Sp. zn. sukls62557/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

FOXIEMO 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
FOXIEMO 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
FOXIEMO 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
FOXIEMO 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
FOXIEMO 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje methotrexatum 37,5 mg.

Jedna předplněná injekční stříkačka 0,200 ml obsahuje methotrexatum 7,5 mg.
Jedna předplněná injekční stříkačka 0, 267 ml obsahuje methotrexatum 10 mg.
Jedna předplněná injekční stříkačka 0,400 ml obsahuje methotrexatum 15 mg.
Jedna předplněná injekční stříkačka 0,533 ml obsahuje methotrexatum 20 mg.
Jedna předplněná injekční stříkačka 0,667 ml obsahuje methotrexatum 25 mg.

Navíc tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 ml, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Čirý, nažloutlý roztok s pH 7,0 – 9,0 a osmolalitou přibližně 250 mOsm/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek FOXIEMO je určen k léčbě:
- aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů,
- polyartritické formy těžké, aktivní juvenilní idiopatické artritidy, pokud byla odpověď na
nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) nedostatečná,
- těžké nereagující invalidizující psoriázy, která není přiměřeně citlivá na léčbu, a těžké psoriatické
artritidy u dospělých pacientů;
- lehké až středně těžké Crohnovy choroby, buď samostatně nebo v kombinaci s kortikosteroidy
u dospělých pacientů refrakterních na thiopuriny nebo s intolerancí thiopurinů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Methotrexát smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají odborné znalosti ohledně používání
methotrexátu a jsou si plně vědomi rizik léčby methotrexátem.

Podání mají zpravidla provádět zdravotničtí pracovníci. Pokud to klinický stav dovoluje, ošetřující
lékař může ve vybraných případech svěřit subkutánní aplikaci pacientovi samotnému. V takových

případech je nezbytné, aby lékař pacientovi poskytl podrobný návod k podání injekce. Přípravek
FOXIEMO se aplikuje injekčně jednou týdně.

Při podávání methotrexátu samotnými pacienty musí být pacienti poučeni a zaškoleni ve správné
technice aplikace injekce. První aplikace injekce přípravku FOXIEMO se musí provádět pod přímým
lékařským dohledem.

Důležité upozornění týkající se dávkování přípravku FOXIEMO
Při léčbě revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, psoriázy, psoriatické artritidy a
Crohnovy choroby, musí být přípravek FOXIEMO podán pouze jednou týdně. Chyby v dávkování
při podávání přípravku FOXIEMO mohou vést k závažným nežádoucím účinkům, včetně úmrtí.
Přečtěte si, prosím, velmi pečlivě tento bod souhrnu údajů o přípravku.

Pacient má být výslovně informován o tom, že se přípravek podává jednou týdně. Doporučuje se určit
pevný vhodný den v týdnu jako den aplikace injekce.

Vylučování methotrexátu je sníženo u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální
výpotky). Takoví pacienti vyžadují obzvláště pečlivé sledování známek toxicity a vyžadují snížení
dávky, nebo v některých případech ukončení léčby methotrexátem (viz body 4.4 a 5.2).

Dávkování u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou:
Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně, podávaná subkutánně. Dávka může
být postupně zvyšována o 2,5 mg týdně v závislosti na individuální aktivitě onemocnění a toleranci
léčby pacientem. Obecně nemá být překročena týdenní dávka 25 mg. Dávky vyšší než 20 mg/týden
jsou však spojeny s významným zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Odpověď na léčbu
je možné očekávat přibližně za 4 až 8 týdnů. Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má
být dávka postupně snižována na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku.

Dávkování u dětí (od 3 let) a dospívajících do 16 let s polyartritickými formami juvenilní idiopatické
artritidy(JIA)
Doporučená dávka je 10-15 mg/m2 plochy tělesného povrchu (BSA)/jednou týdně, podávaná
subkutánně. U případů nereagujících na léčbu lze týdenní dávku zvýšit až na 20 mg/m2 plochy
tělesného povrchu/jednou týdně. Pokud je však dávka zvýšená, je indikována zvýšená frekvence
monitorování.
Pacienti s JIA mají být vždy odesláni k revmatologovi se specializací na léčbu dětí/dospívajících.
Použití u dětí do 3 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti a
bezpečnosti léčby u této populace (viz bod 4.4).

