlepšení funkce beta-buněk měřené pomocí
modelu homeostatického hodnocení funkce beta-buněk U pacientů s diabetem typu 2 první fáze sekrece inzulinu a zlepšení druhé fáze sekrece inzulinu jako reakce na podání
intravenózního bolusu glukózy.

• Kardiovaskulární parametry
V žádné placebem kontrolované klinické studii fáze III nebylo zaznamenáno zvýšení průměrné tepové
frekvence u pacientů s diabetem typu 2.
V placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III bylo pozorováno snížení systolického
krevního tlaku až o 2,1 mmHg a snížení diastolického krevního tlaku až o 1,5 mmHg.

Studie ELIXA byla randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná mezinárodní studie,
která hodnotila kardiovaskulární diabetes mellitus typu 2 po nedávno prodělané příhodě ze skupiny akutního koronárního syndromu.

Celkově bylo 6068 pacientů randomizováno v poměru 1:1 do skupin s placebem nebo s lixisenatidem
20 μg
Devadesát šest procent pacientů v obou léčebných skupinách dokončilo studii v souladu s protokolem
a vitální stav byl znám na konci studie u 99,0 % pacientů ve skupině s lixisenatidem a u 98,6 %
pacientů ve skupině s placebem. Medián trvání léčby byl 22,4 měsíců ve skupině lixisenatidem a
23,3 měsíců ve skupině s placebem, a střední doba trvání sledování po studii byla 25,8 měsíce ve
skupině s lixisenatidem a 25,7 měsíce ve skupině s placebem. Střední hodnota HbA1c počátku studie byla 7,72 s placebem a po 24 měsících byla 7,46 skupině s placebem.

Výsledky primárních a sekundárních kompozitních cílů účinnosti a výsledky všech jednotlivých
složek kompozitních cílů jsou znázorněny na obrázku 1.

Obrázek 1: Analýza jednotlivých kardiovaskulárních příhod - ITT populace

KV: kardiovaskulární, IM: infarkt myokardu, HS: hospitalizace pro srdeční selhání, KR: koronární
revaskularizace, HR: poměr rizik
Starší pacienti
Lidé ve věku ≥ 70 let
U lidí ve věku ≥ 70 let s onemocněním diabetes mellitus typu 2 byla účinnost a bezpečnost
lixisenatidu hodnocena v dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů. Z této
studie byli vyřazeni slabší pacienti, včetně pacientů s rizikem podvýživy, dále pacienti s nedávnými
kardiovaskulárními příhodami a pacienti se středně závažnou až závažnou kognitivní poruchou.
Celkem bylo randomizováno 350 pacientů ve věku ≥ 75 let stabilní dávku/dávky perorálních antidiabetik Deriváty sulfonylurey nebo glinidy nebyly použity s bazálním inzulinem jako základní terapie.

Lixisenatid poskytl významné zlepšení hodnoty HbA1c CI: -0,810 % až -0,464 %; p < 0,0001
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky klinických studií
s přípravkem Lyxumia u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci diabetes mellitus
typu 2