Strana 1 (celkem 13)
sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

FOLIVIRIN 2,5 mg/ml + 25 mg/ml injekční suspenze


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Estradioli benzoas 2,5 mg, testosteroni isobutyras 25 mg v 1 ml mikrokrystalické vodní suspenze.
Pomocné látky se známým účinkem: sorbitol.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze (injekce)
Mikrokrystalická vodní suspenze, po protřepání mléčné barvy, která nesmí obsahovat shluky krystalů a
mechanické nečistoty.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen po menopauze, je-li samotná
estrogenová nebo kombinovaná estrogenová a gestagenová substituční terapie nedostatečně účinná (např. po
chirurgicky indukované menopauze).

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

ampulka (2 ml) jednou za 4-6 týdnů hluboko intramuskulárně. Dávkování je potřebné upravit na základě hladin
estrogenů a testosteronu tak, aby hladiny hormonů byly v mezích normy.

4.3 Kontraindikace

− Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu
− Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)
− Nediagnostikované krvácení z genitálií
− Neléčená hyperplazie endometria
− Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
− Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)
− Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt
myokardu)
− Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily
do normálu
− Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.− Porfyrie

Strana 2 (celkem 13)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba hormonální substituční terapií má být zahájena pouze tehdy, pokud postmenopauzální symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé
posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HRT má pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky.
Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni
absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější, než u starších
žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření
(včetně vyšetření pánve a prsů) se má řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a
upozorněními pro použití HRT. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž četnost a charakter je
pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny v prsou mají oznámit svému
lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Karcinom prsu). Vyšetření, včetně mamografie, mají být prováděna
v souladu se současnou screeningovou praxí, a to na základě individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve a/nebo se
zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přísným dohledem. Je nutné
vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem FOLIVIRIN projevit znovu nebo se mohou zhoršit.
Jedná se především o následující stavy:

- Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
- Rizikové faktory tromboembolické poruchy (viz níže)
- Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných nádorů např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu z první
linie
- Hypertenze
- Jaterní poruchy (např. adenom jater)
- Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév
- Cholelitiáza
- Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
- Systémový lupus erythematosus
- V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže)
- Epilepsie
- Astma
- Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

- Žloutenka nebo zhoršení funkce jater
- Výrazné zvýšení krevního tlaku
- Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén
- Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria

U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají
samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů
se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to
v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu
minimálně 10 let.
Strana 3 (celkem 13)
Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální
kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému
riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.
V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění
dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba
vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Karcinom prsu

Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a
možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Randomizované, placebem kontrolované hodnocení (studie Women’s Health Initiative, WHI) a
epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou
estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 letech léčby
(viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem

V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a
užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika
diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace
estrogen-progestagen (viz bod 4.8).
Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika
málo (maximálně pěti) let po ukončení léčby.
HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů,
což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy
naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či
kombinaci estrogen - progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně
snižuje. Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno
s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus

HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých
žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT,
než později (viz bod 4.8).
U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie
může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).
Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší
nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2 ), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus, (SLE) a
onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE.
Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů
před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém
věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních
Strana 4 (celkem 13)
poruch).
Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o
„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT
kontraindikována.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik
léčby HRT.
Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se
na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu
tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (CAD)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se
stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT
obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené.
Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných
případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou
velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které
absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením
rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od
menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko
vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).


Hepatitida C

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více
než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující
ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek
léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících přípravky
s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než
ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné
estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při
současném podávání s kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem
nebo bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.


Další stavy

Strana 5 (celkem 13)
Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či
renální dysfunkcí.
Ženy s preexistující hypertriacylglycerolemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby
bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy
výrazného zvýšení triacylglycerolů v plazmě, což vedlo k pankreatitidě.
Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu
štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými sloupcovou
metodou či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se
snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny.
Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího
globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin
kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se
nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin dalších proteinů v plazmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-
antitrypsin, ceruloplasmin).
Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika
pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující
samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,5 mg sorbitolu v 1 ml injekční suspenze, což odpovídá 5,0 mg sorbitolu v ampulce.
Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a
příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů a progestagenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo,
že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu P450,
jako jsou např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti infekcím (např.
rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ačkoliv je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory, vykazují naopak silné indukující
vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony. Bylinné přípravky obsahující třezalku
tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progestagenů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke změnám profilu
děložního krvácení.