Dávkování u pacientů s psoriasis vulgaris a psoriatickou artritidou
Doporučuje se, aby jeden týden před léčbou byla parenterálně podána testovací dávka 5-10 mg ke
zjištění idiosynkratických nežádoucích účinků. Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu
jednou týdně, podávaná subkutánně. Dávka má být postupně zvyšována, ale obecně nemá překročit
týdenní dávku 25 mg methotrexátu. Dávky vyšší než 20 mg/týden mohou být spojeny s významným
zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Odpověď na léčbu je možné očekávat přibližně za
2- 6 týdnů. Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na
nejnižší možnou účinnou udržovací dávku.

Dávku je možné zvýšit podle potřeby, ale obecně nemá překročit maximální doporučenou týdenní
dávku 25 mg. V několika málo výjimečných případech může být vyšší dávka klinicky opodstatněná,
ale nemá překročit maximální týdenní dávku 30 mg methotrexátu, protože jeho toxicita se značně
zvýší.

Dávkování u pacientů s Crohnovou chorobou
- Indukční léčba:
25 mg/týdně, podávaných subkutánně.
Odpověď na léčbu lze očekávat přibližně za 8 až 12 týdnů.
- Udržovací léčba:

15 mg/týdně, podávaných subkutánně.

Neexistují dostatečné zkušenosti s léčbou pediatrické populace, na základě kterých by bylo možné
doporučit přípravek FOXIEMO k léčbě Crohnovy choroby u této populace.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Přípravek FOXIEMO má být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávku je
třeba upravit následujícím způsobem:
Clearance kreatininu > 50 ml/min 100 %
Clearance kreatininu 20 - 50 ml/min 50 %
Clearance kreatininu < 20 ml/min přípravek FOXIEMO nesmí být podáván
Viz bod 4.3.

Pacienti s poruchou funkce jater
Methotrexát má být podáván s velkou opatrností, pokud vůbec, pacientům s významným aktivním
nebo prodělaným onemocněním jater, zvláště tehdy, je-li způsobeno konzumací alkoholu. Pokud je
hladina bilirubinu > 5 mg/dl (85,5 μmol/l), je podávání methotrexátu kontraindikováno.
Viz také bod 4.3.

Použití u starších pacientů
U starších pacientů je třeba zvážit snížení dávky vzhledem ke snížené funkci ledvin a jater, jakož i
sníženým zásobám folátu, které se objevují ve vyšším věku.

Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotky, ascites)
Protože u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor, může být poločas methotrexátu prodloužen na
4násobek normální doby, může být zapotřebí snížit dávku nebo v některých případech ukončit
podávání methotrexátu (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání
Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.
Přípravek FOXIEMO se smí podávat pouze subkutánně, protože na stříkačce je připevněna jehla pro
subkutánní aplikaci.
Celkovou délku léčby určí lékař.

Poznámka:
Pokud se změní podávání z perorálního na parenterální, může být nutné snížení dávky vzhledem
k variabilní biologické dostupnosti methotrexátu po perorálním podání.

Suplementace kyselinou listovou může být zvážena dle současných léčebných doporučení.

