Lenalidomide grindeks

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku
Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexu cullin-RING Eubikvitin ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1 deoxyribonukleové kyseliny (DNA) (DDB1),
cullin 4 (CUL4) a regulátor cullinů 1 (Roc1). V hematopoetických buňkách lenalidomid vazbou na
cereblon zvyšuje vazbu substrátových proteinů Aiolos a Ikaros, lymfoidních transkripční faktorů, což
vede k jejich ubikvitinaci a následné degradaci, což má přímé cytotoxické a imunomodulační
následky.

Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických
nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM, nádorových buněk folikulárního
lymfomu a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami
a NK (Natural Killer) buňkami a zvyšuje počet NK, T a NK T buněk.
Kombinace lenalidomidu a rituximabu zvyšuje u buněk folikulárního lymfomu buněčnou
cytotoxicitu závislou na protilátkách (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a přímou
apoptózu nádoru.
Mechanismus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní
a proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze
endotelových buněk a vytváření vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+
hematopoetickými kmenovými buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α
a IL-6) monocyty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v šesti studiích fáze 3 u nově
diagnostikovaných mnohočetných myelomů, ve dvou studiích fáze 3 u relabovaného refrakterního
mnohočetného myelomu a jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 3b u iNHL, jak je popsáno níže.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT
Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve dvou multicentrických,
randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem kontrolovaných studiích fáze III
s paralelními skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.


CALGB Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním MM, vyžadujícím léčbu, u kterých
dříve po iniciální léčbě nenastala progrese.

Během 90-100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací
dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg jednou
denně 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů (zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících
v případě absence toxicity limitující dávku) a léčba pokračovala až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS) od randomizace
do data progrese nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve; studie nebyla nastavena pro cílový
parametr celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů: 231 pacientů pro užívání
lenalidomidu a 229 pacientů pro užívání placeba. Demografické charakteristiky a charakteristiky
vztahující se k onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům v ramenu s placebem
umožněno přejít do druhého ramene a užívat lenalidomid před progresí onemocnění.

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 17. prosinci (15,5 měsíců následného sledování) ukázaly 62% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Medián celkového PFS byl
33,9 měsíců (95% CI NE; NE) ve skupině užívající lenalidomid versus 19,0 měsíců (95% CI 16,2;
25,6) ve skupině užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR), tak
i v podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.

V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru 2016.

Tabulka 7: Souhrn údajů celkové účinnosti
Lenalidomid
(n=231)
Placebo
(n=229)
PSF posouzené zkoušejícím
Mediána času PFS, měsíce (95% CI)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,76); <0,PFS2e
Mediána času PFS2, měsíce (95% CI)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0)
HR [95% CI]c ; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,78); <0,Celkové přežití
Mediána času OS, měsíce (95% CI)b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7)
Četnost přežití po 8 letech, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)
HR [95% CI]c ; p-hodnotad 0,61 (0,46; 0,81); <0,Následné sledování
Mediánf (min, max), měsíce, všichni
přeživší pacienti
81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové
přežití; PFS = přežití bez progrese
a Medián založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95% CI okolo mediánu
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými
skupinami.
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými
skupinami.
e Průzkumový parametr (PFS2). Užívaní lenalidomidu subjekty ze skupiny s placebem, které přešly do druhé skupiny před
progresí onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby.
f Medián následného sledování po ASCT pro všechny přeživší pacienty.
Uzavírky údajů: 17. prosince 2009 a 1. února

IFM 2005-Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku <65 let v čase diagnózy, kteří podstoupili léčbu ASCT
a dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení hematologických
parametrů. Po 2 cyklech konsolidace lenalidomidem (25 mg/den 1. až 21. den 28denního cyklu) byli
pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu nebo k užívání
placeba v udržovací léčbě (10 mg jednou denně 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů
zvýšených až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity limitující dávku).
Léčba pokračovala až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí,
podle toho, co nastalo dříve; studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového přežití. Celkem
bylo randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů pro užívání lenalidomidu a 307 pacientů pro užívání
placeba.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající placebo nepřešli na
léčbu lenalidomidem před progresí onemocnění. Léčba ve skupině užívající lenalidomid byla
přerušena v rámci proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla pozorována nerovnováha
v SPM (viz bod 4.4).

