PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU




1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ivozall 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden mililitr koncentrátu obsahuje clofarabinum 1 mg.
Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje clofarabinum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje 70,77 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Čirý, prakticky bezbarvý roztok s pH 4,5 až 7,5 a osmolaritou 270 až 310 mosm/l, bez viditelných
částic.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba akutní lymfoblastické leukemie minimálně dvou předchozích léčebných režimech, kde se nepředpokládá přetrvávající odpověď na
žádnou jinou léčbu. Bezpečnost a účinnost byly posuzovány ve studiích u pacientů ≤ 21 let při
počáteční diagnóze
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a kontrolovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů s akutními typy
leukemie.

Dávkování

Dospělí V současné době nejsou k dispozici dostačující údaje, aby bylo možno stanovit bezpečnost a účinnost
klofarabinu u dospělých pacientů
Pediatrická populace

Děti a dospívající Doporučená dávka v monoterapii je 52 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávaných 5 po sobě
následujících dní intravenózní infuzí po dobu 2 hodin. Plochu tělesného povrchu je třeba vypočítat
pomocí aktuální výšky a tělesné hmotnosti pacienta, a to vždy před začátkem každého cyklu. Léčebné
cykly se po obnovení normálního stavu krvetvorby stavu orgánových funkcí mají opakovat jednou za 2 týdny až 6 týdnů cykluzkušenosti s pacienty, kteří absolvovali více než 3 léčebné cykly, jsou omezené
U většiny pacientů reagujících na klofarabin se projeví odpověď po 1 či 2 léčebných cyklech 5.1kteří po 2 léčebných cyklech nevykazují hematologické a/nebo klinické zlepšení
Děti s tělesnou hmotností < 20 kg
Infuze se má podávat déle než 2 hodiny, aby se redukovaly příznaky úzkosti a podrážděnosti a aby
maximální koncentrace klofarabinu nebyly příliš vysoké
Děti ve věku < 1 rok
Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice, bezpečnosti či účinnosti klofarabinu u kojenců.
Doporučené bezpečné a účinné dávky u pacientů do 1 roku proto zatím nebyly stanoveny.

Snížení dávek u pacientů, u nichž se vyskytne hematologická toxicita

Pokud se hodnota ANC neupraví do 6 týdnů od zahájení léčebného cyklu, je třeba provést odběr
kostní dřeně/biopsii, aby se stanovila případná refrakterní choroba. Pokud se neprokáže přetrvávající
leukemie, doporučuje se v příštím cyklu podávat dávku o 25 % nižší, než byla předchozí dávka
podávaná po úpravě hodnoty ANC na ≥ 0,75 × 109/l. Pokud u pacienta hodnota ANC < 0,5 × 109/l
přetrvává déle než 4 týdny od zahájení posledního cyklu, pro příští cyklus se doporučuje dávku o 25 %
snížit.

Snížení dávek u pacientů, u nichž se vyskytne nehematologická toxicita

Infekce
Pokud se u pacienta rozvine klinicky významná infekce, lze léčbu klofarabinem přerušit do doby, než
bude infekce klinicky zvládnuta. Pak lze léčbu obnovit v plné dávce. Pokud dojde k další klinicky
významné infekci, je třeba léčbu klofarabinem přerušit až do doby, než bude tato infekce klinicky
zvládnuta, a v léčbě pak pokračovat s dávkou o 25 % nižší.

Neinfekční příhody
Pokud se u pacienta vyskytne jeden či více těžkých případů toxicity NCI-CTC - US National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, vyjma nauzey a zvracenítřeba léčbu odložit do doby, než se hodnoty vrátí k původním parametrům, nebo do doby, kdy již
nejsou závažné a potenciální přínos pokračující léčby klofarabinem převáží nad riziky takto
pokračující léčby. Poté se doporučuje podávat klofarabin v dávce snížené o 25 %.

Pokud se u pacienta podruhé projeví tatáž těžká toxicita, je třeba léčbu odložit až do doby, než se tato
toxicita upraví na výchozí parametry, nebo do doby, kdy již nebude závažná, a potenciální přínos
pokračující léčby klofarabinem převáží nad riziky takto pokračující léčby. Poté se doporučuje podávat
klofarabin v dávce snížené o dalších 25 %.

U každého pacienta, u něhož se těžká toxicita vyskytne potřetí, nebo u kterého se těžká toxicita
neupraví do 14 dnů invaliditu ukončit.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
K dispozici jsou omezené údaje, ze kterých vyplývá, že se klofarabin může v těle pacientů se sníženou
clearance kreatininu akumulovat s těžkou renální insuficiencí renální insuficiencí je třeba dbát opatrnosti
Pacientům se středně těžkou renální insuficiencí podávat poloviční dávky
Porucha funkce jater
S podáváním klofarabinu u pacientů s poruchou funkce jater limitu normálních hodnot přičemž játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity. Klofarabin je proto kontraindikován u
pacientů s těžkou poruchou funkce jater středně těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti
Způsob podání

Přípravek Ivozall je určen k intravenóznímu podání. Doporučená dávka se podává formou
intravenózní infuze, ačkoliv v klinických hodnoceních se přípravek podával pomocí centrálního
žilního katétru.

Přípravek Ivozall se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky ani souběžně podávat s jinými léčivými
přípravky stejným intravenózním setem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.

Použití u pacientů s těžkou renální insuficiencí nebo těžkou poruchou funkce jater.

Kojení
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ivozall je silné cytostatikum s potenciálně významnými nežádoucími účinky hematologické i
nehematologické povahy
U pacientů léčených klofarabinem je nutné pečlivě sledovat následující parametry:
• V pravidelných intervalech je třeba zjišťovat kompletní krevní obraz, častěji pak u pacientů, u
nichž dojde ke vzniku cytopenie.
• Funkce ledvin a jater před zahájením, během aktivní léčby a po jejím ukončení. Podávání
klofarabinu je třeba neprodleně přerušit, pokud dojde k významnému zvýšení hodnot kreatininu,
jaterních enzymů a/nebo bilirubinu.
• Respirační funkce, krevní tlak, bilance tekutin a tělesnou hmotnost během pětidenního období
podávání klofarabinu a těsně po jeho skončení.

Poruchy krve a lymfatického systému
Očekává se útlum kostní dřeně. Ten je obvykle reverzibilní a závisí na dávce. U pacientů léčených
klofarabinem byl pozorován těžký útlum kostní dřeně, včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie.
Bylo hlášeno krvácení, které může být fatální a které zahrnovalo cerebrální, gastrointestinální a
pulmonální krvácení. Ve většině případů bylo krvácení spojeno s trombocytopenií Navíc se při zahájení léčby u většiny pacientů v klinických studiích vyskytly hematologické poruchy
jako projev leukemie. Z důvodu již existující snížené imunity u těchto pacientů a přetrvávající
neutropenie, která může být důsledkem léčby klofarabinem, jsou pacienti vystaveni zvýšenému riziku
těžkých oportunních infekcí, včetně těžké sepse s potenciálně fatálními následky. Pacienti mají být
sledováni, zda se u nich neobjevují známky a příznaky infekce, a okamžitě léčeni.

Během léčby klofarabinem byl hlášen výskyt enterokolitidy, včetně neutropenické kolitidy, zánětu
céka a kolitidy vyvolané C. difficile. Častěji k jejich výskytu docházelo během prvních 30 dnů léčby a
v kombinaci s chemoterapií. Enterokolitida může vést ke komplikacím ve formě nekrózy, perforace
nebo sepse a může být spojena s fatálními následky a příznaky enterokolitidy.

