Ivabradin teva

Za fyziologických podmínek se ivabradin rychle uvolňuje z tablet a je ve vodě vysoce rozpustný (>mg/ml). Ivabradin je S-enantiomer, in vivo nebyla prokázána biokonverze. Jako hlavní aktivní
metabolit u člověka byl identifikován N-demethyl derivát ivabradinu.




Absorpce a biologická dostupnost
Ivabradin je po perorálním podání rychle a téměř kompletně absorbován, maximálních plazmatických
hladin dosahuje přibližně za 1 hodinu po podání nalačno. Absolutní biologická dostupnost
potahovaných tablet je asi 40 %, z důvodu efektu prvního průchodu střevem a játry. Jídlo zpomalilo
absorpci přibližně o 1 hodinu a zvýšilo expozici v plazmě o 20 až 30 %. Užívání tablet během jídla je
doporučováno proto, aby se snížila intra-individuální variabilita v expozici (viz bod 4.2).

Distribuce
Ivabradin je přibližně ze 70 % vázán na plazmatické bílkoviny a distribuční objem v ustáleném stavu u
pacientů činí téměř 100 l. Maximální plazmatické koncentrace po chronickém podávání v doporučené
dávce 5 mg dvakrát denně jsou 22 ng/ml (CV = 29%). Průměrné plazmatické koncentrace v ustáleném
stavu jsou 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotransformace
Ivabradin je rozsáhle metabolizován v játrech a ve střevě oxidací pouze prostřednictvím cytochromu
P450 3A4 (CYP3A4). Hlavním aktivním metabolitem je N-demethyl derivát (S 18982), s expozicí
přibližně 40 % mateřské látky. Metabolismu tohoto aktivního metabolitu se také účastní CYP3A4.
Ivabradin má nízkou afinitu vůči CYP3A4, nevykazuje klinicky relevantní indukci nebo inhibici
CYP3A4 a proto je nepravděpodobné, že by modifikoval metabolismus nebo plazmatické koncentrace
substrátů CYP3A4. Na druhou stranu silně účinné inhibitory a induktory mohou výrazně ovlivnit
plazmatické koncentrace ivabradinu (viz bod 4.5).

Eliminace
Ivabradin je eliminován s hlavním poločasem 2 hodiny (70-75 % AUC) v plazmě a efektivním
poločasem 11 hodin. Celková clearance je přibližně 400 ml/min a renální clearance je přibližně ml/min. K exkreci metabolitů dochází v podobné míře stolicí a močí. Přibližně 4 % perorální dávky
jsou vyloučena močí v nezměněné podobě.

Linearita / nelinearita
Kinetika ivabradinu je lineární v rozmezí perorálních dávek 0,5-24 mg.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly (AUC a Cmax) mezi staršími pacienty (≥ 65 let) nebo
velmi starými pacienty (≥ 75 let) a celkovou populací (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu od 15 až do 60 ml/min) na farmakokinetiku
ivabradinu je minimální, což souvisí s nízkým podílem renální clearance (přibližně 20%) na celkové
eliminaci ivabradinu a jeho hlavního metabolitu S 18982 (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Childova-Pughovo skóre až 7) byly nevázaná AUC
ivabradinu a hlavní aktivní metabolit přibližně o 20 % vyšší, než u osob s normální funkcí jater. Pro
vyvození závěrů pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater jsou údaje omezené. U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater nejsou data dostupná (viz body 4.2 a 4.3).



Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku
měsíců až 18 let je podobný farmakokinetice popsané u dospělých, když je použito titrační schéma
založené na věku a váze.

Farmakokinetické / farmakodynamické (FK/FD) vztahy
Analýza FK/FD vztahů ukázala, že se tepová frekvence snižuje téměř lineárně se zvyšujícími se
plazmatickými koncentracemi ivabradinu a S 18982 až do dávek 15-20 mg dvakrát denně. Ve vyšších
dávkách již není snížení tepové frekvence proporcionální k plazmatickým koncentracím ivabradinu a
má tendenci dosažení plató. K vysoké expozici ivabradinu může dojít, pokud je ivabradin podáván v
kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4, což může vést k výraznému snížení tepové frekvence, toto
riziko je nižší u středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). PK / PD vztah
ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku od 6 měsíců do 18 let je
podobný vztahu PK / PD popsanému u dospělých.