Další interakce

Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více
než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující
ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT obdobné
jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy
estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem (viz
bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek FOLIVIRIN není indikován během těhotenství. Pokud žena otěhotní během léčby přípravkem
FOLIVIRIN, je třeba léčbu neprodleně přerušit. Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických
studií relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům estrogenů neprokázaly žádné teratogenní ani
Strana 6 (celkem 13)
fetotoxické účinky.
Přípravek FOLIVIRIN není indikován v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků závisí na věku pacientky a jde zejména o projevy zesílených fyziologických účinků
estrogenů. Část nežádoucích účinků vzniká jako důsledek hepatálního metabolismu estradiolu.
Všechny estrogenové přípravky mohou zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky jako napětí a
hypertrofii prsů, mastalgii, slabé vaginální krvácení, retenci sodíku a tekutin, zvyšování tělesné hmotnosti, bolesti
hlavy, parestézie a nauzeu. Tyto účinky závisí na dávce a často spontánně vymizí při dlouhodobé terapii.

Nežádoucí účinky byly rozděleny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥1/10);
časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třída orgánových
systémů
h Velmi časté
(1/10)
Časté

(1/100 až <1/10)
Méně časté

(1/1000 až < 1/100)
Vzácné

(1/10000 až <
1/1000)
Psychiatrické
poruchy
Sklon k depresi,
anorexii

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy,
parestezie

Cévní poruchy Venózní
tromboembolická
nemoc
Hypertenze
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea Zvracení, průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
Poruchy jaterních
funkcí, hepatální
karcinom

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka, kopřivka,
chloasma, různé
erupce, erythema
multiformae a
nodosum
Stevensův-
Johnsonův
syndrom
Strana 7 (celkem 13)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Napětí a zvětšení
prsů, bolest prsů,
endometriální
hyperplazie
Abnormální děložní
krvácení, karcinom
endometria,
karcinom prsu
Slabé vaginální
krvácení
m
Virilizace u
žen:zvýraznění
mužské postavy,
hirsutizmus,
zhrubnutí hlasu,
pleš, atrofie prsu a
endometria,
hypertrofie
klitorisu, zvýšení
libida, akné
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Edém, retence
sodíku a tekutin

Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti



Riziko karcinomu prsu

U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až
dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
Jakékoliv zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek
užívajících kombinace estrogen-progestagen.
Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího randomizovaného, placebem
kontrolovaného hodnocení (studie WHI).

Studie MWS (Million Women Study) – Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po
pětiletém užívání

Věkové
rozmezí
(roky)
Případy na žen, které HRT
nikdy neužívaly, v
pětiletém období *

Poměr rizik a
95% CI

Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT
HRT obsahující samotný estrogen
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Kombinace estrogen-progestagen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
#Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou
užívání. Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech liší,
počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.
*2 Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích

Strana 8 (celkem 13)
Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání


Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo po
dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI
Další případy na 1000 žen, které
užívaly HRT v pětiletém období
(95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)* estrogen + progestogen (CEE+MPA) ‡
50-79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)
*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu

‡Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné
zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.

Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U žen s
dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu
endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení
rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů
diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.
Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze
zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii
Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Karcinom ovarií

Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně zvýšeným
rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4). Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen,
které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR
1,43, 95% CI 1,31 – 1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ
navíc na 2000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období
diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2000.

Riziko žilního tromboembolismu

HRT je spojována s 1,3 -3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj.
trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce
užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen*50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10)
Strana 9 (celkem 13)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)
*4 Studie u žen bez dělohy

Riziko ischemické choroby srdeční (CAD)

Riziko vzniku ischemické choroby srdeční u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci
estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením
relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během
léčby HRT nezvyšuje.
Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku
závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat,
viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*5 při pětiletém užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve

skupině užívající placebo po
dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT po dobu
let
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
*5 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:

- Onemocnění žlučníku
- Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura
- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou známy případy předávkování testosteronem a estradiolem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormony – testosterony a estrogeny.
Strana 10 (celkem 13)
ATC kód: G03EA
Léčivá látka, syntetický 17β-estradiol, je chemicky a biologicky totožná s endogenním lidským estradiolem.
Nahrazuje vymizelou produkci estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje klimakterické příznaky.

Molekulární a celulární mechanismus účinku

Testosteron se metabolizuje na další dva hormonálně aktivní steroidy. Výsledný efekt testosteronu je proto
souhrn účinků testosteronu samotného 5α-dihydrotestosteronu a estrogenových metabolitů. Testosteron a
dihydrotestosteron působí prostřednictvím jednoho androgenového receptoru lokalizovaného v jádrech
androgen-senzitivních buněk.
Estradiol působí prostřednictvím estrogenových receptorů lokalizovaných v cílových buňkách. Po navázání
androgenů nebo estrogenů na příslušný receptor působí tento komplex jako transkripční faktor, který moduluje
expresi cílových genů.

Farmakodynamické vlastnosti

Testosteron je přirozený androgenní hormon částečně odpovědný za vývoj mužského fenotypu. Má různé
účinky v různých stadiích ontogenetického vývoje. Společný receptor zprostředkuje jak androgenní, tak i
anabolické účinky testosteronu. Modifikací molekuly testosteronu není možno tyto účinky oddělit.
Estrogeny jsou steroidní hormony, jejichž hlavní úlohou je regulace funkce ženských pohlavních orgánů a
regulace reprodukce. Estradiol reguluje růst a činnost ženských pohlavních orgánů, sekundárních pohlavních
znaků a prsních žláz, jako i některé funkce dělohy a akcesorních orgánů, zvláště proliferaci endometria,
vývoj deciduy a cyklické změny epitelu cervixu a vagíny. Významně ovlivňuje metabolismus lipidů, snižuje
hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou, a naopak zvyšuje hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou a
triglyceridů.
U žen před menopauzou vylučují ovaria v průměru 150 μg.24h-1 testosteronu. Předpokládá se synergický efekt
androgenů a estrogenů na metabolismus kostí a na sexuální funkce. Anabolický efekt parenterálního
testosteronu spojený se zvýšením hustoty kostí u mladých, premenopauzálních a perimenopuazálních žen
potvrdilo vícero klinických studií. U starších žen existuje korelace mezi poklesem hladiny testosteronu a
osteoporózou. Důležitost testosteronu pro metabolismus kostí potvrzuje i přítomnost funkčních androgenních
receptorů na lidských osteoblastech.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po jednorázovém podání.

Testosteron. Intenzivní pro-systémový metabolismus vyjadřuje plasmatické clearance 0,8 l . min-1. Plasmatický
poločas testosteronu je od 10 do 100 minut.

Estradiol. Metabolická clearance definovaná jako objem krve, ze které byl estradiol ireverzibilně odstraněn, je
600 až 800 litrů za 24 hod.m2 u žen před menopauzou a kolem 600 litrů za 24 hod.m2 u žen po menopauze.

Resorpce.

Testosteron. Po i.m. podání v olejovém vehikulu se testosteron rychle absorbuje, metabolizuje a vylučuje,
takže jeho androgenní účinek je minimální. Na substituční terapii bylo potřebné modifikovat molekulu
testosteronu, protože i extrémně velké dávky testosteronu v mikronizované formě mají jen omezené účinky.
Účinek testosteronu prodlužuje alkylace v poloze 17α- a modifikace kruhové struktury, nebo esterifikace s
různými karboxylovými kyselinami prostřednictvím 17ß-hydroxylové skupiny. Esterifikace prodlužuje účinek
proporcionálně délce alifatického řetězce esteru. Zpomalení resorpce z místa vpichu se dá dosáhnout také
aplikací ve formě mikrokrystalické vodní suspenze. Testosteron-isobutyrát se hydrolyzuje dříve a následně jako
volný steroid působí na buňku. Po hydrolýze esteru se cirkulující testosteron váže na své receptory v
cílových tkáních a působí stejným způsobem jako přirozený hormon. V játrech se testosteron uvolněný z
esterů rovněž metabolizuje stejným způsobem jako přirozený hormon.