Poruchy kůže a podkoží
Byl hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom fatálních případů nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na SJS nebo TEN.

Novotvary benigní a maligní Podání klofarabinu má za následek rychlý úbytek periferních leukemických buněk. U pacientů
léčených klofarabinem je třeba vyhodnocovat a sledovat známky a symptomy syndromu nádorového
rozpadu a uvolňování cytokinů mohly vyústit v syndrom systémové zánětlivé odpovědi SIRS• Je třeba zvážit profylaktické podání alopurinolu, pokud se očekává hyperurikemie nádoru• Během pětidenního podávání klofarabinu mají být pacientům podávány tekutiny intravenózně, aby
se snížil účinek rozpadu nádoru a jiné nežádoucí účinky.
• Profylaktické použití steroidů k prevenci známek či symptomů SIRS nebo kapilárního úniku.
Pokud pacienti vykazují časné známky či symptomy SIRS, kapilárního úniku nebo závažné orgánové
dysfunkce, je třeba podávání klofarabinu neprodleně přerušit a zavést příslušná podpůrná opatření.
Podávání klofarabinu má být přerušeno též, pokud se u pacienta z jakéhokoli důvodu během
pětidenního podávání rozvine hypotenze. Pokud jsou pacienti stabilizováni a orgánové funkce se
vrátily k původním hodnotám, lze uvažovat o další léčbě klofarabinem, a to v nižších dávkách.

U většiny pacientů reagujících na klofarabin je odpovědi na léčbu dosaženo po 1 či 2 léčebných
cyklech léčby u pacientů, kteří nevykazují hematologické a/nebo klinické zlepšení po 2 léčebných cyklech.

Srdeční poruchy
Pacienty s onemocněním srdce a pacienty užívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají vliv na
krevní tlak nebo činnost srdce, je třeba po dobu léčby klofarabinem bedlivě sledovat
Poruchy ledvin a močových cest
Podávání klofarabinu pediatrickým pacientům s renální insuficiencí definovanou takto: kreatinin v séru ≥ dvojnásobek horního limitu normálních hodnot věkuFarmakokinetická data ukazují, že klofarabin se může akumulovat u pacientů se sníženou clearance
kreatininu insuficiencí je tedy třeba dbát opatrnosti insuficiencí nebo s náhradou funkce ledvin nebyl stanoven bezpečnostní profil klofarabinu 4.3které mají souvislost s renální toxicitou, a přípravky, které jsou vylučovány tubulární sekrecí, jako
jsou NSAID, amfotericin B, methotrexát, aminosidy, organoplatina, foskarnet, pentamidin,
cyklosporin, takrolimus, aciklovir a valganciklovir; měly by být upřednostňovány takové léčivé
přípravky, u kterých není známa nefrotoxicita ledvinné selhání bylo pozorováno jako důsledek infekce, sepse a syndromu nádorového rozpadu bod 4.8podávání klofarabinu ukončeno.

Bylo zjištěno, že frekvence a závažnost nežádoucích účinků, zejména infekce, myelosuprese
klofarabin používán v kombinaci s dalšími léky, mají být pacienti v této souvislosti pečlivě sledováni.

U pacientů, kteří jsou léčeni klofarabinem, se může vyskytnout zvracení a průjem. Mají být proto
poučeni o příslušných opatřeních proti dehydrataci. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou
pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako závratě, omdlévání nebo snížené vylučování moči.
Má být zváženo profylaktické podání antiemetik.

Poruchy jater a žlučových cest
S podáváním klofarabinu u pacientů s poruchou funkce jater AST a ALT > pětinásobek ULNorgánem toxicity. Při podávání klofarabinu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
jater je tedy třeba dbát opatrnosti souběžného podávání léčivých přípravků, které bývají spojovány s hepatální toxicitou Pokud se u pacienta vyskytne hematologická toxicita neutropenie stupně 4 týdny a déle, pak má být v příštím cyklu dávka snížena o 25 %.

U každého pacienta, u něhož se buď vyskytne závažná nehematologická toxicita potřetí stupně 3 podle kritérií NCI-CTCnauzey/zvraceníinvaliditu bod 4.2
Pacienti, kteří dříve obdrželi transplantáty hematopoetických kmenových buněk vystaveni vyššímu riziku hepatotoxicity naznačujícímu venookluzivní onemocnění klofarabinem hlášeny závažné hepatotoxické nežádoucí účinky venookluzivního onemocnění následky. Během léčby klofarabinem byly hlášeny případy hepatitidy a jaterního selhání, včetně
fatálních případů
Většina pacientů dostávala přípravný režim zahrnující busulfan, melfalan a/nebo kombinaci
cyklofosfamidu a celkového ozařování. Závažné hepatotoxické příhody byly hlášeny ve studii fáze kombinované léčby s klofarabinem u pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní akutní
leukemií.

V současné době jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti klofarabinu podávaného po
více než 3 léčebné cykly.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna injekční lahvička přípravku Ivozall obsahuje 70,77 mg sodíku. To odpovídá 3,08 mmol 70,77 mgWHO, který odpovídá 2 g, což je nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Doposud nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nejsou známy žádné klinicky významné interakce
s jinými léčivými přípravky či laboratorními testy.

Klofarabin není detekovatelně metabolizován enzymatickým systémem cytochromu P450 tedy nepravděpodobné, že by došlo k interakci s léčivými látkami, které inhibují nebo indukují
enzymy cytochromu P450. Kromě toho je nepravděpodobné, že by klofarabin inhiboval některý
z 5 hlavních lidských izoforem CYP izoforem 52 mg/m2/den. Proto se nepředpokládá, že by ovlivnil metabolismus léčivých látek, které jsou
známými substráty těchto enzymů.

Klofarabin se vylučuje především ledvinami. Proto je třeba zabránit souběžnému podávání léčivých
přípravků, které mají souvislost s renální toxicitou, a přípravků, které jsou vylučovány tubulární
sekrecí, jako jsou NSAID, amfotericin B, methotrexát, aminosidy, organoplatina, foskarnet,
pentamidin, cyklosporin, takrolimus, aciklovir a valganciklovir, a to především v průběhu pětidenního
podávání klofarabinu
Játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity. Proto je třeba, pokud je to možné, také zabránit
souběžnému podávání léčivých přípravků, které jsou spojovány s hepatální toxicitou
Pacienty užívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají vliv na krevní tlak nebo činnost srdce, je
třeba po dobu léčby klofarabinem bedlivě sledovat
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem ke genotoxickému riziku klofarabinu léčby klofarabinem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci metody.

Muži musí používat účinné antikoncepční metody a musí být upozorněni, aby během léčby
klofarabinem a 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě.

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání klofarabinu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu, včetně teratogenity způsobit závažné vrozené vady. Přípravek Ivozall proto nemá být během těhotenství podáván, zvláště
ne v průběhu prvního trimestru, pokud to není nezbytně nutné pro matku převáží nad riziky pro plodinformována o možném nebezpečí pro plod.

