Grepid

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.

Mechanismus účinku

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní
nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní
inhibici agregace destiček.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.
dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní
dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním
hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 7 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 100 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a CURE,
CLARITY, a COMMIT, CHANCE, POINT a ACTIVE-A studie porovnávající klopidogrel a placebo,
přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu prokázaným periferním arteriálním onemocněním užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni
po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu
prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrts ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a příhod ve skupině ASA IS: 0,2 - 16,4]; p=0,045[interval spolehlivosti IS: 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza
celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi
klopidogrelem
V analýze podskupin podle kvalifikace onemocnění příhoda a ICHDKpacientů zahrnutých do studie pro ICHDK myokardupacientů po cévní mozkové příhodě studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než
ASA, ale statisticky s ASA shodný podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u
pacientů ve věku  75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít
buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
skupiny klopidogrelové skupiny placebové denněsoučasně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a
skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární příhoda] byl zaznamenán u 582 skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika 20%, rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární
angioplastiku aortokoronární bypass bylo snížení relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody následující: 22% ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo
Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie IS: 24,3%, 57,5%
Druhý primární cílový parametr sledování refrakterní ischemie1187 především statisticky významným snížením incidence IM [287 klopidogrelem a 363 rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.2172 pacientů prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního
rizika dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parametr myokardu, CMP nebo refrakterní ischémiev této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této
podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých
terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory
U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu
ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a
COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od
počátku akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba.
Pacientům byl podáván klopidogrel placebo cílovým parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií,
provedenou před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před
provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním
cílovým parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let.
Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky fibrin nespecifickými fibrinolytiky63% statiny.

Patnáct procent dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarovaklopidogrel dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo
úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci
bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% což představuje snížení absolutního rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní
nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

Deeskalace inhibitorů P2Y12 u akutního koronárního syndromu Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12 na klopidogrel
ve spojení s ASA po akutní fázi AKS.

Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje k
významnému snížení recidivujících ischemických příhod průběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo
pozorováno během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu, post-hoc analýzy prokázaly
statisticky významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujícího se převážně
v průběhu udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL ACS byly
navrženy tak, aby zkoumaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.

Studie TOPIC Tato zkoušejícím sponzorovaná, randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS
vyžadujícími perkutánní koronární intervenci bez nežádoucího účinku po dobu jednoho měsíce byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou ASA s
klopidogrelem léčebném režimu
Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů s infarktem myokardu s ST elevací nebo s infarktem myokardu bez ST elevace DAPT skupině. Medián doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky sledovaného souboru
byly podobné v obou skupinách.

Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace a
BARC skupině krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech BARC ≥2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině vyskytly u 30 pacientů DAPT skupině
Studie TROPICAL-ACS Treatment for Acute Coronary SyndromesTato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den krevních destiček
Deeskalovaní pacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček high platelet reactivityklopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty
buď na prasugrelu sledováni po dobu jednoho roku.

Primární cíl stupně krvácení BARC ≥2 za 12 měsícůřízené deeskalované skupině a 118 pacientů příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody v deeskalované skupině vs 3,2 % v kontrolní skupině; p non-inferiorita=0,0115sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 řízené deeskalované skupině oproti 11 %
Duální protidestičková terapie
DAPT při kombinaci klopidogrelu a ASA jako preventivní léčba před mozkovou příhodou po akutní
lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích
sponzorovaných zkoušejícím
Studie CHANCE EventsTato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 5170 čínských pacientů s akutní TIA příhodou dostávali první den nárazovou dávku 300 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 21. Pacienti, kteří byli náhodně
zařazeni do skupiny ASA, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90 a ASA v dávce 75 mg
denně ve dnech 2 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byla jakákoli nová příhoda skupině klopidogrel-ASA ve srovnání s 303 pacienty 0,68; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,57 až 0,81; P<0,001ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 295 0,81; P<0,001studovaných skupin pacientů krvácivých příhod byla 2,3 % ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 1,6 % ve skupině ASA 1,41; 95% CI, 0,95 až 2,10; P = 0,09
Studie POINT Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 4881 mezinárodních pacientů s akutní TIA příhodou dostávali první den nárazovou dávku 600 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90. Pacienti, kteří byli náhodně zařazeni do placebo skupiny, dostávali placebo
verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byl komplex závažných ischemických příhod z důvodu ischemické cévní příhodyklopidogrel plus ASA ve srovnání se 160 pacienty 95% CI, 0,59 až 0,95; P = 0,02dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 155 pacienty vyskytl u 23 z 2432 pacientů vyskytlo u 40 pacientů ASA samostatně
Analýza časového průběhu studie CHANCE a studie POINT
Po uplynutí 21 dnů nebyl při pokračování DAPT žádný přínos v účinnosti. Bylo provedeno časové
rozložení těžkých ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby, aby se analyzoval vliv
krátkodobé časové úpravy DAPT.

Tabulka 1- Distribuce časového průběhu závažných ischemických příhod a těžkých krvácení
přiřazením léčby u studie CHANCE a studie POINT


Počet příhod
Výsledek
studie CHANCE a
studie POINT
Léčba Celkem První týden Druhý týden Třetí týden
Těžké ischemické
příhody
ASA klopidogrel+ASA
328 217 30 14
Rozdíl 130 113 6 7
Těžké krvácení ASA klopidogrel+ASA
30 10 4 2
Rozdíl -12 -6 -2 -1

Fibrilace síní

Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE,
zahrnovaly pacienty s fibrilací síní základě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K
nemohli být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.

Studie ACTIVE-W prokázala, že léčba antagonisty vitamínu K byla účinnější, než léčba
klopidogrelem a ASA.

Studie ACTIVE-A kontrolovaná klinická studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den + ASA ASA
Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní FS
nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden
z následujících rizikových faktorů: věk ≥ 75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus
vyžadující farmakologickou léčbu, nebo dokumentovaný předchozí infarkt myokardu;
dokumentovanou ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpěli
cévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku CNS; měli dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory < 45 %; nebo dokumentovanou
periferní cévní chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2 byla 2,0
Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla následující: dokumentovaný peptický vřed během
posledních 6 měsíců, dřívější intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie destiček < 50x109/lintolerance jakékoli z obou látek.

U sedmdesáti tří procent VKA z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR predispozice k pádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26 %
pacientů vycházelo rozhodnutí lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.

Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku
≥ 75 let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACE
inhibitory a 25,4 % statiny.

Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčinskupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 relativního rizika o 11,1 %; 95% CI = 2,4 až 19,1 %, p=0,013incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 léčených klopidogrelem + ASA a u 408 relativního rizika o 28,4 %, 95% CI = 16,8 % až 38,3 %, p=0,00001
Pediatrická populace
Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců
s rizikem trombózy 0,1 a 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg
bylo dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % srovnatelné s podáváním klopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou zahrnovala 906 pediatrických pacientů vadami, kterým byl zaveden systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni k léčbě
klopidogrelem 0,2 mg/kg do doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby
v rámci studie byla 20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA 23 mg/kg/dencílového parametru studie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace
před dosažením 120 dnů věku, které následovaly po události trombotického původu skupině léčené klopidogrelem a 90 [20,5%] ve skupině s placebemnežádoucím účinkem ve skupině s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti
výskytu krvácení nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování
bezpečnosti v této studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli v jednom roce věku stále zaveden shunt,
klopidogrel až do věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla
zaznamenána žádná nová podezření ohledně bezpečnosti přípravku.

Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu.
Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletami
prokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpce
hlavního