Fludara

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga purinu, ATC kód: L01BB
Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti
Přípravek Fludara obsahuje fludarabin-fosfát, ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu
antivirového preparátu vidarabinu, 9-β-D-arabinofuranosyladeninu (ara-A), který je relativně
rezistentní vůči deaminaci adenosindeaminázou.

Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován
intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje
ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu alfa, delta a epsilon, DNA primázu a DNA ligázu, a tím
inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení
syntézy proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vliv
na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu, dominujícím
faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů
2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk charakteristické pro apoptózu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická studie fáze III u pacientů s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukemií, ve které se
srovnávala léčba přípravkem Fludara a chlorambucilem (40 mg/m², 4 týdny) u 195 a 199 pacientů,
přinesla následující výsledky: statisticky významně vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost
kompletních odpovědí po léčbě přípravkem Fludara v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem
(61,1 % vs. 37,6 % a 14,9 % vs. 3,4 %); statisticky významně delší dobu trvání odpovědi (19 vs. 12,měsíce) a dobu do progrese (17 vs. 13,2 měsíce). Průměr přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách
byl 56,1 měsíce při léčbě přípravkem Fludara a 55,1 měsíce při léčbě chlorambucilem (nebyl zjištěn
statisticky významný rozdíl). Podíl pacientů udávajících toxické účinky byl u pacientů léčených
přípravkem Fludara a u pacientů s chlorambucilem srovnatelný (89,7 % vs. 89,9 %). Zatímco rozdíl ve
výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů
léčených přípravkem Fludara byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty
(p=0,0054) a na lymfocyty (p=0,0240) než u pacientů s chlorambucilem. Počet pacientů, kteří uváděli
nevolnost, zvracení a průjem byl významně nižší u pacientů léčených přípravkem Fludara (p<0,0001,

p<0,0001 a p=0,0489). Také jaterní toxicita byla uváděna ve významně nižším počtu (p=0,0487)
u pacientů léčených přípravkem Fludara než u pacientů s chlorambucilem.

Randomizovaná studie porovnávající léčbu přípravkem Fludara oproti cyklofosfamidu, adriamycinu a
prednisonu (CAP) u pacientů s CLL ve stadiu Binet B nebo C přinesla následující výsledky u
podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost
kompletních odpovědí při léčbě přípravkem Fludara ve srovnání s CAP (45% vs. 26% a 13% vs. 6%);
doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u přípravku Fludara i CAP léčby. Během
sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (Fludara) vs. 4 (CAP).

Později provedené analýzy používající data získaná do 6 měsíců po zahájení léčby ukázaly rozdíl mezi
křivkou přežívání pro přípravek Fludara a CAP ve prospěch CAP v podskupině pacientů s již dříve
léčeným stadiem Binet C.