Kojení
Není známo, zda se klofarabin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Vylučování klofarabinu do mléka nebylo u zvířat studováno. Vzhledem k možnému vzniku závažných
nežádoucích účinků u kojených dětí je však před zahájením léčby přípravkem Ivozall, během léčby a
po jejím ukončení třeba přerušit kojení
Fertilita
Toxicita pro samčí reprodukční orgány v závislosti na dávce byla pozorována u myší, potkanů a psů a
toxicita pro samičí reprodukční orgány byla pozorována u myší vliv léčby klofarabinem na fertilitu u člověka není znám, je třeba s pacienty náležitě probrat otázky
plánovaného rodičovství.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky klofarabinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Nicméně je třeba pacienty upozornit, že se u nich mohou v průběhu léčby vyskytnout nežádoucí
účinky, jako jsou závratě, pocity na omdlení nebo mdloby, a varovat je, aby za takovýchto okolností
neřídili ani neobsluhovali stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U téměř všech pacientů nežádoucí účinek související s klofarabinem. Mezi nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly:
nauzea pacientů pacient přerušil léčbu po podání dávky klofarabinu 52 mg/m2/den z důvodu hyperbilirubinemie stupně
4, která byla přičítána klofarabinu, 3 pacienti zemřeli v důsledku nežádoucích účinků, které zkoušející
považoval za související s léčbou klofarabinem: jeden pacient zemřel na respirační tíseň,
hepatocelulární poškození a syndrom kapilárního úniku; jeden pacient podlehl VRE sepsi a
multiorgánovému selhání; a jeden pacient zemřel na septický šok a multiorgánové selhání.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Uváděné informace vycházejí z dat získaných z klinických studií, v nichž 115 pacientům klofarabinu v doporučené dávce 52 mg/m2/den x 5.

Nežádoucí účinky jsou v tabulce uvedené níže řazeny podle tříd orgánových systémů a podle
frekvence výskytu vzácné přípravku na trh jsou také v níže uvedené tabulce uvedeny, a to v kategorii četnosti označené jako
„není známo“ účinky řazeny sestupně podle závažnosti.

Pacienti s ALL nebo AML v pokročilém stadiu mohou trpět složitými zdravotními problémy, které
mohou ztěžovat vyhodnocení kauzality nežádoucích účinků vzhledem ke značnému množství příznaků
souvisejících se základním onemocněním, s progresí tohoto onemocnění a se souběžným podáváním
mnoha léčivých přípravků.


Nežádoucí účinky, u nichž se předpokládá souvislost s klofarabinem,
hlášené s četností ≥ 1/1 000 a po uvedení přípravku na trh
Infekce a infestace Časté: septický šok*, sepse, bakteriemie, pneumonie,
herpes zoster, herpes simplex, orální kandidóza
Četnost není známá: Novotvary benigní acysty a polypyČasté:Poruchy krve a lymfatického systémuČasté:Poruchy imunitního systémuPoruchy metabolismu a výživyČetnost není známá: hyponatrPsychiatrické poruchyČasté:Poruchy nervového systémuČasté: somnolence, periferní neuropatie, parestezie,
závrať, tremor 
Poruchy ucha a labyrintuSrdeční poruchyCévní poruchyČasté: hypotenze*, syndrom kapilárního úniku,
hematom
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy 
Časté:kašel 
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: zvracení, nauzea, průjem
Časté: krvácení v ústech, krvácení z dásně, hematemeze,
bolest břicha, stomatitida, bolest v epigastriu, proktalgie,
vřed v ústech
Četnost není známá: zvýšené hodnoty hodnotám při pankreatitiděenterokolitida, neutropenická kolitida3RUXFK\
Časté:onemocnění, zvýšená hladina alaninaminotransferázy
selhání
Méně časté: 栀Celkové poruchy a reakce v místě
Velmi časté:Časté: multiorgánové selhání, syndrom systémové
zánětlivé odpovědi*, bolest, zimnice, podrážděnost,
edém, periferní edém, pocit horka, abnormální pocit
3RUXFK\pruritus
Časté: makulopapulózní vyrážka, petechie, erytém,
svědící vyrážka, kožní exfoliace, generalizovaná
vyrážka, alopecie, kožní hyperpigmentace,
generalizovaný erytém, erytematózní vyrážka, suchá
kůže, hyperhidróza
Četnost není známá: Stevensův-Johnsonův syndrom
3RUXFK\SRMLYRYpČasté: bolest v NRQþHWLQ
KUXGQt3RUXFK\, selhání ledvin, akutní selhání ledvin
9\ãHW
HQt Časté: úbytek tělesné hmotnosti
3RUDQ
Qtkomplikace
Časté: kontuze



nebo více událostí
Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému
Nejčastěji pozorované hematologické abnormality nalezené při laboratorním vyšetření u pacientů
léčených klofarabinem byly: anémie zjištěných abnormálních nálezů dosahovala stupně ≥3.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny prolongované cytopenie neutropenie a leukopeniekrvácivé příhody. Bylo hlášeno krvácení, které může být fatální, a které zahrnovalo cerebrální,
gastrointestinální a pulmonální krvácení
Cévní poruchy
U 64 pacientů ze 115 cévních poruch. U 23 pacientů ze 115, u kterých se vyskytl nežádoucí účinek spadající do kategorie
cévní poruchy, byl tento účinek dáván do souvislosti s podáváním klofarabinu. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky bylo zrudnutí účinků, všechny byly považovány za závažné; viz bod 4.4byla hlášena u pacientů s komplikujícími závažnými infekcemi.

Srdeční poruchy
U 50 % pacientů se vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie srdečních poruch.
11 případů u 115 pacientů bylo považováno za případy související s klofarabinem; žádný nebyl
závažný. Nejčastější hlášenou srdeční poruchou byla tachykardie tachykardií u pacientů bylo považováno za související s klofarabinem. Většina srdečních nežádoucích
účinků byla hlášena během prvních dvou cyklů.

Perikardiální výpotek a perikarditida byly hlášeny jako nežádoucí účinky u 9 % pacientů z těchto účinků byly následně vyhodnoceny jako související s klofarabinem: perikardiální výpotek echokardiografickém vyšetření byly perikardiální výpotek a perikarditida u většiny pacientů považovány za asymptomatické a klinicky nevýznamné či málo významné. Nicméně perikardiální
výpotek byl klinicky významný u 2 pacientů, kdy byl spojen s hemodynamickou poruchou.

Infekce a infestace
Před zahájením léčby klofarabinem trpělo 48 % pacientů jednou probíhající infekcí nebo několika
probíhajícími infekcemi zároveň. Celkem u 83 % pacientů se po podání klofarabinu vyskytla
minimálně jedna infekce, včetně mykotické, virové a bakteriální infekce nežádoucích účinků bylo považováno za související s klofarabinem, z nich za závažné byly
považovány infekce související s katetrem šok
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny bakteriální, mykotické a virové infekce, které mohou být
fatální. Tyto infekce mohou vést k septickému šoku, k selhání dýchacího systému, k selhání ledvin
a/nebo k multiorgánovému selhání.

