Folivirin

Výskyt nežádoucích účinků závisí na věku pacientky a jde zejména o projevy zesílených fyziologických účinků
estrogenů. Část nežádoucích účinků vzniká jako důsledek hepatálního metabolismu estradiolu.
Všechny estrogenové přípravky mohou zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky jako napětí a
hypertrofii prsů, mastalgii, slabé vaginální krvácení, retenci sodíku a tekutin, zvyšování tělesné hmotnosti, bolesti
hlavy, parestézie a nauzeu. Tyto účinky závisí na dávce a často spontánně vymizí při dlouhodobé terapii.

Nežádoucí účinky byly rozděleny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥1/10);
časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třída orgánových
systémů
h Velmi časté
(1/10)
Časté

(1/100 až <1/10)
Méně časté

(1/1000 až < 1/100)
Vzácné

(1/10000 až <
1/1000)
Psychiatrické
poruchy
Sklon k depresi,
anorexii

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy,
parestezie

Cévní poruchy Venózní
tromboembolická
nemoc
Hypertenze
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea Zvracení, průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
Poruchy jaterních
funkcí, hepatální
karcinom

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka, kopřivka,
chloasma, různé
erupce, erythema
multiformae a
nodosum
Stevensův-
Johnsonův
syndrom
Strana 7 (celkem 13)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Napětí a zvětšení
prsů, bolest prsů,
endometriální
hyperplazie
Abnormální děložní
krvácení, karcinom
endometria,
karcinom prsu
Slabé vaginální
krvácení
m
Virilizace u
žen:zvýraznění
mužské postavy,
hirsutizmus,
zhrubnutí hlasu,
pleš, atrofie prsu a
endometria,
hypertrofie
klitorisu, zvýšení
libida, akné
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Edém, retence
sodíku a tekutin

Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti



Riziko karcinomu prsu

U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až
dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
Jakékoliv zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek
užívajících kombinace estrogen-progestagen.
Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího randomizovaného, placebem
kontrolovaného hodnocení (studie WHI).

Studie MWS (Million Women Study) – Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po
pětiletém užívání

Věkové
rozmezí
(roky)
Případy na žen, které HRT
nikdy neužívaly, v
pětiletém období *

Poměr rizik a
95% CI

Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT
HRT obsahující samotný estrogen
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Kombinace estrogen-progestagen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
#Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou
užívání. Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech liší,
počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.
*2 Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích

Strana 8 (celkem 13)
Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání


Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo po
dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI
Další případy na 1000 žen, které
užívaly HRT v pětiletém období
(95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)* estrogen + progestogen (CEE+MPA) ‡
50-79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)
*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu

‡Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné
zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.

Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U žen s
dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu
endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení
rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů
diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.
Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze
zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii
Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Karcinom ovarií

Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně zvýšeným
rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4). Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen,
které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR
1,43, 95% CI 1,31 – 1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ
navíc na 2000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období
diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2000.

Riziko žilního tromboembolismu

HRT je spojována s 1,3 -3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj.
trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce
užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen*50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10)
Strana 9 (celkem 13)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)
*4 Studie u žen bez dělohy

Riziko ischemické choroby srdeční (CAD)

Riziko vzniku ischemické choroby srdeční u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci
estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením
relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během
léčby HRT nezvyšuje.
Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku
závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat,
viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*5 při pětiletém užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve

skupině užívající placebo po
dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT po dobu
let
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
*5 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:

- Onemocnění žlučníku
- Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura
- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek