Lamivudin teva pharma b.v.

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidová analoga. ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku

Lamivudin je nukleosidový analog působící proti viru lidské imunodeficience B mechanismem jeho účinku je ukončení řetězce při reverzní transkripci HIV. In vitro má lamivudin-trifosfát selektivní inhibiční účinnost na replikaci HIV-1 a HIV-2 a je účinný rovněž proti klinickým
izolátům HIV rezistentním na zidovudin. In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek lamivudinu
a jiných antiretrovirotik
Rezistence

Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa
reverzní transkriptázy léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty M184V mají významně sníženou
citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost replikace in vitro. Z in vitro studií vyplývá, že
virus rezistentní k zidovudinu se může stát zidovudin senzitivním, pokud současně získá rezistenci
k lamivudinu. Klinický význam těchto nálezů není zcela objasněn.

Na základě údajů, získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci
antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální
antiretrovirové aktivitě těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě
nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby
NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě
lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není
dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.

Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny
nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudin si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti
kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abakavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti
HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje
4násobně nižší citlivost na didanosin. Klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje standartní
metoda testování citlivosti in vitro, a tak se výsledky mohou lišit na základě metodických faktorů.

In vitro vykazuje lamivudin nízkou cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným
buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie prokázaly, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižuje virovou zátěž HIV-a zároveň zvyšuje počty buněk CD4. Výsledky podle klinických kritérií svědčí o tom, že lamivudin
v kombinaci se zidovudinem významně snižuje riziko další progrese onemocnění a mortality.

Důkazy z klinických studií ukazují, že kombinace lamivudinu a zidovudinu oddálí výskyt zidovudin
rezistentních izolátů u pacientů bez předchozí antiretrovirové léčby.


Lamivudin byl široce užíván jako součást antiretrovirové kombinované léčby s dalšími
antiretrovirovými léčivy stejné třídy transkriptázy
Výsledek z klinické studie u pediatrických pacientů léčených lamivudinem spolu s dalšími
antiretrovirotiky rezistence pozorované u pediatrických pacientů je podobný profilu pozorovanému u dospělých; na
základě detekovaných genotypových substitucí a jejich relativní četnosti.

U dětí léčených perorálním roztokem lamivudinu spolu s dalšími antiretrovirovými perorálními
roztoky v klinických studiích se vyvinula virová rezistence častěji než u dětí léčených tabletami [viz
popis klinické zkušenosti u pediatrické populace
Antiretrovirová léčba složená z více léčiv a obsahující lamivudin byla účinná u pacientů před tím
neléčených jakož i u pacientů infikovaných viry obsahujícími mutaci M184V.

Vztah mezi in vitro citlivostí HIV k lamivudinu a klinickou odpovědí na léčbu obsahující lamivudin je
stále ještě předmětem výzkumu.

Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně byl účinný i v léčbě chronické infekce HBV u dospělých
pacientů Bylo však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně

Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV.

Dávkování jednou denně dávkováním lamivudinu jednou denně a dvakrát denně. Tyto výsledky byly získány u skupiny
pacientů ještě neléčených antiretrovirotiky, primárně sestavené z asymptomatických HIV
infikovaných pacientů
Pediatrická populace: Randomizované srovnání režimu zahrnujícího dávkování abakaviru
a lamivudinu jednou denně proti dávkování dvakrát denně bylo provedeno v rámci randomizované
multicentrické kontrolované studie pediatrických pacientů infikovaných HIV. 1 206 pediatrických
pacientů ve věku 3 měsíce až 17 let zahrnutých do studie ARROW základě tělesné hmotnosti podle doporučení Světové zdravotnické organizace of HIV infection in infants and children, 2006dvakrát denně bylo 669 příslušných pacientů randomizováno tak, aby pokračovali buď v dávkování
dvakrát denně nebo byli převedeni na dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně po dobu
nejméně 96 týdnů.
Poznámka: Údaje pro děti mladší než jeden rok nebyly z této studie dostupné. Výsledky jsou shrnuty
v tabulce níže.

Virologická odpověď založená na hladině RNA HIV-1 v plazmě nižší než 80 kopií/ml ve
48. týdnu a v 96. týdnu u lamivudinu + abakaviru jednou denně vs. dvakrát denně
v randomizované studii ARROW
Dvakrát denně 
一
┩ 
Jednou denně 
一
┩ 
搀HIV-1 RNA v plazmě
< 80 kopií/ml
250/331 Rozdíl v riziku denně – dvakrát denně-4,8 %
HIV-1 RNA v plazmě
刀denně 阀 dvakrát denně96. týden
HIV-1 RNA v plazmě
刀denně 阀 dvakrát denně 
12 měsíců z abakaviru a lamivudinu v perorálním roztoku dvakrát denně na dávkování jednou denně.
Tři pacienti měli ve 48. týdnu nedetekovatelnou virovou nálož a jeden měl hladinu HIV-RNA
v plazmě 900 kopií/ml. U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné bezpečnostní problémy.

Bylo prokázáno, že skupina s dávkováním abakaviru a lamivudinu jednou denně je non-inferioritní ke
skupině s dávkováním dvakrát denně podle předem specifikovaného non-inferioritního kritéria 12 %
pro primární výstup, tj. < 80 kopií/ml ve 48. týdnu i v 96. týdnu ostatních testovaných parametrech spadaly pod tato non-inferioritní kritéria. Analýza podskupin testování heterogenity u dávkování
jednou denně vs. dvakrát denně neprokázala žádný významný vliv pohlaví, věku nebo virové nálože
při randomizaci. Závěry podpořily non-inferioritu bez ohledu na metodu analýzy.

V době randomizace na dávkování jednou denně nebo dvakrát denně lékovými formami tablet v jakémkoli okamžiku vyšší podíl suprese virové nálože než pacienti léčení
lékovými formami perorálního roztoku. Tyto rozdíly byly pozorovány v každé jednotlivé studované
věkové skupině. Tento rozdíl v podílech suprese mezi tabletami a roztokem přetrval u dávkování
jednou denně do 96. týdne.

Podíl jedinců při randomizaci na dávkování abakaviru + lamivudinu jednou denně
versus dvakrát denně ve studii ARROW u plazmatické HIV-1 RNA <80 kopií/ml:
Analýza podskupin podle lékové formy

Dvakrát denně
Plazmatická HIV-RNA <80 kopií/ml:
n/N Jednou denně 
刀乁!!Týden 0 Jakýkoli režim s roztokem v kterémkoli
čase 
ᄂ一嚚散栀průběžně 
96. týden
Jakýkoli režim s roztokem v kterémkoli
čase 
ᆪ一嚚散栀průběžně 
 
穹⁧> 1 000 kopií/ml. Mezi pacienty, kteří dostávali roztok lamivudinu v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými roztoky, bylo detekováno více případů rezistence ve srovnání s pacienty, kteří
dostávali podobné dávky v lékové formě tablet. To je v souladu s nižšími podíly antivirové suprese
pozorovanými u těchto pacientů.