Poruchy ledvin a močových cest
U 41 pacientů ze 115 poruch ledvin a močových cest. Nejčastěji vyskytující se ledvinovou toxicitou u pediatrických
pacientů byla zvýšená hladina kreatininu. Zvýšená hladina kreatininu stupně 3 a 4 se vyskytla u 8 %
pacientů. K ledvinové toxicitě mohou přispět nefrotoxické léčivé přípravky, rozpad nádoru a rozpad
nádoru s hyperurikemií počtu. Čtyři ledvinové nežádoucí účinky u 115 pacientů byly dávány do souvislosti s podáváním
klofarabinu; žádný nebyl závažný; jednalo se o hematurii
Poruchy jater a žlučových cest
Játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity vyvolané klofarabinem a u 25,2 % pacientů se
vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie poruch jater a žlučových cest 4.3 a 4.4závažné byly považovány tyto: cholecystitida hepatocelulární poškození pediatrických pacientů
Případy VOD hlášené po uvedení přípravku na trh u pediatrických a dospělých pacientů byly spojeny
s fatálními následky
Kromě toho se u 50/113 pacientů léčených klofarabinem vyskytla alespoň velmi vysoká hladina ALT
hladina bilirubinu. Ve většině případů došlo při podávání klofarabinu ke zvýšení hladiny ALT a AST
do deseti dnů a k navrácení na stupeň 2 nebo pod něj došlo během 15 dní. Tam, kde jsou dostupné
následné údaje ze sledování, se zvýšené hodnoty bilirubinu vrátily na stupeň 2 nebo pod něj během dní.

Syndrom systémové zánětlivé odpovědi SIRS nebo syndrom kapilárního úniku tachykardie, hypotenze, plicní edémpacientů rozpadu nádoru, syndromu kapilárního úniku nebo SIRS: SIRS syndrom kapilárního úniku nádorového rozpadu
Případy syndromu kapilárního úniku hlášené po uvedení přípravku na trh byly spojeny s fatálními
následky
Gastrointestinální poruchy
Během léčby klofarabinem byl hlášen výskyt enterokolitidy, včetně neutropenické kolitidy, zánětu
céka a kolitidy vyvolané C. difficile. Enterokolitida může vést ke komplikacím ve formě nekrózy,
perforace nebo sepse a může být spojena s fatálními následky
Poruchy kůže a podkožní tkáně
U pacientů, kteří v minulosti užívali klorafabin nebo byli v nedávné době léčeni klofarabinem, byl
hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom případů. Byly také hlášeny další exfoliativní reakce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Nicméně se předpokládá, že možné příznaky předávkování
by zahrnovaly nauzeu, zvracení, průjem a těžký útlum kostní dřeně. Doposud byla nejvyšší dávka
podaná člověku 70 mg/m2 podávaných po dobu 5 po sobě následujících dní ALLhladiny transamináz a makulopapulózní vyrážku.

Léčba

Specifické antidotum neexistuje. Doporučuje se okamžitě přerušit léčbu, bedlivě sledovat pacienta a
zahájit příslušná podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, purinová analoga, ATC kód: L01BB06.

Mechanismus účinku
Klofarabin je antimetabolit purinového nukleosidu. Jeho protinádorový účinek je zřejmě založen na
třech mechanismech:

• Inhibice DNA polymerázy alfa, která má za následek ukončení prodlužování řetězce DNA a/nebo
syntézy/opravy DNA.
• Inhibice ribonukleotidreduktázy s redukcí buněčných poolů deoxynukleotidtrifosfátu • Narušení integrity membrány mitochondrií s uvolněním cytochromu C a jiných proapoptotických
faktorů vedoucích k programované buněčné smrti i u nedělících se lymfocytů.

Nejprve musí dojít k difuzi či transportu klofarabinu do cílových buněk, kde následně dojde
k fosforylaci na mono- a bifosfáty prostřednictvím nitrobuněčných kináz, a nakonec na aktivní
konjugát klofarabin 5 ́-trifosfát. Klofarabin vykazuje vysokou afinitu k jednomu z aktivujících
fosforylujících enzymů, deoxycytidinkináze, která převyšuje afinitu přirozeného substrátu,
deoxycytidinu.

Kromě toho klofarabin vykazuje vyšší resistenci vůči buněčné degradaci adenosindeaminázou a
sníženou náchylnost k fosforolytickému štěpení než jiné léčivé látky v této třídě, přičemž afinita
klofarabin-trifosfátu k alfa polymeráze DNA a ribonukleotidreduktáze je podobná jako afinita
deoxyadenosintrifosfátu, nebo vyšší.

Farmakodynamické účinky

Studie in vitro prokázaly, že klofarabin inhibuje buněčný růst v mnoha rychle proliferujících
hematologických buněčných liniích a buněčných liniích pevných tumorů a je pro ně cytotoxický. Dále
projevoval aktivitu vůči inaktivním lymfocytům a makrofágům. Klofarabin dále zpomaloval růst
nádorů a v některých případech vyvolal regresi nádoru v řadě různých lidských i myších štěpů tumorů
z cizí tkáně implantované myším.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost: Aby bylo možno systematicky hodnotit odpovědi pozorované u pacientů, stanovil
nezaslepený nezávislý panel pro hodnocení odpovědí následující počty léčebných odpovědí na základě definic stanovených Skupinou pro dětskou onkologii

CR = Úplná remise• Bez průkazu blastů v oběhu nebo extramedulárního
onemocnění
• Kostní dřeň M1 • Normalizace krevního obrazu ≥CRp = Úplná remise s歯• Pacienti splňující všechna kritéria CR sobnovy počtu trombocytůPR = Částečná remise• Úplné vymizení blastů z oběhu
• Kostní dřeň M2 normálních progenitorových buněk
• Kostní dřeň M1, která nesplnila kritéria CR nebo
CRp
9êVN\W celkové remise Y\KRYXMtFtFK
Bezpečnost a účinnost klofarabinu byly hodnoceny v otevřené nesrovnávací studii fáze I s eskalací
dávek u 25 pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní leukemií byla standardní léčba neúspěšná nebo pro něž neexistovala jiná léčebná možnost. Dávkování bylo
zahájeno na 11,25 mg/m2/den a zvyšovalo se na 15, 30, 40, 52 a 70 mg/m2/den podávaných
intravenózní infuzí po dobu 5 dní jednou za 2 až 6 týdnů v závislosti na toxicitě a odpovědi. Devět ze
17 ALL pacientů bylo léčeno klofarabinem v dávce 52 mg/m2/den. Ze 17 pacientů s ALL bylo u
dosaženo úplné remise Toxicity vyžadující omezení dávky v této studii byly: hyperbilirubinemie, zvýšené hladiny
transamináz a makulopapulózní vyrážka projevující se při dávce 70 mg/m2/den bod 4.9
Uskutečnila se multicentrická otevřená nesrovnávací studie klofarabinu fáze II s cílem stanovit
celkový výskyt remise diagnózeMaximální tolerovaná dávka zjištěná ve výše uvedené studii fáze I činila 52 mg/m2/den formou
intravenózní infuze po 5 po sobě jdoucích dní jednou za 2 až 6 týdnů. Níže uvedená tabulka uvádí
souhrn klíčových výsledků účinnosti v této studii.

