Lamotrigin aurovitas

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Bylo prokázáno, že za metabolizmus lamotriginu jsou odpovědné enzymy uridin 5‘-difosfo (UDP)-
glukuronyl transferázy (UGT). Léky, které indukují nebo inhibují glukuronidaci, mohou proto zřetelně
ovlivnit vylučování lamotriginu. Silné nebo středně silné induktory enzymu cytochrom P450 3A(CYP3A4), o kterých je rovněž známo, že indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus
lamotriginu.
Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici enzymů
cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a
není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tato léčiva, u kterých bylo prokázáno, že mají klinicky relevantní vliv na hladinu lamotriginu, jsou
uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou uvedeny v bodě 4.2. Navíc
tato tabulka uvádí také léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají malý nebo žádný vliv na hladinu
lamotriginu. Obecně se neočekává, že souběžné podávání těchto léčiv bude mít jakýkoli klinický
dopad. Je to však třeba zvážit u pacientů, jejichž epilepsie je obzvláště citlivá na kolísání hladiny
lamotriginu.

Tabulka 6: Působení léčivých přípravků na hladinu lamotriginu

Přípravky, které zvyšují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které snižují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které mají malý nebo
žádný vliv na hladinu lamotriginu
Valproát

fenytoin
karbamazepin
fenobarbital
primidon
oxkarbazepin
felbamát
gabapentin
levetiracetam
14
rifampicin
lopinavir/ritonavir
kombinace ethinylestradiol/
levonorgestrel*
atazanavir/ritonavir*


pregabalin
topiramát
zonisamid
lithium
bupropion
olanzapin
aripiprazol
lakosamid
perampanel
paracetamol
*Doporučení pro dávkování (viz bod 4.2) a pro ženy užívající hormonální antikoncepci, viz
Hormonální antikoncepce v bodu 4.
Interakce zahrnující antiepileptika
Valproát, jenž inhibuje glukuronidaci lamotriginu, zpomaluje metabolismus lamotriginu a přibližně na
dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů užívajících souběžnou léčbu s
valproátem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Některá antiepileptika (jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon) s vlastnostmi
induktorů enzymů cytochrom P450 rovněž indukují UGT, a proto urychlují metabolizaci lamotriginu.
U pacientů souběžně užívajících léčbu s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo
primidonem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin byly po přídavném zavedení lamotriginové terapie hlášeny
nežádoucí účinky ze strany centrálního nervového systému zahrnující závrať, ataxii, diplopii,
rozmazané vidění a nauzeu. Takovéto účinky obvykle ustoupí po snížení dávky karbamazepinu.
Podobné účinky byly pozorovány během studií s lamotriginem a oxkarbazepinem u zdravých
dospělých dobrovolniků, ale snížené dávkování nebylo zkoumáno.

Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem dochází ke
snížení hladiny lamotriginu. V prospektivní studii na zdravých dospělých dobrovolnících užívajících
dávky 200 mg lamotriginu a 1200 mg oxkarbazepinu se však prokázalo, že oxkarbazepin neovliňuje
metabolizmus lamotriginu a lamotrigin neovlivňuje metabolizmus oxkarbazepinu. Proto u pacientů
užívajících souběžnou léčbu s oxkarbazepinem by měl být použit léčebný režim pro lamotrigin v
podpůrné léčbě bez valproátu a bez induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.2).

Ve studii na zdravých dobrovolnících se současné podávání felbamátu (1200 mg dvakrát denně) s
lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) neprojevilo klinicky významným účinkem na
farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali lamotrigin s
gabapentinem nebo bez něj, gabapentin nevedl ke zjevné změně clearance lamotriginu.

V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové interakce
mezi levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických koncentrací obou látek. Tato
data ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku levetiracetamu a levetiracetam neovlivňuje
farmakokinetiku lamotriginu.

Průměrné plazmatické koncentrace lamotriginu v ustáleném stavu nebyly ovlivněny souběžným
podáváním pregabalinu (200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a pregabalinem nedochází k
farmakokinetickým interakcím.

Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu vedlo k 15% zvýšení
koncentrace topiramátu.

Ve studii u pacientů s epilepsií při soubežném podávání zonisamidu (200 až 400 mg/den) s
lamotriginem (150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů, nebyl pozorován signifikantní účinek na
15
farmakokinetiku lamotriginu.

Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických studiích u
pacientů s parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lakosamidu (200, 400 nebo
600 mg/den).

V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studiích sledujících
podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně generalizovanými
tonickoklonickými křečemi, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka perampanelu (12 mg/den) vylučování
lamotriginu o méně než 10 %.

I když byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, v kontrolovaných studiích
nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně aplikovaných
antiepileptik. Výsledky studií in vitro ukazují, že lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich
vazby na plazmatické proteiny.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní přípravky
Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého glukonátu
lithia dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla ovlivněna souběžným podáním lamotriginu v dávce mg/den.