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci (31,4 měsíců následného sledování) ukázaly 48% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch lenalidomidu: (HR=0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Medián celkového PFS byl
40,1 měsíců (95% CI 35,7; 42,4) ve skupině užívající lenalidomid versus 22,8 měsíců (95% CI 20,7;
27,4) ve skupině užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR) byl menší než v podskupině
pacientů, kteří CR nedosáhli.

Aktualizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky 1. února 2016 (96,7 měsíců následného sledování)
nadále ukazuje výhodu PFS: HR=0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Medián celkového PFS byl
44,4 měsíců (39,6; 52,0) ve skupině užívající lenalidomid versus 23,8 měsíců (95% CI 21,2; 27,3) ve
skupině užívající placebo. Pro PFS2 byla pozorovaná hodnota HR 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p=0,026)
pro lenalidomid versus placebo. Medián celkového PFS2 byl 69,9 měsíců (95% CI 58,1; 80,0) ve
skupině užívající lenalidomid versus 58,4 měsíců (95% CI 51,1; 65,0) ve skupině užívající placebo.
Pro OS byla pozorovaná hodnota HR 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p=0,355) pro lenalidomid versus
placebo. Medián celkového času přežití byl 105,9 měsíců (95% CI 88,8; NE) ve skupině užívající
lenalidomid versus 88,1 měsíců (95% CI 80,7; 108,4) ve skupině užívající placebo.

• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou
vhodnými kandidáty pro transplantaci kmenových buněk
Studie SWOG S0777 hodnotila přidání bortezomibu k základnímu lenalidomidu a dexamethasonu,
jako iniciální léčbě, s následným pokračováním Rd až do progrese onemocnění u pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem, kteří buď nebyli vhodnými kandidáty pro transplantaci nebo
byli vhodnými kandidáty, ale nebyla u nich zamýšlena okamžitá transplantace.

Pacientům ve skupině dostávající lenalidomid, bortezomib a dexamethason (RVd) byl podáván
perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 14. den, intravenózně bortezomib 1,3 mg/m2 1., 4., 8. a 11.
den a perorálně dexamethason 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den opakovaných 21denních
cyklů až po dobu osmi 21denních cyklů (24 týdnů). Pacientům ve skupině užívající lenalidomid
a dexamethason (Rd) byl podáván perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně
dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů až po dobu šesti
28denních cyklů (24 týdnů). Pacienti v obou skupinách pokračovali v užívání Rd: perorálně
lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den
opakovaných 28denních cyklů. Léčba pokračovala do progrese onemocnění.


Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS – Progression Free
Survival). Do studie byl zahrnuto celkově 523 pacientů, s 263 pacienty randomizovanými do RVd
a 260 pacienty randomizovanými do Rd. Demografické základní charakteristiky a základní
charakteristiky související s onemocněním byly u pacientů mezi skupinami dobře vyváženy.

Výsledky PFS, hodnocené Nezávislou revizní a posudkovou komisí IRAC (Independent Response
Adjudication Committee), vykazovaly v době primární analýzy, s datem uzávěrky údajů 5. listopadu
2015 (50,6 měsíce následného sledování), 24% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch RVd (HR=0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p=0,010). Medián celkového PFS byl 42,5 měsíce
(95% CI 34,0; 54,8) ve skupině užívající RVd oproti 29,9 měsíce (95% CI 25,6; 38,2) ve skupině Rd.
Přínos byl pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta pro transplantaci kmenových buněk.

V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky studie, s datem uzávěrky údajů 1. prosince 2016, kde byl medián
doby následného sledování pro všechny přeživší pacienty 69,0 měsíců. Přínos ve prospěch RVd byl
pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta pro transplantaci kmenových buněk.