Pacienti s ALL nesměli vyhovět kritériím léčby s vyšším léčebným potenciálem a museli být
v druhém či následném relabujícím a/nebo refrakterním stadiu nemoci, tzn. pacienti, u nichž nedošlo
po minimálně dvou předchozích léčebných režimech k remisi. Před zařazením do studie absolvovalo
58 ze 61 pacientů alespoň 1 předchozí transplantaci hematopoetických kmenových buněk pacientů
Podávání klofarabinu mělo za následek výrazné a rychlé snížení leukemických buněk v periferním
oběhu u 31 ze 33 pacientů 12 pacientů, kteří dosáhli celkové remise ukončení sběru dat. Odpovědi byly pozorovány u různých imunofenotypů ALL, včetně pre-B buněk a
T-buněk. Ačkoliv počet transplantací nebyl cílovým parametrem účinnosti studie, 10/61 pacientů
jehož léčbu vyhodnotil IRRP jako neúspěšnou, a 1 pacient, který byl ze strany IRRP považován za
nevyhodnotitelného
Výsledky účinnosti z pivotní studie u pacientů refrakterní ALL po min. dvou předchozích léčebných režimech 
Kategorie
odpovědi
Pacienti
ITT*
Střední doba
trvání remise týdnechStřední čas do
progrese týdnechStřední celkové
přežití Celková remise
ᄁ 
⠀32,38,㘹ⰵ 
⠀58,6CR⠀ᄁ㐷ⰹ 
㔶ⰱ 
㜲ⰴ 
CRp28,37,53,偒⠀㄰⠀㔬　ᄂⰴ 
⠀㜬　33,CR⠀㜬㘀28,⠀13,7㘶ⰶ 
Neúspěšná léčbaNeuplatňuje se㐬〠

7,⠀ᆭNeuplatňuje se 
Všichni pacienti⠀㄰　Neuplatňuje seᄁⰹ 
* ITT = **Pacienti přežívající ve stadiu remise v době posledního následného sledování byli v tomto
časovém bodě roztříděni pro účely analýzy. 
 
Individuální délka remise a údaje o přežití pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRp

Nejlepší odpověď
Doba do OR
Délka remise
Celkové přežití
Pacienti, kteří nepodstoupili transplantaci
CR 5,7 4,3 66,CR 14,3 6,1 58,CR 8,3 47,9 66,CRp 4,6 4,6 9,CR 3,3 58,6 72,CRp 3,7 11,7 53,Pacienti, kteří podstoupili transplantaci při pokračující remisi *
CRp 8,4 11,6+ 145,1+
CR 4,1 9,0+ 111,9+
CRp 3,7 5,6+ 42,CR 7,6 3,7+ 96,3+
Pacienti, kteří podstoupili transplantaci po alternativní léčbě nebo relapsu *
CRp 4,0 35,4 113,3+**
CR 4,0 9,7 89,4***

* Délka remise cenzorována v okamžiku transplantace
** Pacient podstoupil transplantaci po alternativní léčbě
*** Pacient podstoupil transplantaci po relapsu

Referenční léčivý přípravek obsahující klofarabin byl registrován za „výjimečných okolností“.
Znamená to, že vzhledem k vzácnosti onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné
informace o prospěšnosti a rizicích tohoto referenčního léčivého přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace
a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován dle referenčního léčivého přípravku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Farmakokinetika klofarabinu byla studována u 40 pacientů s relabující nebo refrakterní ALL či AML
ve věku od 2 do 19 let. Pacienti byli zařazeni do jedné studie fáze I = 14/n = 14cestou intravenózní infuze
Farmakokinetika u pacientů s relabující či refrakterní ALL nebo AML ve věku od 2 do let po podání několika dávek klofarabinu cestou intravenózní infuze 
Parametrz nekompartmentové
analýzy
Odhady vycházející zanalýzy
Distribuce:
Distribuční objem ᄃVazby na plasmatické proteinyEliminace:
βpoločas klofarabin trifosfátuSystémová clearance刀Dávka vyloučená močí 
Analýza s mnoha proměnnými prokázala, že farmakokinetika klofarabinu závisí na hmotnosti, a
ačkoliv počet leukocytů byl stanoven jako faktor působící na farmakokinetiku klofarabinu, bylo
patrné, že režim dávkování pro jednotlivé pacienty nelze na základě počtu leukocytů individuálně
stanovit. Intravenózní infuze klofarabinu v dávce 52 mg/m2 vedla ke stejné expozici napříč širokou
škálou hmotností. Nicméně Cmax je nepřímo úměrná hmotnosti pacienta, a tudíž malé děti mohou mít
na konci infuze vyšší Cmax než typické 40kg dítě, jemuž je podávána stejná dávka klofarabinu na m2.
Proto je třeba u dětí do 20 kg dobu podávání infuze prodloužit
Biotransformace a vylučování

Klofarabin se eliminuje kombinací renální a nerenální exkrece. Po 24 hodinách se přibližně 60 %
dávky vyloučí v nezměněné podobě močí. Rychlost clearance klofarabinu je zřejmě daleko vyšší než
rychlost glomerulární filtrace, což nasvědčuje tomu, že filtrace a tubulární sekrece jsou mechanismy
eliminace ledvinami. Klofarabin však není detekovatelně metabolizován enzymatickým systémem
cytochromu P450
Mezi pacienty s ALL a AML či mezi ženami a muži nebyly pozorovány žádné zřejmé rozdíly ve
farmakokinetice.

V této skupině pacientů nebyl stanoven žádný vztah mezi expozicí klofarabinu/klofarabin trifosfátu a
jejich účinností či toxicitou.

Zvláštní skupiny pacientů

Dospělí pacienti V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, aby bylo možno stanovit bezpečnost a účinnost
klofarabinu u dospělých pacientů. Nicméně farmakokinetika klofarabinu u dospělých pacientů s
relabující či refrakterní AML po podání jedné dávky 40 mg/m2 klofarabinu intravenózní infuzí po
dobu jedné hodiny byla srovnatelná s výše uvedenou farmakokinetikou u pacientů ve věku od 2 do let s relabující nebo refrakterní ALL či AML po podání 52 mg/m2 klofarabinu intravenózní infuzí po
dobu 2 hodin po 5 po sobě následujících dní.

Starší osoby V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, aby bylo možno stanovit bezpečnost a účinnost
klofarabinu u pacientů ve věku 65 let nebo starších.

Porucha f unkce ledvin
Stávající údaje o farmakokinetice klofarabinu u pediatrických pacientů se sníženou clearance
kreatininu jsou omezené. Nicméně tyto údaje naznačují, že klofarabin se může u takovýchto pacientů
kumulovat
Populační farmakokinetická data dospělých a pediatrických pacientů naznačují, že pacienti se
stabilním středně těžkým renálním poškozením podávána poloviční dávka, jsou vystaveni podobnému množství klofarabinu jako pacienti s normální
funkcí ledvin, kteří dostávají plnou dávku.

Hodnota AUC0-24 hod. klofarabinu podle odhadů výchozí clearance kreatininu u pacientů ve věku
až 19 let s relabující či refrakterní ALL nebo AML klofarabinu intravenózní infuzí

Odhadovaná clearance kreatininu Klofarabin
AUC 0-24 hodin


Por ucha funkce jater
S podáváním klofarabinu pacientům s poruchou funkce jater AST a ALT > pětinásobek ULNorgánem toxicity
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie klofarabinu prováděné na myších, potkanech a psech ukázaly, že primárními
cílovými orgány toxicity jsou rychle proliferující tkáně.

U potkanů byly pozorovány účinky s vlivem na srdce odpovídající kardiomyopatii a přispívaly k
projevům srdečního selhání po opakovaných cyklech léčby. Incidence těchto toxicit závisela jak na
podané dávce klofarabinu, tak na délce léčby. Byly hlášeny při expozicích vyšších, než je klinická expozice klinická expozice dávkách naznačují, že existuje práh pro toxicitu zasahující srdce a že nelineární farmakokinetika v
plasmě potkanů může ovlivňovat pozorované účinky. Potenciální riziko pro člověka není známo.

Glomerulonefropatie byla hlášena u potkanů při expozicích 3x až 5x vyšších, než je klinická hodnota
AUC po 6 cyklech podávání klofarabinu. Toto bylo charakterizováno nevýznamným ztenčením
glomerulární bazální membrány, přičemž došlo pouze k nepatrnému tubulárnímu poškození, a tento
jev nebyl provázen změnami v chemických hodnotách séra.