Opakované podání perorální dávky bupropionu nemělo statisticky významný vliv na farmakokinetiku
jedné dávky lamotriginu u 12 dobrovolníků a vedlo pouze k mírnému vzestupu hodnot AUC
glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studii na zdravých dospělých dobrovolnících se prokázalo, že 15 mg olanzapinu snižuje AUC
lamotriginu průměrně o 24 % a Cmax o 20 %. Lamotrigin v dávce 200 mg neovlivňuje farmakokinetiku
olanzapinu.

Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně nemělo klinicky signifikantní vliv na
farmakokinetiku jedné dávky 2 mg risperidonu u 14 zdravých dospělých dobrovolniků. Při souběžném
podání 2 mg risperidonu s lamotriginem, 12 ze 14 dobrovolníků hlásilo ospalost, ve srovnání s 1 z 20,
kdy byl risperidon podán samostatně a žádný, kdy byl lamotrigin podán samostatně.

Ve studii hodnotící 18 dospělých pacientů s bipolární afektivní poruchou I, kteří dostávali lamotrigin
podle zavedeného dávkovacího režimu (100-400 mg/den), byly dávky aripiprazolu zvýšeny z mg/den na cílovou dávku 30 mg/den v průběhu 7 dnů a poté se aripiprazol podával jednou denně po
dobu dalších 7 dnů. Bylo pozorováno průměrné snížení Cmax a AUC lamotriginu přibližně o 10 %.

In vitro studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, je minimálně
inhibován amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo lorazepamem. Výsledky
těchto provedených studií rovněž prokazují, že metabolismus lamotriginu není pravděpodobně
inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem, risperidonem, sertralinem nebo trazodonem. Navíc,
studie bufuralolového metabolizmu s použitím lidských jaterních mikrosomů prokazují, že lamotrigin
nevede k redukci clearance léčivých přípravků metabolizovaných převážně pomocí CYP2D6.

Interakce zahrnující hormonální antikoncepci
Účinek hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu
Ve studii na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána kombinace perorálních kontraceptiv 30 μg
ethinylestradiolu/150 μg levonorgestrelu v jedné tabletě, došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení
clearance perorálně podávaného lamotriginu, které se projevilo průměrně 52% poklesem AUC a 39%
poklesem Cmax lamotriginu. Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu týdne
bez účinné medikace (“týden bez tablet”), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez účinné
medikace před podáním další dávky přibližně dvojnásobně vyšší než při současném podávání
lamotriginu a perorálních kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být zapotřebí upravovat doporučení
pro eskalaci dávek lamotriginu pouze na základě užívání hormonální antikoncepce, ale udržovací
dávku lamotriginu bude třeba zvýšit, nebo snížit ve většině případů na začátku, nebo při ukončení
16
podávání hormonální antikoncepce (viz bod 4.2).

Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonálních kontraceptiv
Ve studii na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu žádný účinek na
farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních kontraceptiv. Byl však
pozorován mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu
v průměru o 19 % a Cmax levonorgestrelu o 12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během
studie ukazovaly u některých žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv
sérové hodnoty progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné z dobrovolnic. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru na ovariální
ovulační aktivitu není znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných než 300 mg/den nebyly
studovány a studie s jinými ženskými hormonálními přípravky nebyly prováděny.

Interakce zahrnující jiné léčivé přípravky
Ve studii na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a snižoval
poločas lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů,
kterým je současně podáván rifampicin, má být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii na zdravých dobrovolnících snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu plazmatické
koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů, kterým je současně
podávána léčba s lopinavirem/ritonavirem, má být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg),
podávaný po dobu 9 dnů, plazmatické AUC a Cmax lamotriginu (jednotlivá dávka 100 mg) průměrně o
32 %, resp. 6 %. U pacientů, kteří dostávají souběžnou léčbu atazanavirem/ritonavirem, je třeba použít
vhodný režim léčby (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně)
plazmatickou AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.

Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoliv však metabolit N(2)-glukuronid, je při
potenciálně klinicky významných koncentracích inhibitorem organických kationtových transportérů (organic cationic transporter 2, OCT 2). Tyto údaje ukazují, že lamotrigin je inhibitor OCT 2, s
hodnotou IC50: 53,8 μmol. Společné podávání lamotriginu s léčivými přípravky vylučovanými
ledvinami, které jsou substráty OCT 2 (např. metformin, gabapentin a vareniklin), může mít za
následek zvýšení plazmatických hladin těchto léčivých přípravků.
Klinický význam tohoto nálezu nebyl jasně stanovený, avšak u pacientů, kterým jsou tyto léčivé
přípravky podávány současně, je třeba postupovat s opatrností.