Tabulka 8. Souhrn údajů celkové účinnosti
Iniciální léčba
RVd
(3týdenní cykly x 8)
(n=263)
Rd
(4týdenní cykly x 6)
(n=260)
PSF (měsíce) posouzené IRAC
Mediána času PFS, měsíce (95% CI)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,76 (0,62; 0,94); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS, měsíce (95% CI)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8)
HR [95% CI]c ; p-hodnotad 0,72 (0,56; 0,94); 0,Odpověď – n (%)
Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR 199 (75,7) 170 (65,4)
≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9)
Následné sledování (měsíce)
Mediáne (min, max): všichni pacienti 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové
přežití; PFS = přežití bez progrese; CR = kompletní odpověď; PR = parciální odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální
odpověď.
a Medián je založený na Kaplanově-Meierově odhadu.
b Dvoustranný 95% CI okolo mediánu doby.
c Založené na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených
s léčebnými skupinami (RVd:Rd).
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu.
e Medián doby následného sledování byl vypočítán od data randomizace.
Datum uzávěrky údajů: 1. prosince
Aktualizované výsledky OS, s datem uzávěrky údajů 1. května 2018 (medián doby následného
sledování přeživších pacientů 84,2 měsíce), nadále vykazovaly vyšší OS ve prospěch RVd: HR=0,(95% CI 0,57; 0,94; p=0,014). Podíl žijících pacientů po 7 letech byl 54,7 % ve skupině RVd oproti
44,7 % ve skupině Rd.

• Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci kmenových buněk
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené
studii fáze 3 (MM-020) se 3 skupinami pacientů ve věku 65 let a starších nebo, pokud byli mladší
65 let, nebyli kandidáty pro transplantaci kmenových buněk, protože transplantaci kmenových buněk
zamítli nebo pro ně transplantace kmenových buněk není dostupná z cenového nebo jiného důvodu.
Studie (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexamethason (Rd) podávané po dvě různě dlouhá
časová období (tj. do progrese onemocnění [skupina Rd] nebo až po osmnáct 28denních cyklů
[72 týdnů, skupina Rd18]) s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) po maximální dobu

dvanácti 42denních cyklů (72 týdnů). Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do jednoho ze 3 léčebných
ramen. Pacienti byli rozdělení v randomizovaném režimu podle věku (≤75 versus >75 let), stadia
(ISS stadia I a II versus stadium III), a země.

Pacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně 1. až 21. den
28denních cyklů dle protokolu daných ramen. Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně 1.,
8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro skupiny Rd a Rd18 byly
upraveny dle věku a renální funkce (viz bod 4.2). Pacientům starším 75 let byla podávána dávka
dexamethasonu 20 mg denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem pacientům byla
během studie profalykticky podávána antikoagulancia (nízkomolekulární heparin, warfarin, heparin,
nízká dávka kyseliny acetylsalicylové).

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (Progression Free
Survival, PFS). Do studie bylo zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do
Rd, 541 pacienty randomizovanými do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT.
Demografické parametry a charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů na začátku studie
byly ve všech 3 skupinách vyrovnané. Všeobecně měli pacienti zařazení do studie pokročilá stadia
onemocnění: z celkové populace ve studii mělo 41 % pacientů ISS stadium III, 9 % mělo závažnou
renální nedostatečnost (clearance kreatininu ([CLcr] <30 ml/min). Medián věku byl 73 ve
skupinách.

V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat
k 3. březnu 2014, kde byl medián doby následného sledování všech přežívajících pacientů
45,5 měsíců.

Tabulka 9. Souhrn údajů celkové účinnosti
Rd (n=535) Rd18 (n=541) MPT (n=547)
PFS posouzené zkoušejícím − (měsíce)
Mediána času PFS, měsíce (95% CI) b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% CI] c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,PFS2e − (měsíce)
Mediána času PFS2, měsíce (95% CI)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS, měsíce (95% CI)b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0)
HR [95% CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,Následné sledování (měsíce)
Mediánf (min, max): všichni pacienti 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2)
Myelomová odpověďg n (%)
CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3)
VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)
PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2)
Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)
Trvání odpovědi − (měsíce)h
Mediána (95% CI)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyelomová terapie; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízkodávkový dexamethason; HR =
poměr rizika; IMWG = mezinárodní pracovní skupina pro myelomy (International Myeloma Working Group); IRAC =
nezávislá komise pro posuzování odpovědi (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max =
maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez progrese; PR =
částečná odpověď; R = lenalidomid; Rd = Rd podaný až do zdokumentování progrese onemocnění; Rd18 = Rd podané po
dobu ≤18 cyklů; SE = standardní chyba; T = thalidomid; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; vs = versus.
a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95% CI okolo mediánu.
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými
skupinami.
d P-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými
skupinami.
e Průzkumový parametr (PFS2)
f Medián je jednorozměrná statistika bez cenzurované úpravy.
g Nejlepší odhad rozhodné odpovědi po dobu léčebné fáze klinické studie (pro definici každé kategorie odezvy, uzavírka
údajů = 24. květen 2013)
h Uzavírka údajů 24. května
• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem následovaný udržovací terapií
u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii fáze III (MM-015), se 3 paralelními skupinami u pacientů, kterým bylo 65 let nebo
více a jejich hladina sérového kreatininu byla <2,5 mg/dl. Studie porovnávala lenalidomid
v kombinaci s melfalanem a prednisonem (MPR) s nebo bez udržovací terapie lenalidomidem až do
progrese onemocnění s melfalanem a prednisonem po dobu maximálně 9 cyklů. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1:1 do jednoho ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli náhodně rozděleni
dle věku (≤75 vs. >75 let) a stadia (ISS, stadium I a II vs. stadium III).

Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR (melfalan 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den
opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních
cyklů; a lenalidomid 10 mg/den perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů) k indukční
terapii, až po 9 cyklů. Pacienti, kteří dokončili 9 cyklů nebo nebyli schopni dokončit 9 cyklů kvůli
intoleranci, přešli na udržovací terapii zahájenou lenalidomidem 10 mg perorálně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie
bylo zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, 153 do MPR+p
a 154 pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se
k onemocnění pacientů byly ve 3 skupinách vyrovnané; především přibližně 50 % pacientů
zařazených do každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS stadium III, clearance
kreatininu <60 ml/min. Medián věku byl 71 ve skupinách MPR+R a MPR+p a 72 ve skupině
MPp+p.

V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013, kde byl
medián doby následného sledování všech přežívajících pacientů 62,4 měsíce.

Tabulka 10. Souhrn údajů celkové účinnosti
MPR+R (n=152) MPR+p (n=153) MPp+p (n=154)
PFS posouzené zkoušejícím − (měsíce)
Mediána času PFS, měsíce (95% CI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15;7) 13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); <0,MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0,MPR+p vs MPp+p 0,78 (0,60; 1,01); 0,PFS2 − (měsíce) ¤

Mediána času PFS2, měsíce (95% CI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,MPR+p vs MPp+p 0,92 (0,71; 1,19); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS, měsíce (95% CI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% CI]; p-value
MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,MPR+p vs MPp+p 1,07 (0,79; 1,45); 0,Následné sledování (měsíce)
Medián (min, max): všichni pacienti 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3)
Myelomová odpověď – posouzená zkoušejícím
n (%)
CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)
PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7)
Stabilní onemocnění (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)
Nevyhodnotitelná odpověď (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)
Trvání odpovědi posouzené zkoušejícím
(CR+PR) − (měsíce)
Mediána (95% CI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5)
CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizika; M = melfalan; NE = nestanovitelné; OS = celkové
přežití; p = placebo; P = prednison; PD = pokročilé onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; SD = stabilní
onemocnění, VGPR = velmi dobrá částečná odpověď.
ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
¤ PFS2 (průzkumový parametr) byl pro všechny pacienty definovaný (ITT) jako čas od randomizace do začátku 3. linie
antimyelomové terapie (AMT) nebo úmrtí všech randomizovaných pacientů.

Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu
Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze 3 (ECOG E4A03) byla provedena
u 445 pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem; 222 pacientů bylo
randomizováno do ramene lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo
randomizováno do ramene lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům
randomizovaným do ramene s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg
lenalidomidu denně 1. až 21. den každých 28 dní a 40 mg dexamethasonu denně 1. až 4., 9. až 12.
a 17. až 20. den každých 28 dní po dobu prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do ramene
s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21.
den každých 28 dní a nízká dávka dexamethasonu – 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní.
V ramenu s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů (9,1 %) podstoupilo alespoň
jedno přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty (29,3 %) ve skupině s lenalidomidem/standardní
dávkou dexamethasonu.

V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu, a to 6,8 % (15/220), oproti 19,3 % (43/223) u skupiny s lenalidomidem/standardní
dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem,
při mediánu sledování 72,3 týdnů.

Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu/nízké dávky
dexamethasonu klesající tendenci.


Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných,
dvojitě slepých a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (MM-009 a MM-010) kontrolovaných
paralelními skupinami. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali předchozí léčbu,
byl podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný. Ze 353 pacientů
ve studiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 % ve věku 65 let
nebo starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo 44,6 % ve věku
65 let nebo starších.

V obou studiích užívali pacienti ve skupině lenalidomid/dexamethason (len/dex) 25 mg lenalidomidu
perorálně jednou denně 1.-21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně 22.-28. den
každého 28denního cyklu. Pacienti ve skupině placebo/dexamethason (placebo/dex) užívali
tobolku placeba 1.-28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali
perorálně 40 mg dexamethasonu jednou denně 1.-4., 9.-12. a 17.-20. den každého 28denního cyklu
po první 4 cykly terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou
denně 1.-4. den každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese
nemoci. V obou studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byl čas do progrese (Time to Progression,
TTP). V rámci studie MM-009 bylo hodnoceno celkem 353 pacientů; 177 ve skupině len/dex
a 176 ve skupině placebo/dex. Ve studii MM-010 bylo hodnoceno celkem 351 pacientů; 176 ve
skupině len/dex a 175 ve skupině placebo/dex.

V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se k onemocnění
u skupin len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let
a srovnatelný poměr mužů a žen. Stav dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) byl u obou
skupin srovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích terapií.

Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že pro primární cílový parametr
účinnosti, TTP (medián délky pokračovací léčby činil 98,0 týdnů), byla kombinace len/dex
statisticky významně účinnější (p <0,00001) než dexamethason samotný. Četnost úplných odpovědí
a celkových odpovědí ve skupině len/dex byla také významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a to
v obou studiích. Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií, aby pacienti ve
skupině placebo/dex mohli užívat léčbu kombinací len/dex.

Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena se střední dobou pokračovací léčby
130,7 týdne. Tabulka 11 souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby – souhrnné
studie MM-009 a MM-010.

V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne (95% CI: 44,3;
73,1) u pacientů léčených len/dex (n=353) oproti 20,1 týdnům (95% CI: 17,7; 20,3) u pacientů
léčených placebem/dex (n=351). Medián přežití bez progrese činil 48,1 týdne (95% CI: 36,4; 62,1)
u pacientů léčených len/dex oproti 20,0 týdnům (95% CI: 16,1; 20,1) u pacientů léčených
placebem/dex. Medián délky léčby byl 44,0 týdny (min: 0,1, max: 254,9) pro len/dex a 23,1 týdne
(min: 0,3; max: 238,1) pro placebo/dex. Četnost úplných odpovědí (Complete Response, CR),
částečných odpovědí (Partial Response, PR) a celkových odpovědí (CR+PR) ve skupině len/dex
zůstává významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a to v obou studiích. Medián celkového přežití
(Overall Survival, OS) v rozšířené analýze pokračovací léčby souhrnných studií je 164,3 týdny (95%
CI: 145,1; 192,6) u pacientů léčených len/dex oproti 136,4 týdnům (95% CI: 113,1; 161,7)
u pacientů léčených placebem/dex. Ačkoli 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě
placebem/dex dostávalo po progresi onemocnění nebo odslepení studií lenalidomid, souhrnná
analýza celkového přežití prokázala statisticky významný prospěch v přežití skupiny původně léčené
len/dex oproti skupině léčené placebem/dex (HR=0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p=0,045).


Tabulka 11. Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby
– souhrnné studie MM-009 a MM-010 (ukončené 23. července 2008 a 2. března 2008 v tomto
pořadí)
Cílový parametr len/dex (n=353) placebo/dex (n=351)
Čas do události HR [95% CI], p-hodnotaa
Čas do progrese
Medián [95% CI], týdny
60,[44,3; 73,1]
20,[17,7; 20,3]
0,350 [0,287; 0,426],
p <0,Přežití bez progrese
Medián [95% CI], týdny
48,[36,4; 62,1]
20,[16,1; 20,1]
0,393 [0,326; 0,473],
p <0,Celkové přežití
Medián [95% CI], týdny
Četnost celkového přežití po
roce
164,[145,1; 192,6]
82 %
136,[113,1; 161,7]
75 %
0,[0,687; 1,009],
p=0,Četnost odpovědí Pravděpodobnost [95% CI], p-hodnotab
Celková odpověď [n, %]
Úplná odpověď [n, %]
212 (60,1)
58 (16,4)
75 (21,4)
11 (3,1)
5,53 [3,97; 7,71], p <0,6,08 [3,13; 11,80], p <0,a: Dvoustranný log rank test, který porovnává křivky přežívání mezi léčebnými skupinami.
b: Dvoustranný chí-kvadrát test s korekcí kontinuity.