Účinky na játra byly pozorovány u potkanů po chronickém podávání klofarabinu. Pravděpodobně se
jedná o navrstvení degenerativních a regeneračních změn v důsledku léčebných cyklů a neprovázely je
změny v chemických hodnotách séra. Histologický průkaz působení na játra byl pozorován u psů po
akutním podání vysokých dávek, ale ani ten nebyl provázen změnami v chemických hodnotách séra.

Toxicita v závislosti na dávce zasahující samčí reprodukční orgány byla pozorována u myší, potkanů a
psů. Tyto účinky zahrnovaly oboustrannou degeneraci semenného epitelu se zachovanými
spermatidami a atrofii intersticiálních buněk u potkanů při nadměrných expozicích buněčnou degeneraci nadvarlat a degeneraci semenného epitelu u psů při klinicky relevantních
expozicích klofarabinu
Zpomalená atrofie či degenerace ovarií a apoptóza děložní sliznice byly pozorovány u samic potkanů
při jediné použité dávce klofarabinu 225 mg/m2/den.

Klofarabin byl u potkanů a králíků teratogenní. Zvýšené postimplantační ztráty, snížená tělesná
hmotnost plodu a snížená velikost vrhů společně se zvýšeným počtem malformací měkkých tkáníchpodávány dávky, které by vedly k expozicím rovnajícím se přibližně dvojnásobku až trojnásobku
klinické expozice považováno 6 mg/m2/den u potkanů a 1,2 mg/m2/den u králíků. Hladina nepozorovatelného účinku na
toxicitu pro matky byla 18 mg/m2/den u potkanů a více než 12 mg/m2/den u králíků. Nebyly
provedeny žádné studie fertility.

Studie genotoxicity prokázaly, že klofarabin není mutagenní při testech reverzní mutace u bakterií, ale
indukuje klastogenní účinky při stanovení neaktivované chromozomální aberace v buňkách ovarií
čínského křečíka
Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu sedmi dnů při pokojové teplotě a při uchování
v chladničce chloridem sodným o koncentraci 9 mg/ml
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.
6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční lahvička s polypropylénovým odtrhovacím víčkem a hliníkovým uzávěrem.

Injekční lahvičky obsahují 20 ml koncentrátu pro infuzní roztok a jsou zabaleny v krabičce.
Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zvláštní opatření pro podávání

Přípravek Ivozall 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok se musí před podáním naředit. Koncentrát se
přefiltruje přes sterilní stříkačkový filtr o velikosti pórů 0,2 mikrometru hydrofilního PVDF filtru pro injekční stříkačkykoncentraci 9 mg/ml pro infuzní podání, čímž se získá celkový objem podle příkladů uvedených v tabulce níže. Nicméně
konečný objem roztoku se může lišit podle klinického stavu pacienta a podle uvážení lékaře.

Rozpis navrhovaného ředění na základě doporučené dávky klofarabinu 52 mg/m2/den 
Plocha tělesného povrchu
Koncentrát ≤ 1,44 ≤ 74,9 100 ml
1,45 až 2,40 75,4 až 124,8 150 ml
2,41 až 2,50 125,3 až 130,0 200 ml
*Jeden ml koncentrátu obsahuje 1 mg klofarabinu. Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje 20 mg
klofarabinu. U pacientů, jejichž plocha tělesného povrchu je ≤ 0,38 m2, bude k vytvoření doporučené
denní dávky klofarabinu zapotřebí pouze část obsahu jedné injekční lahvičky. Ovšem u pacientů,
jejichž plocha tělesného povrchu je > 0,38 m2, bude k vytvoření doporučené denní dávky klofarabinu
zapotřebí obsahu 1 až 7 injekčních lahviček. 
 
Naředěný koncentrát má být čirý, bezbarvý roztok. Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda roztok
neobsahuje žádné částice a zda nedošlo k nežádoucímu zabarvení.

Skladování při nízkých teplotách, tj. pod 15 °C, může vést ke tvorbě částic, které lze opětovně
rozpustit ohřátím lahvičky na pokojovou teplotu a opatrným převracením lahvičky, než se všechny
viditelné částice rozpustí.

Pokyny pro zacházení

Dodržujte postupy pro správné zacházení s cytostatiky. S cytotoxickými léčivými přípravky zacházejte
opatrně.

Při manipulaci s přípravkem Ivozall se doporučuje používat jednorázové rukavice a ochranný oděv.
Pokud přípravek přijde do styku s očima, kůží či sliznicí, ihned jej vypláchněte velkým množstvím
vody.

S přípravkem Ivozall nesmí manipulovat těhotné ženy.

Likvidace

Přípravek Ivozall je určen k jednorázovému užití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ORPHELIA Pharma
85 boulevard Saint-Michel
75005 PAŘÍŽ
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/19/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. listopadu
10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU





A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH
Pfaffenrieder Straße 82515 Wolfratshausen
Německo

Créapharm Clinical Supplies
ZA Air Space
Avenue du Magudas
33185 Le Haillan
Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky na předkládání PSUR tohoto léčivého přípravku jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku



























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA



1. NÁZ EV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ivozall 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
clofarabinum


2. O BSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje clofarabinum 20 mg


3. S EZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: chlorid sodný a voda pro injekci. Další informace naleznete v příbalové informaci.


4. L ÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
20 mg/20 ml

injekční lahvička


5. Z PŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění.

Před použitím přefiltrujte a nařeďte.
Pouze k jednorázovému použití.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. Z VLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DAL ŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické


8. P OUŽITELNOST

EXP:


9. Z VLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před mrazem.


10. Z VLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitý obsah náležitě zlikvidujte.


11. NÁZ EV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


ORPHELIA Pharma
85 boulevard Saint-Michel
75005 PAŘÍŽ
FRANCIE


12. RE GISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/
injekční lahvička


13. ČÍ SLO ŠARŽE

Lot:


14. K LASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁV OD K POUŽITÍ


16. I NFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA



1. NÁZ EV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Ivozall 1 mg/ml sterilní koncentrát
clofarabinum
Intravenózní podání po naředění


2. Z PŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


3. P OUŽITELNOST

EXP:


4. ČÍ SLO ŠARŽE

Lot:


5. O BSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

20 mg/20 ml


6. J INÉ

ORPHELIA Pharma

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Ivozall 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
clofarabinum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Ivozall a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ivozall používat
3. Jak se přípravek Ivozall používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Ivozall uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Ivozall a k čemu se používá


Přípravek Ivozall obsahuje léčivou látku klofarabin. Klofarabin patří do skupiny léčiv, která se
nazývají protinádorové léky. Působí tak, že brání růstu těchto abnormálních bílých krvinek, a nakonec
je zahubí. Nejlépe účinkuje proti buňkám, které se rychle množí - jako jsou nádorové buňky.

Přípravek Ivozall se používá u dětí lymfoblastickou leukemií Akutní lymfoblastická leukemie je způsobena abnormálním růstem některých typů bílých krvinek.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ivozall používat

Nepoužívejte přípravek Ivozall:
- jestliže jste alergický- jestliže kojíte - jestliže máte závažné problémy s ledvinami nebo játry.

Pokud se na Vás některý z výše uvedených stavů vztahuje, upozorněte svého lékaře. Pokud jste
rodič dítěte, které je léčeno přípravkem Ivozall, upozorněte lékaře, pokud se některý z těchto stavů
týká Vašeho dítěte.