4.3 Kontraindikace

Přípravek FOXIEMO je kontraindikován v případě:
- hypersenzitivity na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- těžké poruchy funkce jater (viz bod 4.2),
- abusu alkoholu,
- těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 20 ml/min., viz body 4.2 a 4.4),
- preexistující krevní dyskrazie, jako je hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo
významná anemie,
- těžkých, akutních nebo chronických infekcí, jako je tuberkulóza, HIV nebo jiné syndromy
imunodeficitu,
- vředů v ústní dutině a známé aktivní vředové choroby gastrointestinálního traktu,
- těhotenství a kojení (viz bod 4.6),
- současného očkování živými vakcínami.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití


Pacienti musí být jasně informováni o tom, že se léčba podává jednou týdně a ne každý den.
Pacienti podstupující léčbu musí být řádně kontrolováni, aby mohly být známky možných toxických
účinků nebo nežádoucích účinků zaznamenány a vyhodnoceny s minimálním zpožděním. Proto má
být methotrexát podáván pouze lékařem nebo pod dohledem lékaře, který má znalosti a zkušenosti
týkající se léčby antimetabolity. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nebo dokonce fatálních
toxických reakcí musí být pacient lékařem plně informován o možných rizicích a doporučených
bezpečnostních opatřeních.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v
úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.


Pediatrická populace
Použití u dětí do 3 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti a
bezpečnosti léčby u této populace (viz bod 4.2).

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby methotrexátem nebo před jeho opětovným nasazením po přestávce:
Kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů a trombocyty, jaterní enzymy, bilirubin,
sérový albumin, rentgen hrudníku a vyšetření renálních funkcí. Pokud je klinicky indikováno, vyloučit
tuberkulózu a hepatitidu.

Během léčby (minimálně jednou za měsíc během prvních šesti měsíců a následně každé tři měsíce):
Při zvýšení dávky je třeba také zvážit zvýšenou četnost sledování.
1. Vyšetření dutiny ústní a krku s ohledem na změny sliznice
2. Kompletní krevní obraz včetně trombocytů s diferenciálním rozpočtem leukocytů. Útlum
krvetvorby vyvolaný methotrexátem může nastat náhle, a to i při podávání zdánlivě bezpečných
dávek. Každý výrazný pokles počtu leukocytů nebo trombocytů znamená okamžité vysazení
léčivého přípravku a vhodnou podpůrnou léčbu. Pacienty je třeba poučit, aby hlásili všechny
známky a příznaky ukazující na infekci. Pacienty, kteří současně užívají hematotoxické léčivé
přípravky (např. leflunomid), je nutné pečlivě sledovat s ohledem na krevní obraz a trombocyty.
3. Jaterní testy: Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající
nebo signifikantní abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních
vyšetřeních jaterní fibrózy nebo při jaterních biopsiích.
U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny
aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních
enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu.
V případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení
léčby.
Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je
potřeba kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu
jater. Jaterní biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu
a rizika související s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí
konzumaci alkoholu, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze,
rodinnou anamnézu dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí
užívání hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu
methotrexátem.
Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další
hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body
4.3 a 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba
pečlivěji monitorovat hladiny jaterních enzymů.
U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během

léčby methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k
jakémukoli zvýšení hladin aminotransferáz.
4. Funkce ledvin je nutné sledovat pomocí funkčních renálních testů a analýzy moči (viz body 4.2 a
4.3).
Protože methotrexát je vylučován hlavně ledvinami, lze v případě poruchy funkce ledvin
očekávat zvýšené sérové koncentrace, které mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky.
Při možném snížení funkce ledvin (např. u starších osob) má monitorování probíhat častěji. To
platí zejména v případě, kdy jsou léčivé přípravky (např. nesteroidní protizánětlivé léčivé
přípravky) podávány současně, což může ovlivnit eliminaci methotrexátu, vyvolat poškození
ledvin nebo může potenciálně vést k poruše krvetvorby. Toxicitu methotrexátu může také zvýšit
dehydratace.
5. Posouzení respiračního systému: je třeba hlídat příznaky zhoršení plicních funkcí, a pokud je to
nezbytné, provést vyšetření funkce plic. Postižení plic vyžaduje rychlou diagnózu a vysazení
methotrexátu. Plicní symptomy (obzvláště suchý, neproduktivní kašel) nebo nespecifická
pneumonitida, které se objeví během léčby methotrexátem, mohou svědčit o potenciálně
nebezpečné lézi a mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření. Může se vyskytnout
akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s eozinofilií, a byly
zaznamenány případy úmrtí. I když je klinický stav proměnlivý, typický pacient s plicním
onemocněním způsobeným methotrexátem má horečku, kašel, dušnost, hypoxemii a infiltrát na
rentgenovém snímku hrudníku, je třeba vyloučit infekci. Postižení plic vyžaduje rychlou
diagnostiku a přerušení léčby methotrexátem. Léze se může vyskytnout při jakémkoliv
dávkování.
Kromě toho bylo hlášeno plicní alveolární krvácení při podávání methotrexátu v revmatických a
souvisejících indikacích. Tato skutečnost může být také spojena s vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární krvácení je třeba zvážit okamžité vyšetření,
které potvrdí diagnózu.
6. Methotrexát může vzhledem k účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na vakcinaci a ovlivnit
výsledek imunologických testů. Zvláštní opatrnost je také nutná při inaktivních chronických
infekcích (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) vzhledem k možnosti jejich
aktivace. Při léčbě methotrexátem nesmí být prováděno očkování živými vakcínami.

U pacientů dostávajících nízké dávky methotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy a v takovém
případě se léčba musí vysadit. Pokud se u lymfomu neobjeví známky spontánní regrese, je nutné
zahájit cytotoxickou léčbu.

Bylo hlášeno, že současné podávání antagonistů folátu, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve
vzácných případech způsobilo akutní megaloblastickou pancytopenii.

Při léčbě methotrexátem se může znovu objevit dermatitida vyvolaná zářením a spálením sluncem
(„recall-reaction“). Během aplikace UV záření a současného podávání methotrexátu se mohou zhoršit
psoriatická ložiska.

Vylučování methotrexátu je sníženo u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální
výpotky). Takoví pacienti vyžadují obzvláště pečlivé sledování známek toxicity a vyžadují snížení
dávky, nebo v některých případech ukončení podávání methotrexátu. Pleurální výpotky a ascites mají
být před zahájením léčby methotrexátem odstraněny drenáží (viz bod 5.2).

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být způsobeny toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby,
jinak může dojít ke vzniku hemoragické enteritidy a úmrtí v důsledku perforace střev.

Vitaminové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich
deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu.

Při léčbě psoriázy má být podávání methotrexátu omezeno pouze na závažnou nereagující
invalidizující psoriázu, která není adekvátně citlivá na jiné formy léčby a pouze v případech, kdy byla
diagnóza stanovena na základě biopsie a/nebo po konzultaci s dermatologem.


U onkologických pacientů léčených methotrexátem byla hlášena encefalopatie/ leukoencefalopatie;
jejich výskyt nelze vyloučit ani u léčby methotrexátem v neonkologických indikacích.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Fertilita a reprodukce
Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility a ovlivňuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby – tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné se
ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, ztrátu těhotenství a kongenitální
malformace (viz bod 4.6). Před použitím přípravku FOXIEMO je nutné vyloučit těhotenství. Pokud
jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí během léčby a minimálně šest měsíců po léčbě používat
účinnou antikoncepci.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Oxid dusný
Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na folát, a tím vyvolává zvýšenou toxicitu, jako
je závažná nepredikovatelná myelosuprese a stomatitida. I když lze tento účinek omezit podáním
kalcium-folinátu, je třeba se souběžnému podání vyhnout.

Alkohol, hepatotoxické léčivé přípravky, hematotoxické léčivé přípravky
Pravděpodobnost hepatotoxického působení methotrexátu je zvýšena při pravidelné konzumaci
alkoholu a při současném užívání jiných hepatotoxických přípravků (viz bod 4.4). Pacienti užívající
současně jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) mají být pečlivě monitorováni. Totéž
je třeba zvýžit při současném podávání hematotoxických léčivých přípravků (např. leflunomid,
azathioprin, retinoidy, sulfasalazin). Při kombinaci methotrexátu s leflunomidem může být zvýšen
výskyt pancytopenie a hepatotoxicity.

Kombinovaná léčba methotrexátem a retinoidy, jako je acitretin nebo etretinát, zvyšuje riziko
hepatotoxicity.