Estradiol. Estradiol se velmi dobře resorbuje také kůží, sliznicemi a po intramuskulární aplikaci. Alkyl a aryl
Strana 11 (celkem 13)
estery estradiolu mají nižší polaritu, proto se po i.m. podání v suspenzi rychlost jejich resorpce snižuje v
závislosti na velikosti bočního řetězce.

Distribuce.

Testosteron. Po absorpci cirkuluje testosteron v krvi vázán na globulin vázající pohlavní hormony a na
albumin. Ačkoli albumin má tisícinásobně nižší afinitu pro testosteron než globulin vázající pohlavní hormony,
má tisícinásobně větší kapacitu. U žen je 30 % testosteronu vázaných na albumin a 60 % na globulin
vázající pohlavní hormony. Přibližně 2 % cirkulují ve volné formě a představují účinnou frakci testosteronu.
Testosteron vázaný na albumin lehce disociuje a prochází kapilární membránou, takže reálně je k dispozici pro
vstup do buněk asi 50 % celkového testosteronu. I v dávkách 100 × vyšších než fyziologická koncentrace je
většina nekonjugovaného testosteronu a dihydrotestosteronu v krvi specificky vázána na globulin vázající
pohlavní hormony a nespecificky na albumin.

Estradiol. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Extenzivní vazba na
plasmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9-15 l. Cirkulující estradiol je téměř úplně
vázán na plasmatické proteiny. Kolem 60 % se váže na albumin, 38 % na globulin vázající pohlavní hormony
a 2 – 3 % zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci hormonu.

Vazba steroidů na plasmatické proteiny může být významná z hlediska jejich distribuce, ochrany před
degradací, jako i zpomalení metabolické clearance. Změny koncentrace albuminu a globulinu vázajícího
pohlavní hormony probíhají během různých fyziologických a patologických stavů. Mění tak účinnou
koncentraci androgenů a estrogenů a jejich clearance. Oba pohlavní hormony procházejí placentou.

Biotransformace.

Testosteron. V tkáních citlivých na androgeny se testosteron ireverzibilně konvertuje 5α-reduktázou na 5α-
dihydrotestosteron. Testosteron a androstendion se metabolizují v periferních tkáních na estrogeny estradiol a
estron. Testosteron vylučovaný různými orgány, vytvořený z prekurzorů v periferních tkáních nebo exogenně
podaný, se intenzivně metabolizuje v játrech na slabě androgenní deriváty a inaktivní etiocholanolon.
Inaktivace zahrnuje oxidaci 17ß-hydroxylové skupiny a redukci A kruhu za vzniku androstendionu.
Androstendion má jen slabou androgenní aktivitu. Další redukce na 3-keto- poloze vede ke vzniku
progesteronu. Redukce androstendionu v poloze 5ß- vede ke vzniku etiocholanolonu. Z podané dávky
značeného testosteronu se 90 % vyloučí močí a 6 % stolicí v nezměněné formě prostřednictvím biliárního
systému. Metabolity androsteron a etiocholanolon se vylučují močí většinou jako glukuronoidy a sulfáty.