Upozornění a opatření
Pokud se na Vás některý z uvedených stavů vztahuje, upozorněte svého lékaře. Přípravek Ivozall
pro Vás nemusí být vhodný:
- jestliže se u Vás dříve po použití tohoto přípravku vyskytla závažná reakce;
- jestliže máte onemocnění ledvin nebo jste je měl- jestliže máte onemocnění jater nebo jste ho měl- jestliže máte onemocnění srdce nebo jste ho měl
Neprodleně upozorněte svého lékaře nebo pečovatele, pokud se u Vás vyskytne některý
z následujících stavů, neboť může být nutné přerušit léčbu:
- jestliže dostanete horečku nebo vysokou teplotu - protože klofarabin snižuje počet krvinek
produkovaných kostní dření, můžete být náchylnější k infekcím;
- jestliže se u Vás vyskytnou dýchací obtíže, zrychlený dech nebo dušnost;
- pokud pociťujete změny pulsu;
- pokud trpíte závratěmi krevního tlaku;
- pokud je Vám nevolno nebo máte průjem;
- pokud máte tmavší moč než obvykle - je důležité, abyste pilse vyhnul- pokud se u Vás vyskytne vyrážka s puchýři nebo vředy v ústech,
- pokud ztratíte chuť k jídlu, máte pocit na zvracení zbarvenou moč a světlou stolici, bolí Vás břicho, máte žloutenku pokud se celkově necítíte dobře, mohly by to být příznaky zánětu jater poškození jater - pokud močíte málo nebo přestanete močit úplně nebo se u Vás vyskytne ospalost, pocit na
zvracení, zvracení, dušnost, ztráta chuti k jídlu a/nebo slabost ledvinného selhání /selhání ledvin
Pokud jste rodič dítěte, které je léčeno přípravkem Ivozall, upozorněte lékaře, pokud se některý
z výše uvedených stavů týká Vašeho dítěte.

V průběhu léčby přípravkem Ivozall bude Váš lékař pravidelně provádět krevní a jiné testy, jejichž
pomocí se sleduje Váš zdravotní stav. Vzhledem ke svému způsobu působení má tento lék vliv na krev
a jiné orgány.

Proberte se svým lékařem otázky antikoncepce. Mladí muži a mladé ženy musejí v průběhu léčby a
po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Podívejte se na níže uvedený bod „Těhotenství a
kojení“. Přípravek Ivozall může poškozovat mužské i ženské reprodukční orgány. Požádejte svého
lékaře, aby Vám vysvětlil, jak se můžete ochránit před početím, či naopak mít rodinu.

Další léčivé přípravky a Ivozall
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, nebo které jste v nedávné době užíval- léky na nemoci srdce - jakékoliv léky, které mění krevní tlak - léky, které mají vliv na játra amfotericin B- jakékoliv další léky včetně těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení
Klofarabin se nemá podávat v těhotenství, pokud to není nevyhnutelné.
Ženy, které mohou otěhotnět: v průběhu léčby klofarabinem a 6 měsíců po jejím ukončení musíte
používat účinnou antikoncepci. Pokud klofarabin užívají těhotné ženy, může poškodit nenarozené dítě.
Pokud jste těhotná nebo otěhotníte během léčby klofarabinem, neprodleně se poraďte s lékařem.

Také muži musí používat účinnou antikoncepci a musí být upozorněni, aby během léčby klofarabinem
a 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě.
Pokud kojíte, musíte před zahájením léčby kojení přerušit a v průběhu Vaší léčby a 3 měsíce po jejím
ukončení nesmíte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte nebo neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud máte závratě, točí se Vám hlava nebo je
Vám na omdlení.

Přípravek Ivozall obsahuje sodík
Jedna injekční lahvička obsahuje 70,77 mg sodíku odpovídá 3,53 % doporučeného maximálního denního přísunu sodíku u dospělých. Pokud dodržujete
dietu s nízkým obsahem sodíku, musíte toto zohlednit.


3. Jak se přípravek Ivozall používá

Léčbu přípravkem Ivozall Vám předepsal kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s léčbou leukemie.

Lékař Vám vypočte správnou dávku na základě Vaší výšky, tělesné hmotnosti a zdravotního stavu.
Než Vám bude přípravek Ivozall podán, bude naředěn v roztoku chloridu sodného vodyovlivnit způsob, jak Vám bude lék podáván.

Lékař Vám bude podávat přípravek Ivozall jednou denně po dobu 5 dní. Přípravek budete
dostávat ve formě infuze podávané dlouhou tenkou hadičkou zavedenou do žíly pomocí malého lékařského zařízení, které se zavádí pod kůži Vaše dítě máte zavedený. Infuze se podává dvě hodiny. Pokud vážíte 20 kg, může infuze trvat déle.

Lékař bude sledovat Váš zdravotní stav a může měnit Vaši dávku podle toho, jak budete na léčbu
reagovat. Je důležité, abyste pil
Jestliže jste použilPokud se domníváte, že Vám bylo podáno nadměrné množství léku, ihned na to upozorněte svého
lékaře.

Jestliže jste zapomnělLékař Vám řekne, kdy máte dostat tento lék. Pokud se domníváte, že jste vynechalto svého lékaře upozorněte.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Velmi časté - úzkost, bolest hlavy, horečka, únava,
- nevolnost a zvracení, průjem,
- zrudnutí, svědivá a zanícená pokožka, záněty jiných částí,
- můžete ve zvýšené míře trpět infekcemi, protože přípravek Ivozall může snižovat počty určitých
typů krvinek ve Vašem těle,
- kožní vyrážky, které mohou být svědivé, zarudlé, bolestivé, může se při nich slupovat kůže,
včetně kůže dlaní a chodidel, nebo drobné načervenalé či nachové skvrny pod kůží.

Časté - infekce krve, zápal plic, pásový opar, infekce v implantátu, infekce v ústech, jako je kandidóza a
opar,
- změny v chemických hodnotách krve, změny počtu bílých krvinek,
- alergické reakce,
- pocit žízně a tvorba tmavší moči nebo menšího množství moči, než je obvyklé, snížená chuť
k jídlu či nechutenství, úbytek tělesné hmotnosti,
- rozrušení, podrážděnost či neklid,
- pocit necitlivosti nebo slabosti v končetinách, pocit necitlivosti kůže, ospalost, závrať, třes,
- sluchové problémy,
- hromadění vody v krajině srdeční, rychlý puls,
- nízký krevní tlak, boule v důsledku špatné tvorby modřin,
- prosakování z drobných cévek, zrychlený dech, krvácení z nosu, dechové potíže, dušnost, kašel,
- zvracení krve, bolest břicha, bolest hýždí,
- krvácení do hlavy, žaludku, střev či plic, z úst či z dásní, vředy v ústech, zánět sliznice dutiny
ústní,
- zežloutnutí kůže a očí - modřiny, vypadávání vlasů, změna zabarvení kůže, zvýšené pocení, suchá kůže nebo jiné kožní
problémy,
- bolest hrudní stěny nebo kostí, šíje či zad, bolest končetin, svalů nebo kloubů,
- krev v moči,
- orgánové selhání, bolest, zvýšené svalové napětí, zadržování vody a otoky v některých místech
těla, včetně rukou a nohou, změny duševního stavu, pocit horka, chladu nebo abnormální
pocity,
- klofarabin může ovlivňovat hladiny některých látek v krvi. Lékař Vám bude pravidelně
provádět krevní testy, aby zjistil, zda Váš organismus pracuje správně,
- poškození jater - malé množství moči či nemočení, ospalost, pocit na zvracení, zvracení, dušnost, ztráta chuti
k jídlu a/nebo slabost
Méně časté - zánět jater
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací
o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Ivozall uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na
krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Chraňte před mrazem.


Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu sedmi dnů při pokojové teplotě a při uchování
v chladničce chloridem sodným o koncentraci 9 mg/ml
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s
přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Ivozall obsahuje
Léčivou látkou je clofarabinum. Jeden mililitr obsahuje clofarabinum 1 mg. Jedna 20ml injekční
lahvička obsahuje clofarabinum 20 mg.
Pomocnými látkami jsou chlorid sodný a voda pro injekci. Viz bod 2 „Přípravek Ivozall obsahuje
sodík“

Jak přípravek Ivozall vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Ivozall je koncentrát pro infuzní roztok. Je to čirý, bezbarvý roztok, který se před použitím
připravuje a ředí. Dodává se ve 20ml skleněných injekčních lahvičkách. Injekční lahvičky obsahují
20 mg klofarabinu a jsou zabaleny v krabičce. Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci
ORPHELIA Pharma
85 boulevard Saint-Michel
75005 PAŘÍŽ
Francie

Výrobce
Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH
Pfaffenrieder Straße 82515 Wolfratshausen
Německo

Créapharm Clinical Supplies
ZA Air Space
Avenue du Magudas
33185 Le Haillan
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien 
伀刀偈䕌Tél/Tel: + 33 1 42 77 08 Lietuva 
ENTAFARMA
Klonėnų vs. 1,
LT-19156 Širvintai dist. munic.
Tel. +370 382 33001
e-mail: info@entafarma.lt

България
ORPHELIA Pharma
Teл.: + 33 1 42 77 08
Luxembourg/Luxemburg 
伀刀偈䕌Tél/Tel: + 33 1 42 77 08 Česká republika 
伀刀偈䕌Tel: + 33 1 42 77 08 Magyarország
ORPHELIA Pharma
Tel.: + 33 1 42 77 08 Danmark 
伀刀偈䕌Tlf: + 33 1 42 77 08
Malta
ORPHELIA Pharma
Tel: + 33 1 42 77 08 Deutschland 
伀刀偈䕌Tel: + 33 1 42 77 08
Nederland 
伀刀偈䕌Tel: + 33 1 42 77 08 Eesti Norge 
ORPHELIA Pharma
Tel: + 33 1 42 77 08 ORPHELIA Pharma
Tlf: + 33 1 42 77 08
Ελλάδα 
伀刀偈䕌Τηλ: + 33 1 42 77 08
Österreich 
伀刀偈䕌Tel: + 33 1 42 77 08 España
BCNFarma distribución y almacenaje de
medicamentos, S.L.
C/Eduard Maristany, 430-432
08918 Badalona
Barcelona - España
Tel: + 34 932 684
Polska
ORPHELIA Pharma
Tel.: + 33 1 42 77 08 France
ORPHELIA Pharma
Tél: + 33 1 42 77 08
Portugal 
伀刀偈䕌Tel: + 33 1 42 77 08 Hrvatska 
伀刀偈䕌Tel: + 33 1 42 77 08
Ireland
ORPHELIA Pharma
Tel: + 33 1 42 77 08
România
ORPHELIA Pharma
Tel: + 33 1 42 77 08
Slovenija
ORPHELIA Pharma
Tel: + 33 1 42 77 08 Ísland
ORPHELIA Pharma
Sími: + 33 1 42 77 08
Slovenská republika
ORPHELIA Pharma
Tel: + 33 1 42 77 08 Italia
ORPHELIA Pharma
Tel: + 33 1 42 77 08 Suomi/Finland
ORPHELIA Pharma
Puh/Tel: + 33 1 42 77 08
Κύπρος
ORPHELIA Pharma
Τηλ: + 33 1 42 77 08
Sverige
ORPHELIA Pharma
Tel: + 33 1 42 77 08 Latvija 
ORPHELIA Pharma
Tel: + 33 1 42 77 08
United Kingdom ORPHELIA Pharma
Tel: + 33 1 42 77 08


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Přípravek Ivozall obsahuje stejnou léčivou látku a účinkuje stejným způsobem jako „referenční léčivý
přípravek“, který je již v EU registrován. Referenční léčivý přípravek pro přípravek Ivozall byl
registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem k vzácnosti tohoto onemocnění
nebylo možné získat úplné informace o tomto referenčním léčivém přípravku. Evropská agentura pro
léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace týkající se referenčního léčivého
přípravku. Veškeré informace o přípravku Ivozall, kam patří i tato příbalová informace, budou
doplněny o nejnovější údaje v souladu s referenčním léčivým přípravkem.

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další
webové stránky, týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky.

Zvláštní opatření pro podávání

Přípravek Ivozall 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok se musí před podáním naředit. Koncentrát se
přefiltruje přes sterilní stříkačkový filtr o velikosti pórů 0,2 mikrometru hydrofilního PVDF filtru pro injekční stříkačkykoncentraci 9 mg/ml pro infuzní podání, čímž se je získá celkový objem podle příkladů uvedených v tabulce níže. Nicméně
konečný objem roztoku se může lišit podle klinického stavu pacienta a podle uvážení lékaře. nelze použít stříkačkový filtr 0,2 mikrometru, koncentrát se přefiltruje pomocí filtru o velikosti pórů mikrometrů, naředí se a poté se podává přes in-line filtr o velikosti pórů 0,22 mikrometru.
Rozpis navrhovaného ředění na základě doporučené dávky klofarabinu 52 mg/m2/den 
Plocha tělesného povrchu≤1,45 až 2,402,41 až 2,50*Jeden klofarabinu. U pacientů, jejichž plocha tělesného povrchu je ≤ 0,38 m2, bude k vytvoření doporučené
denní dávky klofarabinu zapotřebí částečného obsahu jedné injekční lahvičky. Ovšem u pacientů,
jejichž plocha tělesného povrchu je > 0,38 m2, bude k vytvoření doporučené denní dávky klofarabinu
zapotřebí obsahu 1 až 7 injekčních lahviček. 
 
Naředěný koncentrát má být čirý, bezbarvý roztok. Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda roztok
neobsahuje žádné částice a zda nedošlo k nežádoucímu zabarvení.

Naředěný koncentrát je chemicky a fyzikálně stabilní po dobu sedmi dnů při pokojové teplotě a při
uchování v chladničce chloridem sodným o koncentraci 9 mg/ml Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
nemá být doba delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

Chraňte před mrazem.
Skladování při nízkých teplotách, tj. pod 15 °C, může vést ke tvorbě částic, které lze opětovně
rozpustit ohřátím lahvičky na pokojovou teplotu a opatrným převracením lahvičky, než se všechny
viditelné částice rozpustí.

Pokyny pro zacházení
Dodržujte postupy pro správné zacházení s cytostatiky. S cytotoxickými léčivými přípravky zacházejte
opatrně.

Při manipulaci s přípravkem Ivozall se doporučuje používat jednorázové rukavice a ochranný oděv.
Pokud přípravek přijde do styku s očima, kůží či sliznicí, ihned jej vypláchněte velkým množstvím
vody.
S přípravkem Ivozall nesmějí manipulovat těhotné ženy.

Likvidace
Přípravek Ivozall je určen k jednorázovému užití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.