Folikulární lymfom
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem versus rituximab a placebo byly
hodnoceny u pacientů s relabujícím/refrakterním iNHL, včetně FL, v multicentrické, randomizované,
dvojitě zaslepené, kontrolované studii fáze 3 (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).
Celkem 358 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným MZL nebo FL stupně 1, nebo 3a (CD20+ zjištěné průtokovou cytometrií nebo histochemicky) bylo dle hodnocení
zkoušejícího nebo místního patologa randomizováno v poměru 1:1. Pacienti byli dříve léčeni
nejméně jednou předcházející systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 20 mg jednou denně prvních 21 dní opakovaných
28denních cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý
týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého 28denního cyklu ve 2. až 5. cyklu. Všechny
výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (Body Surface Area,
BSA) při použití skutečné tělesné hmotnosti pacienta.

Základní demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění byly mezi
léčebnými skupinami obdobné.
Primárním cílem studie bylo srovnat účinnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem
s rituximabem a placebem u pacientů s relabujícím/refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL.
Stanovení účinnosti bylo založeno na PFS jako primárním cílovém parametru hodnoceného IRC za
použití kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG) z roku 2007, ale
bez pozitronové emisní tomografie (Positron Emission Tomography, PET).

Sekundárními cíli studie bylo srovnat bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem
s rituximabem a placebem. Dalšími sekundárními cíli bylo porovnat účinnost rituximabu
a lenalidomidu versus rituximabu a placeba za použití následujících dalších parametrů účinnosti:
četnosti celkové odpovědi (ORR), výskytu CR a trvání odpovědi (DoR) podle IWG 2007 bez PET
a OS.

Výsledky z celkové populace zahrnující pacienty s FL a MZL ukázaly, že při mediánu následného
sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika (HR) (95%
interval spolehlivosti [CI]) 0,45 (0,33;0,61), p-hodnota < 0,0001. Výsledky účinnosti v populaci
s folikulárním lymfomem jsou prezentovány v tabulce 12.


Tabulka 12. Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s folikulárním lymfomem – studie CC-NHL-007
FL
(n=295)
Lenalidomid a rituximab
(n=147)
Placebo a rituximab
(n=148)
Přežití bez progrese (PFS) (pravidla upravená podle EMA)
Medián PFSa (95% CI)
(měsíce)
39,(25,1; NE)
13,(11,2; 16,0)
HR [95% CI] 0,40 (0,29; 0,55)b
p-hodnota < 0,0001c
Objektivní odpověďd (CR +PR), n (%)
(IRC, 2007 IWGRC)
95% CIf

118 (80,3)
(72,9; 86,4)

82 (55,4)
(47,0; 63,6)
Úplná odpověďd, n (%)
(IRC, 2007 IWGRC)
95% CIf
51 (34,7)
(27,0; 43,0)
29 (19,6)
(13,5; 26,9)
Trvání odpovědid (medián) (měsíce)
95% CIa
36,(24,9; NE)
15,(11,2; 25,0)
Celkové přežitíd,e (OS)
Poměr OS ve 2 letech
%
139 (94,8)
(89,5; 97,5)
127 (85,8)
(78,5; 90,7)
HR [95% CI] 0,45 (0,22; 0,92)b
Následné sledování
Medián trvání sledování (min, max)
(měsíce)
29,(0,5; 50,9)
27,(0,6; 50,9)
a Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b poměr rizika a jeho interval spolehlivosti byly odhadnuty na základě nestratifikovaného Coxova modelu proporcionálních
rizik.
c p-hodnota je založená na log-rank testu.
d Sekundární a průzkumové cílové parametry nejsou α-kontrolovány.
e S mediánem následného sledování 28,6 měsíce bylo zaznamenáno 11 úmrtí ve skupině R2 a 24 úmrtí v kontrolní skupině.
f Exaktní interval spolehlivosti pro binomickou distribuci.

Folikulární lymfom u pacientů refrakterních k rituximabu
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
Do úvodního léčebného období s 12 cykly léčby lenalidomidem plus rituximabem bylo zařazeno
celkem 232 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným FL (stupně 1, 2 nebo 3a
nebo MZL), dle hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa. Pacienti, kteří dosáhli CR/CRu, PR
nebo SD do konce období počáteční léčby, byli randomizováni ke vstupu do udržovacího léčebného
období. Všichni pacienti zařazení do studie museli být dříve léčeni nejméně jednou předcházející
systémovou léčbou lymfomu. Na rozdíl od studie NHL-007 zahrnovala studie NHL-008 pacienty,
kteří byli refrakterní k rituximabu (žádná odpověď nebo relaps během 6 měsíců po léčbě
rituximabem nebo dvojitě refrakterní k rituximabu a chemoterapii).

Během období počáteční léčby byl lenalidomid podáván v dávce 20 mg 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity, do odvolání souhlasu nebo do
progrese onemocnění. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15., a 22.
den) a 1. den každého druhého 28denního cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) až po 12 cyklů léčby.
Všechny výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (Body
Surface Area, BSA) při použití skutečné tělesné hmotnosti pacienta.


Uvedené údaje jsou založeny na prozatímní analýze se zaměřením na období počáteční léčby
u jednoho ramene. Stanovení účinnosti je založeno na ORR stanoveného pomocí nejlepší odpovědi
jako primárního cílového parametru za použití úpravy kritérií odpovědi podle mezinárodní pracovní
skupiny (IWGRC) z roku 1999. Sekundárním cílem bylo vyhodnotit další parametry účinnosti, např.
DoR.

Tabulka 13. Souhrn údajů celkové účinnosti (období indukční léčby) – studie CC-5013-NHL-
Všichni pacienti Pacienti s FL

Celkem

n=187a
Refrakterní
k rituximabu:
Ano
n=Refrakterní
k rituximabu:
Ne
n=
Celkem

n=Refrakterní
k rituximabu:
Ano
n=Refrakterní
k rituximabu:
Ne
n=ORR, n (%)
(CR+CRu+PR)
127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3)
CRR, n (%)
(CR+Cru)
79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3)
Počet pacientů
s odpovědí
n=127 n=45 n=82 n=104 n=35 n=% pacientů s DoRb
≥ 6 měsíců (95%
CI)c
93,(85,1; 96,8)
90,(73,0; 96,8)
94,(83,9; 98,2)
94,(85,5; 97,9)
96,(74,8; 99,4)
93,(81,0; 97,9)
% pacientů s DoRb
≥ 12 měsíců (95%
CI)c
79,(67,4; 87,0)
73,(51,2; 86,6)
82,(67,5; 90,9)
79,(65,5; 88,3)
73,(43,0; 89,8)
81,(64,8; 91,0)
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; FL = folikulární lymfom
a Základní analyzovanou populací v této studii je populace hodnotitelná z hlediska účinnosti indukční léčby (Induction
Efficacy Evaluable, IEE).
b Trvání odpovědi je definováno jako čas (v měsících) od úvodní odpovědi (alespoň PR) do zdokumentované progrese
onemocnění nebo úmrtí, cokoli nastalo dříve.
c Statistické údaje získané na základě Kaplanovy-Meierovy metody. 95% CI je založen na vzorci dle Grenwooda.
Poznámky: Analýza se provádí pouze u pacientů, kteří dosáhli PR nebo lepší odpovědi po datu první dávky indukčního
období a před obdobím jakékoliv udržovací léčby a jakoukoliv následnou terapií lymfomu v indukčním období.
Procentuální hodnota je založena na celkovém počtu pacientů s odpovědí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila přípravku obsahujícímu lenalidomid specifickou
výjimku, která se vztahuje na všechny podskupiny pediatrické populace v případech nádorových
onemocnění zralých B-buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).