Fludara

Systémová toxicita
Ve studiích zaměřených na akutní toxicitu vyvolalo jednorázové podání fludarabin-fosfátu v dávce
o dva řády převyšující terapeutické dávky příznaky těžké intoxikace nebo smrt. Podle očekávání byla
vzhledem k cytotoxické složce postižena kostní dřeň, lymfoidní orgány, gastrointestinální sliznice,
ledviny a mužské gonády. U pacientů byly pozorovány těžké nežádoucí účinky již při podání dávek
blížících se k doporučeným terapeutickým dávkám (faktor 3 až 4) zahrnující těžkou neurotoxicitu,
někdy fatální (viz bod 4.9).

Studie zaměřené na systémovou toxicitu po opakovaném podání fludarabin-fosfátu prokázaly také
očekávaný účinek v nadprahové dávce na rychle proliferující tkáně. Závažnost morfologických
projevů stoupala s dávkovou hladinou a délkou podávání a pozorované změny byly obecně
považovány za reverzibilní. V zásadě ukazují zkušenosti získané z terapeutického využití přípravku
Fludara na srovnatelný toxikologický profil u lidí, ačkoliv u pacientů byly navíc pozorovány další
nežádoucí účinky jako neurotoxicita (viz bod 4.8).

Embryotoxicita
Výsledky embryotoxických studií intravenózního podání u laboratorních potkanů a králíků prokázaly
embryoletální a teratogenní potenciál fludarabin-fosfátu, projevující se malformacemi kostry, úbytkem
hmotnosti plodu a potraty. Vzhledem k úzké hranici bezpečnosti mezi teratogenními dávkami u zvířat
a terapeutickými dávkami u lidí a vzhledem k analogii s dalšími antimetabolity, u kterých se
předpokládá interference s procesem diferenciace, je terapeutické užití přípravku Fludara spojeno se
závažným rizikem teratogenního účinku u člověka (viz bod 4.6).

Genotoxický potenciál, kancerogenita
Bylo prokázáno, že fludarabin-fosfát vyvolává chromozomální aberace v cytogenetických testech in
vitro, způsobuje poškození DNA v testu výměny sesterských chromatid, zvyšuje počet mikrojader v in
vivo testu myších mikrojader. Fludarabin-fosfát však byl negativní v testech genových mutací a v testu

dominantní letality u myších samců. Mutagenní potenciál byl tedy prokázán v somatických buňkách,
ale nebyl demonstrován v buňkách zárodečných.

Známá aktivita fludarabin-fosfátu na úrovni DNA a výsledky testů mutagenity podporují názor, že
fludarabin-fosfát má karcinogenní potenciál. Nebyly prováděny žádné studie na zvířatech řešící přímo
otázku karcinogenity, protože podezření na zvýšené riziko sekundárních tumorů vzniklých na základě
léčby přípravkem Fludara může být ověřeno výlučně na základě epidemiologických dat.

Lokální snášenlivost
Podle výsledků experimentů na zvířatech se po intravenózním podání fludarabin-fosfátu neočekává
výrazná lokání iritace v místě injekce. Ani po chybné aplikaci injekce nebyla pozorována výrazná
lokální iritace po paravenózním, intraarteriálním a intramuskulárním podání vodného roztoku
obsahujícího 7,5 mg fludarabin-fosfátu/ml.
Podobnost pozorovaných lézí v gastrointestinálním traktu po intravenózním a intragastrickém podání
u zvířat podporuje předpoklad, že fludarabin-fosfát vyvolává enteritidu jakožto systémový účinek.