Perorální antibiotika
Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebatelná širokospektrá antibiotika,
mohou interferovat s enterohepatální cirkulací prostřednictvím inhibice intestinální flóry nebo suprese
bakteriálního metabolismu.

Antibiotika
Antibiotika, jako jsou peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou
v ojedinělých případech snižovat renální clearance methotrexátu, takže může dojít ke zvýšení
sérových koncentrací methotrexátu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou.

Léčivé přípravky se silnou vazbou na plazmatické proteiny
Methotrexát se váže na plazmatické proteiny a může být vytěsněn jinými léčivými přípravky, které se
také vážou na proteiny, jako jsou salicyláty, antidiabetika, diuretika, sulfonamidy, difenylhydantoiny,
tetracykliny, chloramfenikol a kyselina p-aminobenzoová, a kyselými protizánětlivými přípravky, což
může při současném užívání vést ke zvýšené toxicitě.

Probenecid, slabé organické kyseliny, pyrazoly a nesteroidní protizánětlivé přípravky

Probenecid, slabé organické kyseliny, jako jsou kličková diuretika a pyrazoly (fenylbutazon), mohou
snižovat eliminaci methotrexátu a lze očekávat vyšší sérové koncentrace, které indukují vyšší
hematologickou toxicitu. Existuje také možnost zvýšené toxicity při kombinaci nízké dávky
methotrexátu a nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků nebo salicylátů.

Léčivé přípravky s nežádoucími účinky na kostní dřeň
V případě léčby přípravky, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň (např. sulfonamidy,
trimethoprim-sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), má být věnována pozornost možnému
výraznému zhoršení krvetvorby.

Léčivé přípravky, které způsobují deficit folátu
Současné podávání přípravků, které způsobují deficit folátů (např. sulfonamidy, trimethoprim -
sulfamethoxazol), může vyvolat zvýšenou toxicitu methotrexátu. Při výskytu deficitu kyseliny listové
je tudíž doporučena zvláštní péče.

Přípravky obsahující kyselinu listovou nebo folinovou
Vitaminové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich
deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu.

Další antirevmatika
Obecně se neočekává zvýšení toxických účinků methotrexátu při současném podávání methotrexátu s
dalšími antirevmatiky (např. sloučeniny zlata, penicilamin, hydroxychlorochin, sulfasalazin,
azathioprin, cyklosporin).

Sulfasalazin
I když kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může zvýšit účinnost methotrexátu a vzhledem k
inhibici syntézy kyseliny listové sulfasalazinem může vést k více nežádoucím účinkům, takové
nežádoucí účinky byly v průběhu několika klinických studií pozorovány pouze v ojedinělých
případech.

Merkaptopurin
Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinu. Kombinace methotrexátu a merkaptopurinu
může tudíž vyžadovat úpravu dávky.

Inhibitory protonové pumpy
Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést
k interakcím: současné podávání methotrexátu a omeprazolu vedlo k prodloužené renální eliminaci
methotrexátu. Kombinace s pantoprazolem vyvolala v jednom případě inhibici renálního vylučování
metabolitu 7-hydroxymethotrexátu s myalgií a třesem.

Theofylin
Methotrexát může snížit clearance theofylinu; hladiny theofylinu mají být při současném podávání
s methotrexátem monitorovány.

Nápoje obsahující kofein nebo theofylin
Nadměrná konzumace nápojů obsahujících kofein nebo theofylin (káva, nealkoholické nápoje
obsahující kofein, černý čaj) má být během léčby methotrexátem vyloučena.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musejí být ženy ve
fertilním věku informovány o riziku malformací spojených s methotrexátem a je nutno s určitostí
vyloučit stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenským testem. Během léčby je
třeba těhotenský test opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém

vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování
těhotenství.

Antikoncepce u mužů
Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že
methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie.
Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální
expozici methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje
dostatečné množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální
expozici.

