Lamotrigin aurovitas

Absorpce
Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním
průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje lamotrigin přibližně 2,5 hodiny po
perorálním podání. Po požití potravy se doba nutná k dosažení maximální koncentrace poněkud
prodlouží, avšak rozsah vstřebávání není ovlivněn. Existuje značné interindividuální kolísání v
hodnotách maximálních koncentrací v ustáleném stavu, na druhé straně se však individuální
koncentrace mění zřídka.

Distribuce
Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by
uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy.

Distribuční objem je 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformace
UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolismus
lamotriginu.

Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však
důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o
tom, že pravděpodobně nedochází k interakcím mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými
enzymy cytochromu P450.

Eliminace
Clearance za ustáleného stavu představuje u zdravých dospělých 30 ml/min. Clearance lamotriginu je
hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moči. Méně než % lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2 % metabolitů lamotriginu se vylučují stolicí.
Clearance a poločas eliminace nezávisejí na dávce. Průměrný poločas eliminace u zdravého dospělého
člověka je přibližně 33 hodin (v rozsahu 14 až 103 hodin). Ve studii jedinců s Gilbertovým
syndromem se průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak
hodnoty byly v rozmezí pozorovaném u celkové populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován souběžnou medikací. Průměrný poločas
23
se při souběžném podávání lamotriginu a induktorů lamotriginové glukuronidace, jakými jsou
karbamazepin a fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem
se zvyšuje v průměru na 70 hodin (viz bod 4.2).

Linearita
Farmakokinetika lamotriginu je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší testovaná dávka.

Zvláštní skupiny pacientů
Děti
Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší
hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let. Poločas lamotriginu je obecně kratší u dětí
než u dospělých, s průměrnou hodnotou přibližně 7 hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s léčivy
indukujícími jaterní enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin. Při současném podávání pouze
valproátu se u dětí poločas zvyšuje na 45 až 50 hodin (viz bod 4.2).

Kojenci ve věku 2 až 26 měsíců
U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců, važících 3 až 16 kg, byla clearance snížená ve
srovnání se staršími dětmi se stejnou tělesnou váhou užívajícími podobné perorální dávky, přepočtené
na kg tělesné hmotnosti, jako děti nad 2 roky. Průměrný poločas eliminace byl odhadován na 23 hodin
u kojenců do 26 měsíců léčených induktory enzymů, 136 hodin při souběžném podání s valproátem a
38 hodin u jedinců léčených bez induktorů/inhibitorů enzymů. Interindividuální variabilita perorální
clearance byla vysoká u skupiny pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců (47 %).
Předpokládané sérové koncentrace u dětí od 2 do 26 měsíců byly obecně ve stejném rozsahu jako u
starších dětí, ačkoliv je pravděpodobné, že vyšší hladiny Cmax budou pozorovány u některých dětí s
tělesnou hmotností pod 10 kg.

Starší pacienti
Výsledky farmakokinetických analýz mladších a starších pacientů s epilepsií, zaznamenaných ve
stejných studiích ukazují, že clearance lamotriginu se nezměnila v klinicky významném rozsahu. Po
jednotlivých dávkách klesla předpokládaná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let na
31 ml/min ve věkové skupině 70 let. Pokles po 48týdenní léčbě byl 10%, z 41 na 37 ml/min ve
skupině mladších i starších pacientů. Navíc, farmakokinetika lamotriginu byla zkoumána u zdravých starších dobrovolníků po užití jednorázové dávky 150 mg lamotriginu. Průměrná clearance
starších pacientů (0,39 ml/min/kg) se pohybuje v rozsahu průměrných hodnot clearance (od 0,31 do
0,65 ml/min/kg) získaných z proběhlých devíti klinických studií na mladších pacientech po podání
jednorázové dávky 30 až 450 mg.

Porucha funkce ledvin
Dvanácti dobrovolníkům s chronickým renálním selháním a dalším šesti hemodialyzovaným
pacientům byla podána jednotlivá dávka 100 mg lamotriginu. Průměrná clearance byla 0,42 ml/min/kg
(u pacientů s chronickým renálním selháním), 0,33 ml/min/kg (v období mezi hemodialýzami) a 1,ml/min/kg (v průběhu hemodialýzy) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota
0,58 ml/min/kg. Průměrný poločas eliminace byl 42,9 hodin (u pacientů s chronickým renálním
selháním), 57,4 hodin (v období mezi hemodialýzami) a 13,0 hodin (v průběhu hemodialýzy) ve
srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota 26,2 hodin. Z celkového množství
lamotriginu v těle bylo v průměru 20 % (rozmezí = 5,6 až 35,1) eliminováno hemodialýzou v průběhu
čtyř hodin. Úvodní dávka lamotriginu pro tyto pacienty se má řídit průvodní medikací. Udržovací
dávka má být snížená u pacientů s významnou poruchou renálních funkcí (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm
poruchy funkce jater a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední
hodnota clearence lamotriginu byla 0,31; 0,24 nebo 0,10 ml/min/kg ve skupinách se stupněm jaterního
poškození třídy A, B nebo C (Child–Pughova klasifikace) ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině
zdravých dobrovolníků. Úvodní vzestupné a udržovací dávky mají obecně být snížené u pacientů se
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

24