Estradiol. Estradiol se konvertuje 17-ß-hydroxysteroid dehydrogenázou na estron už ve střevní sliznici, poté v
játrech. Estron se rychle mění na estron-3-sulfát, který je nejvýznamnějším cirkulujícím estrogenem. Není ale
fyziologicky aktivní vzhledem ke slabé vazbě na estrogenové receptory. Hlavní metabolickou cestou je
hydroxylace aromatického A kruhu v poloze C-2. Hydroxylace se může uskutečnit i v poloze C-16 na D
kruhu za vzniku 16-α-hydroxyestronu, který se poté redukuje na estriol. Estriol má jen 1/10 aktivity estradiolu.
Hydroxylační reakce na C-2 a C-16 jsou kompetitivní. Hydroxylace může proběhnout i v polohách C-4, 6, 7,
11, 14, 15, 16 a 18. Estrogeny vytvořené hydroxylací na A kruhu se mohou na hydroxylových skupinách
metylovat. Kromě toho mohou tvořit kovalentní vazby se sulfhydrilovými skupinami hepatálních proteinů.
Estron, estradiol a jejich metabolity se konjugují za vzniku glukuronoidů a sulfátů. Hlavní cirkulující metabolit
estrogenu je estron-3-sulfát. Lehce se dekonjuguje na volný estron, který se může estradiol dehydrogenázou
měnit v játrech a endometriu na estradiol. Estron-3-sulfát má proto zřejmě zásobní funkci a představuje lehce
dostupný zdroj volného estradiolu. Oxidace estradiolu na estron je ovšem rychlejší a upřednostňovanější než
opačná reakce.

Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové konjugáty
spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100 % (v průměru 80 %) podané dávky estradiolu
se vylučuje močí v průběhu 96-120 hodin. 20 % se vylučuje stolicí.
Kolem 40 % estradiolových metabolitů se vylučuje do žluči a z toho se 80 % reabsorbuje do enterohepatální
cirkulace. Jen malá část (kolem 7 %) podané dávky estradiolu se vylučuje stolicí. Estrogeny se metabolizují i
ve střevě střevní flórou, což umožňuje jejich enterohepatální cirkulaci. Alterace normální střevní flóry může
proto ovlivnit estrogenový metabolismus.
Strana 12 (celkem 13)

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Chronická toxicita.
Suprafyziologické hladiny androgenů a estrogenů inhibují sekreci gonadotropinů a jimi regulované funkce.

Reprodukční toxicita.
Podle testování na zvířatech má estradiol teratogenní účinek na urogenitální trakt, kostru, srdce a mléčné
žlázy. U některých druhů experimentálních zvířat kontakt s estradiolem in utero snižuje u potomstva fertilitu,
u samců způsobuje feminizaci.

Mutagenita.
Testosteron a jeho estery nemají mutagenní aktivitu. Mutagenita estradiolu byla některými testy zjištěna.

Onkogenní potenciál
Testosteron a jeho estery nemají prokázán onkogenní potenciál.

Estradiol je na seznamu známých karcinogenů. Estradiol je klasifikován jako “tumor promoter” a ne jako
genotoxický karcinogen. Některé genotoxické testy na bakteriích však naznačují, že estradiol a jeho
katecholové metabolity jsou genotoxické karcinogeny s pravděpodobnou schopností indukovat vznik nádorů.
U některých druhů experimentálních zvířat estradiol podporuje vývoj různých nádorů včetně nádorů mléčné
žlázy, uteru a cervixu uteri. Testikulární, lymfoidní, a osteogenní nádory byly popsány, ale jen u některých
druhů myší. U většiny jiných druhů se nepovedlo estrogeny indukovat nádory. Některé experimenty poukazují
na možnou signifikantní korelaci mezi působením estrogenů a benigními a maligními nádory jater. Také úloha
estradiolu v etiologii karcinomu mléčné žlázy je zatím nejasná.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl karmelosy, sorbitol, polysorbát 80, fenol, voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Oxidující látky, alkálie a světlo způsobují rozklad.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě 10 - 25 °C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Ampulky
uchovávejte ve stojící poloze. Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

a) neodlamovací ampulky, umělohmotná vložka, pilník, krabička.
b) odlamovací ampulky, umělohmotná vložka, krabička.

Velikost balení: 5 ampulek po 2 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku (a pro zacházení s ním)

Přípravek se podává intramuskulárně.

Strana 13 (celkem 13)
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BB Pharma, a.s., Durychova 101/66, 142 00 Praha 4 - Lhotka, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/487/69-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.9.Datum posledního prodloužení registrace: 16. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 4.