Jako preventivní opatření se u sexuálně aktivních mužů nebo jejich partnerek doporučuje používání
spolehlivé antikoncepce během léčby muže a po dobu minimálně 3 měsíců po ukončení podávání
methotrexátu. Muži během léčby methotrexátem a po dobu 3 měsíců po přerušení podávání
methotrexátu nesmí darovat sperma.

Těhotenství
Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství je u neonkologických indikací kontraindikováno (viz
bod 4.3). Pokud by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců po ukončení léčby došlo
k otěhotnění, je nutno, aby lékař informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž
k potvrzení normálního vývoje plodu je nutné provést ultrasonografické vyšetření.

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že podávání methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou,
zejména v prvním trimestru (viz bod 5.3). Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno,
že může způsobit úmrtí plodu, vést k potratu a/nebo vzniku kongenitálních malformací (např.
kraniofaciálních, kardiovaskulárních, vad centrálního nervového systému a končetin).

Methotrexát má u člověka silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství
existuje zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a kongenitálních
malformací.

• Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem v nízké dávce
(méně než 30 mg/týden) oproti 22,5 % těhotných žen se stejným onemocněním, které byly léčeny
jinými přípravky než methotrexátem.

• Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během
těhotenství methotrexátem v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 4 % živě narozených
dětí u žen se stejným onemocněním, které byly léčeny jinými přípravky než methotrexátem.

K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než
30 mg/týden během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a kongenitálních
malformací.

V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh
těhotenství.

Kojení
Methotrexát je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích
účinků pro kojence je methotrexát v období kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Kojení musí být
před podáváním methotrexátu a v jeho průběhu přerušeno.

Fertilita
Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno,
že methotrexát způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tyto účinky jsou
pravděpodobně po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje


Během léčby se mohou objevit příznaky ovlivnění centrálního nervového systému, jako je únava
(často) a závrať (méně často). Přípravek FOXIEMO má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.
Pacienti mají být poučeni, aby byli při zahájení léčby přípravkem FOXIEMO obezřetní, a pokud jsou
léčbou ovlivněni, mají se vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení a obsluha strojů

4.8 Nežádoucí účinky

Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky jsou suprese hematopoetického systému a gastrointestinální
poruchy.

Následující kategorie jsou použity pro rozdělení nežádoucích účinků podle četnosti jejich výskytu:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Velmi vzácné: byly hlášeny ojedinělé případy lymfomu, který v řadě případů ustoupil po ukončení
léčby methotrexátem. V nedávné studii nebylo možné prokázat, že léčba methotrexátem zvyšuje
výskyt lymfomů.

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: leukopenie, anemie, trombopenie.
Méně časté: pancytopenie.
Velmi vzácné: agranulocytóza, závažné průběhy útlumu kostní dřeně, lymfoproliferativní onemocnění
(viz „popis“ níže).

Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: nástup onemocnění diabetes mellitus.

Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy, únava, ospalost.
Méně časté: závrať, zmatenost, deprese.
Velmi vzácné: zhoršení zraku, bolest, svalová slabost nebo parestezie/hypestezie, změny chuti
(kovová pachuť), konvulze, meningismus, paralýza.
Není známo: leukoencefalopatie.

Poruchy oka
Vzácné: poruchy vidění.
Velmi vzácné: retinopatie.

Srdeční poruchy
Vzácné: perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda.

Cévní poruchy
Vzácné: hypotenze, tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojená s eozinofilií. Symptomy
indikující potenciálně závažné poškození plic (intersticiální pneumonitida) jsou: suchý neproduktivní
kašel, dušnost a horečka.
Vzácné: plicní fibróza, pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, dušnost a bronchiální astma,
pleurální výpotek.
Není známo: plicní alveolární hemoragie.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: stomatitida, dyspepsie, nauzea, ztráta chuti k jídlu.

Časté: vředy v ústech, průjem.
Méně časté: faryngitida, enteritida, zvracení.
Vzácné: gastrointestinální vředy.
Velmi vzácné: hematemeza, hematorea, toxické megakolon.

Poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.4)
Velmi časté: zvýšené aminotransferázy.
Méně časté: cirhóza, fibróza a tuková degenerace jater, pokles sérového albuminu.
Vzácné: akutní hepatitida.
Velmi vzácné: selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: exantém, erytém, pruritus.
Méně časté: fotosenzitivita, vypadávání vlasů, zvýšení počtu revmatických uzlíků, herpes zoster,
vaskulitida, herpetiformní erupce na kůži, kopřivka.
Vzácné: zvýšená pigmentace, akné, ekchymóza.
Velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom),
zvýšená pigmentace nehtů, akutní paronychium, furunkulóza, teleangiektázie.
Není známo: kožní exfoliace/exfoliativní dermatitida

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: artralgie, myalgie, osteoporóza.
Není známo: osteonekróza čelisti (sekundární při lymfoproliferativních onemocněních).

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: zánět a ulcerace močového měchýře, porucha funkce ledvin, porucha močení.
Vzácné: selhání ledvin, oligurie, anurie, poruchy elektrolytové rovnováhy.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: zánět a ulcerace vaginy.
Velmi vzácné: ztráta libida, impotence, gynekomastie, oligospermie, poruchy menstruace, vaginální
výtok.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Vzácné: alergické reakce, anafylaktický šok, alergická vaskulitida, horečka, konjunktivitida, infekce,
sepse, zhoršení hojení ran, hypogamaglobulinemie.
Velmi vzácné: lokální poškození (tvorba sterilního abscesu, lipodystrofie) v místě aplikace po podání
subkutánní injekce.
Není známo: edém.

Výskyt a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na síle dávky a frekvenci podávání. Protože se
však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytovat i při nižších dávkách, je nezbytné, aby byli pacienti
lékařem pravidelně v krátkých intervalech sledováni.

Subkutánní aplikace methotrexátu je lokálně dobře tolerována. Byly pozorovány pouze mírné místní
kožní reakce, které během léčby postupně slábly.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Lymfomy/lymfoproliferativní onemocnění: byly hlášeny jednotlivé případy lymfomů a dalších
lymfoproliferativních onemocnění, které v mnoha případech po přerušení léčby methotrexátem
ustoupily.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.


4.9 Předávkování

Příznaky předávkování
Toxicita methotrexátu postihuje hlavně hematopoetický systém.

Léčebná opatření v případě předávkování
Specifickým antidotem k neutralizaci toxických nežádoucích účinků methotrexátu je kalcium-folinát.

V případech náhodného předávkování má být podána intravenózně nebo intramuskulárně během jedné
hodiny dávka kalcium-folinátu, která odpovídá dávce methotrexátu nebo je vyšší, a v dávkování se má
pokračovat, dokud sérové hladiny methotrexátu neklesnou pod 10-7 mol/l.

V případech masivního předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo
precipitaci methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Eliminaci methotrexátu
nezlepšuje ani hemodialýza ani peritoneální dialýza. Účinná clearance methotrexátu byla pozorována
při akutní intermitentní hemodialýze dialyzačním přístrojem s vysokoprůtokovými membránami.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Antirevmatický léčivý přípravek k léčbě chronických, zánětlivých revmatických chorob a
polyartritických forem juvenilní idiopatické artritidy. Imunomodulační a protizánětlivý přípravek
k léčbě Crohnovy nemoci.

Mechanismus účinku
Methotrexát je antagonista kyseliny listové, který patří do skupiny cytostatik označovaných jako
antimetabolity. Působí kompetitivní inhibici enzymu dihydrofolátreduktázy, a tím inhibuje syntézu
DNA a RNA. Doposud nebylo objasněno, zda je účinnost methotrexátu při léčbě psoriázy, psoriatické
artritidy, chronické polyartritidy a Crohnovy choroby vyvolána protizánětlivým nebo
imunosupresivním účinkem, a v jaké míře k těmto účinkům přispívá methotrexátem indukované
zvýšení extracelulární koncentrace adenosinu v místě zánětu.

Mezinárodní klinické pokyny uvádějí použití methotrexátu jako přípravku druhé volby v léčbě
pacientů s Crohnovou chorobou, kteří netolerují nebo nereagovali na léčbu imunomodulačními
přípravky první linie, jako je azathioprin (AZA) nebo 6-merkaptopurin (6-MP).

Nežádoucí účinky pozorované ve studiích s methotrexátem u Crohnovy choroby při kumulativních
dávkách neprokázaly u methotrexátu odlišný bezpečnostní profil, než jaký je již znám. Proto při
používání methotrexátu k léčbě Crohnovy choroby je třeba dbát opatrnosti podobným způsobem jako
při použití methotrexátu v jiných revmatických a nerevmatických indikacích (viz body 4.4 a 4.6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Biologická dostupnost subkutánní injekce je téměř 100 %.

Distribuce
Přibližně 50 % methotrexátu se váže na sérové proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké
koncentrace ve formě polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou
přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při podávání v nízkých dávkách methotrexát přechází
v minimálním množství do mozkomíšního moku.


Biotransformace
Přibližně 10 % podané dávky methotrexátu je metabolizováno intrahepatálně. Hlavním metabolitem je
7-hydroxymethotrexát.

Eliminace
Vylučování převážně nezměněné formy probíhá primárně v ledvinách prostřednictvím glomerulární
filtrace a aktivní sekrece v proximálním tubulu.
Přibližně 5-20 % methotrexátu a 1-5 % 7-hydroxymethotrexátu je vylučováno žlučí. Existuje výrazný
enterohepatální oběh.

Terminální poločas je v průměru 6-7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3-17 hodin). Biologický
poločas může být až čtyřikrát prodloužen oproti normálním hodnotám u pacientů s třetím distribučním
prostorem (pleurální výpotek, ascites).

V případě renální insuficience je eliminace významně prodloužena. Není známo, zda insuficience jater
zhoršuje eliminaci methotrexátu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že methotrexát zhoršuje fertilitu, je toxický pro embryo a plod a je
teratogenní. Methotrexát je mutagenní v podmínkách in vivo a in vitro. Protože konvenční studie
kancerogenity nebyly provedeny a údaje ze studií chronické toxicity u hlodavců jsou rozporuplné, není
možné klasifikovat methotrexát, co se týče jeho kancerogenity u člověka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před chladem a mrazem.
Uchovávejte předplněné stříkačky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněné injekční stříkačky z bezbarvého skla (třída I) o kapacitě 1 ml se pístem z chlorbutylové
pryže vybavené bezpečnostním systémem obsahujícím pístovou tyčinku z polypropylenu.

Přípravek FOXIEMO je dostupný v balení po 1 předplněné injekční stříkačce s vloženou injekční
jehlou pro subkutánní podání s bezpečnostním systémem. Do balení je vložen alkoholový tampon.
Objemy plnění pro každou sílu naleznete v tabulce níže:


Síla Objem Barevné značení
7,5 mg 0,200 ml Červená
10 mg 0,267 ml Zelená
15 mg 0,400 ml Fialová
20 mg 0,533 ml Vínově červená
25 mg 0,667 ml Tmavě modrá


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem a jeho likvidace musí být ve shodě se zacházením s jinými cytotoxickými
přípravky a jejich likvidací v souladu s místními požadavky. S přípravkem FOXIEMO nesmí zacházet
a ani ho podávat těhotné zdravotnické pracovnice.

Methotrexát nesmí přijít do styku s kůží ani sliznicí. V případě kontaminace musí být postižené místo
okamžitě opláchnuto velkým množstvím vody.

Pouze k jednorázovému použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
pro cytotoxické látky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

easyMed s.r.o., Štěrboholská 1404/104, 102 00 Praha 10 – Hostivař, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

FOXIEMO 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/278/20-C
FOXIEMO 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/279/20-C
FOXIEMO 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/280/20-C
FOXIEMO 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/281/20-C
FOXIEMO25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/282/20-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 5.